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  Vol. 294 No. 4, Novembre 2005 TABLE OF CONTENTS
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ACQUISITION SOMATIQUE ET SIGNAL DE TGFBR1*6A DANS LE CANCER

Boris Pasche, MD, PhD; Thomas J. Knobloch, PhD; Yansong Bian, MD, PHD; Junjian Liu, PhD; Sharbani Phukan, MD; Diana Rosman, BA; Virginia Kaklamani, MD; Lisa Baddi, DO; Farida S. Siddiqui, PhD; Wendy Frankel, MD; Thomas W. Prior, PhD; David E. Schuller, MD; Amit Agrawal, MD; Jas Lang, PhD; M. Eileen Dolan, PhD; Everett E. Vokes, MD; William S. Lane, BA; Chiang-Ching Huang, PhD; Trinidad Caldes, PhD; Antonio Di Cristofano, PhD; Heather Hampel, MS; IngMarie Nilsson, PhD; Gunnar von Heijne, PhD; Riccardo Fodde, PhD; V. V. V. S. Murty, PhD; Albert de la Chapelle, MD, PhD; Christopher M. Weghorst, PhD


RÉSUMÉ

Contexte TGFBR1*6A est un polymorphisme fréquent du TGFBR1 de type I (Transforming Growth Factor bêta receptor). Les études épidémiologiques suggèrent que TGFBR1*6A peut agir comme un allèle de susceptibilité tumorale. On ne sait toutefois pas comment TGFBR1*6A contribue au développement du cancer.

Objectifs Déterminer si TGFBR1*6A est acquis somatiquement par les tumeurs primaires et les métastatases au cours du développement du cancer et si la délétion de trois acides aminés qui différencie TGFBR1*6A de TGFBR1 fait partie du récepteur mature ou de la séquence du signal et explorer le signal TGFBR1*6A dans les cellules cancéreuses.

Schéma, environnement et patients Tissus tumoraux et des lignées germinales de 531 patients ayant un diagnostic de cancer de la tête et du cou, colorectal ou du sein recrutés dans 3 centres des Etats-Unis et un centre en Espagne entre le 1er juin 1994 et le 30 juin 2004. Tests de translation in vitro, cellules néoplasiques du sein MCF-7 transfectées de façon stable par TGFBR1*6A, TGFBR1 ou le vecteur seul, cellules de cancer colorectal DLD-1 qui portaient de façon endogène TGFBR1*6A, et cellules de cancer colorectal SW48 qui n'étaient pas porteuses de TGFBR1*6A.

Principaux critères de jugement Acquisition somatique de TGFBR1*6A dans le cancer. Détermination du terminal aminé des récepteurs matures TGFBR1*6A et TGFBR1. Détermination de la prolifération cellulaire dépendante de TGF-bêta.

Résultats TGFBR1*6A était acquis somatiquement dans 13 métastases de cancer colorectal sur 44 (29,5 %), dans 4 tumeurs colorectales sur 157 (2,5 %), dans 4 tumeurs primaires du cou et de la tête sur 226 (1,8 %) et chez aucun des 104 patients ayant un cancer du sein. L'acquisition somatique de TGFBR1*6A n'était pas associée à la perte de l'hétérozygotisme, à l'instabilité des microsatellites ou à un phénotype mutant. Les séquences du signal de TGFBR1 et de TGFBR1*6A sont séparées au même site entraînant des récepteurs matures identiques. TGFBR1*6A peut se transformer en signaux inhibiteurs de la croissance TGF-bêta en signaux stimulateurs de la croissance dans les cellules cancéreuses du sein MCF-7 et dans les cellules du cancer colorectal DLD-1.

Conclusions TGFBR1*6A est acquis somatiquement dans 29,5 % des métastases du foie dans les cancers colorectaux et peut conférer aux cellules cancéreuses un avantage de croissance en présence de TGF-bêta. Les conséquences fonctionnelles de cette conversion semblent être médiées par une séquence du signal de TGFBR1*6A plutôt que par le récepteur mature. Ces résultats soulignent une nouvelle facette du signal de TGF-bêta dans le cancer et suggèrent que TGFBR1*6A peut représenter une cible thérapeutique potentielle dans le cancer.

JAMA. 2005;294:1634-1646.








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