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ANALYSE COMPARATIVE DES MUTATIONS BRCA1 ET BRCA2 AU SEIN DE FAMILLES AMÉRICAINES D'ASCENDANCE EUROPÉENNE ET AFRICAINE

Rita Nanda, MD; L. Philip Schumm, MA; Shelly Cummings, MS; James D. Fackenthal, PhD; Lise Sveen, MS; Foluso Ademuyiwa, MD, MPH; Melody Cobleigh, MD; Laura Esserman, MD, MBA; Noralane M. Lindor, MD; Susan L. Neuhausen, PhD; Olufunmilayo I. Olopade, MD


RÉSUMÉ
Contexte Dix ans après que BRCA1 et BRCA2 aient été identifiés pour la première fois comme gènes de susceptibilité majeurs du cancer du sein, le spectre des mutations et des facteurs modifiants du risque au sein de nombreuses minorités ethniques reste mal défini.

Objectifs Définir les facteurs prédictifs cliniques, le spectre et la fréquence des mutations BRCA1 et BRCA2 au sein d'une population ethniquement diversifiée à haut risque clinique et évaluer la performance d'un modèle statistique BRCAPRO pour prédire la probabilité d'une mutation.

Schéma, environnement et participants Analyse comparative de familles (blancs, juifs ashkénazes, afro-américains, latino-américains, asiatiques) ayant deux cas ou plus de cancer du sein et/ou un cancer de l'ovaire chez des parents de premier ou deuxième degré. Les familles étaient identifiées dans des centres aux Etats-Unis entre février 1992 et mai 2003; dans chaque famille, la personne ayant la probabilité la plus élevée d'être porteur d'une mutation était évaluée.

Principaux critères de jugement Fréquence des mutations BRCA1 et BRCA2 et aire sous la courbe (ROC) pour le modèle BRCAPRO.

Résultats Le spectre de la mutation était extrêmement différent entre les familles d'ascendance africaine et européenne. Par rapport aux non latino-américains, aux blancs non juifs, les afro-américains avaient un taux plus faible de mutations négatives de BRCA1 et BRCA2 mais un taux plus élevé de variations séquentielles (27,9 % vs 46,2 % et 44,2 % vs 11,5 %; p < 0,001 pour la comparaison globale). Les mutations négatives de BRCA1 et BRCA2 étaient plus élevées chez les familles de juifs ashkénazes (69,0 %). Un âge plus précoce au moment du diagnostic de cancer du sein et le nombre de parents de premier et de deuxième degré ayant un cancer du sein ou de l'ovaire étaient significativement associés à une augmentation de la probabilité de porter une mutation de BRCA1 ou BRCA2. En discriminant entre les porteurs de la mutation, BRCAPRO était performant aussi bien chez les afro-américains que chez les blancs et les juifs, avec une aire sous la courbe de 0,77 (intervalle de confiance à 95 %, 0,61-0,88) chez les afro-américains et de 0,70 (IC 95 %, 0,60-0,79) chez les blancs et les juifs combinés.

Conclusions Ces données sont en faveur de l'utilisation de BRCAPRO et d'un dépistage génétique des mutations BRCA1et BRCA2 dans la prise en charge des familles à risque élevé afro-américaines. Indépendamment de l'ascendance, un âge précoce au moment du diagnostic et des antécédents de cancer du sein et de l'ovaire sont les facteurs prédictifs les plus puissants du statut de mutation et devraient être utilisés pour guider la prise de décision clinique.

JAMA. 2005;294:1925-1933.