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Mutation originelle du gène MSH2 et cancer non polyposique héréditaire du colon aux Etats-Unis
Henry T. Lynch, MD;
Stephanie M. Coronel, MPH;
Ross Okimoto, BS;
Heather Hampel, MS, CGC;
Kevin Sweet, MS, CGC;
Jane F. Lynch, BSN;
Ali Barrows, BS;
Juul Wijnen, PhD;
Heleen van der Klift, MS;
Patrick Franken, HLO;
Anja Wagner, PhD, MD;
Riccardo Fodde, PhD;
Albert de la Chapelle, MD, PhD
RÉSUMÉ
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Contexte Le cancer non polyposique héréditaire du
colon, connu également sous le nom de syndrome de Lynch, est secondaire
à des mutations des gènes de réparation des
mésappariements de l'ADN qui confèrent un risque
élevé de cancers colorectal, endométrial et d'autres
cancers. Cependant, alors que les porteurs de ces mutations doivent être
identifiés, conseillés et se voir offrir une surveillance
clinique, ces mutations ne sont pas actuellement recherchées par des
analyses mutationnelles.
Objectif Décrire la prévalence d'une
délétion génétique importante comprenant les exons
1 à 6 du gène MSH2 qui est largement présent au
sein de la population des Etats-Unis à la suite d'une transmission
héréditaire remontant au fondateur de cette population (founder
effect).
Schéma, environnement et patients Etude
généalogique et historique menée pour évaluer
l'origine et l'importance de la mutation de MSH2
précédemment diagnostiquée chez 9 familles apparemment
sans parenté et se présentant avec un HNPCC putatif, vivant dans
des localisations géographiques différentes des Etats-Unis.
Critères principaux de jugement La classification des membres
de la famille en porteurs ou non porteurs de la mutation MSH2;
l'importance de la mutation aux Etats-Unis dans leur partie continentale.
Résultats A ce jour, 566 membres de la famille des 9 probands
ont été identifiés comme étant à risque et
conseillés; 137 de ceux-ci ont été évalués
et 61 portent le gène originel. Trois familles sont connues
généalogiquement pour descendre d'une famille allemande ayant
immigré et s'étant établie pour la première fois
en Pennsylvanie au début des années 1700. Des migrations des
branches de cette famille de Pennsylvanie vers la Caroline du Nord, l'Alabama,
le Kentucky, le Missouri, l'Iowa, le Nebraska, l'Utah, le Texas et la
Californie ont été documentées et les porteurs de la
mutation ont déjà été diagnostiqués dans 14
états. En comparaison, la délétion n'a pas
été observée chez 407 familles européennes et
australiennes atteintes de HNPCC.
Conclusion La fréquence hypothétique
élevée et la distribution géographique à travers
le continent d'une mutation originelle du gène MSH2
prédisposant au cancer, au sein d'une population importante de
descendants (en opposition à une population génétiquement
isolée) et la facilité avec laquelle la mutation peut être
détectée, suggèrent qu'un dépistage
systématique des individus à risque de HNPCC aux Etats-Unis doit
inclure un test recherchant cette mutation jusqu'à ce que l'on en sache
plus sur sa survenue.
JAMA. 2004;291:718-724.
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