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POLYMORPHISME DU GÈNE DE LA CYCLO-OXYGÉNASE 2, FACTEUR PROTECTEUR À TRANSMISSION HÉRÉDITAIRE CONTRE LES INFARCTUS DU MYOCARDE ET LES ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX (AVC)
Francesco Cipollone, MD;
Elena Toniato, PhD;
Stefano Martinotti, MD;
Maria Fazia, PhD;
Annalisa Iezzi, MD;
Chiara Cuccurullo, MD;
Barbara Pini, MD;
Sebastiano Ursi, PhD;
Gianfranco Vitullo, MD;
Maurizio Averna, MD;
Marcello Arca, MD;
Anna Montali, BS;
Filomena Campagna, PhD;
Sante Ucchino, MD;
Francesco Spigonardo, MD;
Stefano Taddei, MD;
Agostino Virdis, MD;
Giovanni Ciabattoni, MD;
Alberto Notarbartolo, MD;
Franco Cuccurullo, MD;
Andrea Mezzetti, MD; Pour le groupe d'étude Identification of New Elements of
Plaque Stability (INES)
RÉSUMÉ
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Contexte L'infarctus du myocarde (IDM) et les AVC ischémiques
sont considérés comme étant secondaires à une
digestion de la matrice par des métalloprotéinases (MMP)
entraînant une rupture des plaques athéroscléreuses. La
production de MMP-2 et MMP-9 par les macrophages est induite par la
cyclo-oxygénase 2 (COX-2) et la synthèse de prostaglandine E2.
Bien que l'expression de la COX-2 puisse être
génétiquement déterminée, la relation entre les
polymorphismes de la COX-2 et le risque d'IDM et d'AVC n'est pas
déterminée.
Objectif Evaluer la relation entre le polymorphisme—765G--C du
gène de la COX-2 et la rupture d'une plaque cliniquement
significative.
Schéma, environnement et participants Etude prospective,
contre témoin apparié, menée entre mars 2002 et octobre
2003 chez 864 patients ayant eu un premier IDM ou un AVC ischémique
athérothrombotique et chez 864 témoins hospitalisés. Les
groupes étaient appariés pour l'âge, le sexe, l'index de
masse corporelle, le tabagisme, l'hypertension artérielle,
l'hypercholestérolémie et le diabète. La variante
-765G--C du gène de la COX-2 a été génotypé
par digestion par des endonucléases de restriction issues des produits
d'une amplification en chaîne par polymérase.
Principaux critères de jugement Présence d'un
polymorphisme -765G--C du gène de la COX-2; Expression de la COX-2, des
MMP-2 et des MMP-9 et activité dans les plaques et dans les monocytes
périphériques; la 6-keto PGF1__urinaire (marqueur de la
prostacycline endothéliale) et vasodilatation par mesure du flux
sanguin de l'avant-bras endothélium-dépendante et
non-endothélium dépendante.
Résultats La prévalence de -765G--C était 2,41
plus élevée chez les témoins que chez les cas (43,3 % vs
17,9 %; p < 0,001). La prévalence d'un homozygotisme
-765C--C était 5,81 fois plus élevée (6,4 % vs
1,1 %; p = 0,04). Chez les participants porteurs des génotypes
-765G--C et -765C--C, les rapports de prévalence pour un IDM ou un AVC
étaient respectivement de 0,48 (IC 95 %: 0,36-0,68) et 0,33 (IC 95 %:
0,24-0,55). L'expression de la COX-2 et des MMPs était
significativement plus faible au niveau des plaques
athéroscléreuses chez les participants porteurs de
l'allèle -765C, tandis que le polymorphisme -765G--C n'affectait pas la
biosynthèse de la prostacycline endothéliale ou de la
vasodilatation endothélium dépendante in vivo. Dans les analyses
de sous-groupes (n = 224 cas), la protéine C réactive de haute
sensibilité était significativement plus faible chez les
patients porteurs de l'allèle -765C (moyenne [DS]: 0,78 [0,1]
vs 2,56 [0,4] mg/l; p = 0,04).
Conclusions Nous avons trouvé qu'un polymorphisme -765G--C du
gène de la COX-2 est associé à une diminution du risque
d'IDM et d'AVC. La détection de ce génotype peut être
utile pour prédire le risque génétique d'IDM et
d'AVC.
JAMA. 2004;291:2221-2228.
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