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Structure familiale limitée et mutations des gènes BRCA dans les cas isolés de cancer du sein
Jeffrey N. Weitzel, MD;
Veronica I. Lagos, MS;
Carey A. Cullinane, MD;
Patricia J. Gambol, MS;
Julie O. Culver, MS;
Kathleen R. Blazer, MS;
Melanie R. Palomares, MD;
Katrina J. Lowstuter, MS;
Deborah J. MacDonald, PhD
RÉSUMÉ
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Contexte La nature autosomique dominante d'un cancer du sein
héréditaire pourrait être masquée dans le cas de
familles réduites ou de transmissions par des individus mâles,
pour les expressions influencées par le sexe.
Objectifs Etablir si, dans les cas isolés de cancer du sein
en stade précoce, les mutations BRCA se rencontrent plus
fréquemment que ne le montrent les modèles de probabilité
actuels, dans les familles à structure limitée par rapport aux
familles normales.
Schéma, environnement et participants Au total, 1543 femmes,
vues dans le cadre d'une clinique de prise en charge des patients à
risque aux Etats-unis pour une évaluation des risques de cancer
à déterminant génétique et des tests de mutations
BRCA, ont été recrutées dans une étude de registre
prospective entre avril 1997 et février 2007. Trois cent six avaient eu
un cancer du sein avant 50 ans et aucun antécédent de cancer du
sein ou de l'ovaire chez des parents du premier ou du second degré.
Critère d'évaluation principal Le critère
d'évaluation principal était la prédictibilité de
l'état mutationnel des gènes BRCA par la structure familiale,
sur la base d'une analyse généalogique. Une structure familiale
limitée était définie comme l'existence de moins de deux
parentes, du premier ou du second degré, ayant dépassé 45
ans dans chaque branche parentale. L'influence de la structure familiale et
les probabilités de mutation selon les modèles de Couch, Myriad
et BRCAPRO ont été évaluées par régression
logistique multiple par étapes. La sensibilité et la
spécificité du modèle ont été
estimées et les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) ont
été établies.
Résultats 153 cas (50%) ont montré une structure
familiale limitée. Des mutations BRCA ont été
détectées chez 13.7% de participantes ayant une structure
familiale limitée, contre 5.2% chez celles ayant une structure
familiale adéquate. La structure familiale s'était
montrée un prédicteur significatif de l'état mutationnel
(rapport de côtes, 2.8, intervalle de confiance 95%, 1.19-6.73, P=.02).
Malgré l'absence de modèles performants, les analyses ROC ont
montré que le résultat du BRCAPRO, corrigé par un indice
de probabilité prenant en compte la structure familiale, était
le prédicteur le plus efficace de l'état mutationnel des
gènes BRCA (aire sous la courbe 0.72, intervalle de confiance 95%,
0.63-0.81, P?0.001) pour les cas isolés de cancer du sein.
Conclusions La structure familiale peut affecter la précision
des modèles de prédiction de mutations. La recommandation de
tests génétiques devrait s'étendre aux cas isolés
de cancer du sein dans les structures familiales limitées et il est
nécessaire d'incorporer la suivie généalogique de ce
paramètre comme une variable dans les modèles de
probabilité.
JAMA.
2007;297:2587-2595
Affiliations des auteurs: Departments of Clinical Cancer Genetics,
et General Oncologic Surgery, City of Hope, Duarte, Calif. Dr Cullinane est
maintenant au Long Beach Memorial Medical Center, Long Beach, Calif, et Ms
Gambol au Saddleback Memorial Medical Center, Laguna Hills, Calif.
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