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Effets génétiques différentiels des polymorphismes du gène ESR1 sur le pronostic de l'ostéoporose
John P. A. Ioannidis, MD;
Stuart H. Ralston, MD;
Simon T. Bennett, PhD;
Maria Luisa Brandi, MD, PhD;
Daniel Grinberg, PhD;
Fotini B. Karassa, MD;
Bente Langdahl, MD;
Joyce B. J. van Meurs, PhD;
Leif Mosekilde, MD, DMSci;
Serena Scollen, BSc;
Omar M. E. Albagha, PhD;
Mariona Bustamante, BSc;
Alisoun H. Carey, PhD;
Alison M. Dunning, PhD;
Anna Enjuanes, PhD;
Johannes P. T. M. van Leeuwen, PhD;
Carmelo Mavilia, PhD;
Laura Masi, MD, PhD;
Fiona E. A. McGuigan, PhD;
Xavier Nogues, MD, PhD;
Huibert A. P. Pols, MD, PhD;
David M. Reid, MD;
Stephanie C. E. Schuit, MD, PhD;
Rachael E. Sherlock, BSc;
André G. Uitterlinden, PhD; pour l'étude GENOMOS
RÉSUMÉ
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Contexte La densité minérale osseuse (DMO) et le
risque de fracture ont une forte composante génétique. Le
récepteur alpha des estrogènes (ESR1) est un
gène candidat pour l'ostéoporose, mais les études
précédentes sur les polymorphismes d'ESR1 dans ce
domaine ont été faussées par la faible taille des
échantillons, l'absence de standardisation et des résultats non
concluants.
Objectif Apporter une preuve à large échelle pour
savoir si 3 polymorphismes fréquents d'ESR1 (polymorphismes de
l'intron 1 XbaI [dbSNP: rs9340799] et de PvuII [dbSNP:
rs2234693] et le promoteur TA de répétition de microsatellites)
et leurs haplotypes étaient associés à la DMO et aux
fractures.
Schéma et environnement Méta-analyse de données
individuelles portant sur un génotypage standardisé de 18 917
personnes réparties dans 8 centres européens.
Principaux critères de jugement DMO du col fémoral et
du rachis lombaire; toutes fractures et fractures vertébrales par
génotypage.
Résultats Aucune
hétérogénéité entre les centres n'a
été observée pour un seul résultat dans un seul
contraste génétique. Aucun des 3 polymorphismes ou haplotypes
n'a eu d'effet statistiquement significatif sur la DMO dans les analyses
ajustées ou non, et les différences estimées entre les
contrastes génétiques ont été de 0,01
g/cm2 ou moins. Inversement, nous avons trouvé des
réductions significatives du risque fracturaire. Chez les femmes
homozygotes pour l'absence d'un site de reconnaissance de XbaI, les
risques ajustés de fractures tous types ont diminué de 19 %
(odds ratio, 0,81 [IC 95%, 0,71-0,93]; P = 0,002) et de fractures
vertébrales de 35 % (odds ratio, 0,65 [IC 95%, 0,49-0,87]; P =
0,003). Les effets sur les fractures ont été indépendants
de la DMO et non modifiés lors des analyses ajustées. Aucun
effet significatif sur le risque fracturaire n'a été
observé pour les répétitions de PvuII et TA.
Conclusions ESR1 est un gène prédisposant aux
fractures et XbaI détermine le risque fracturaire par des
mécanismes indépendants de la DMO. Notre étude
démontre la valeur des études ayant une puissance
adéquate utilisant un génotypage standardisé et des
résultats cliniques qui permettent de définir l'impact des
variants génétiques communs de maladies complexes.
JAMA. 2004;292:2105-2114.
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