Contexte Le gène NPPA code le précurseur du
polypeptide natriurétique auriculaire, suggérant que NPPA peut
moduler l'efficacité de quelques antihypertenseurs.
Objectif Evaluer si les participants ayant des allèles
mineurs de NPPA dans les variants T2238C ou G664A ont des taux
différents de maladie cardio-vasculaire ou de variation de la pression
artérielle (PA) par rapport aux homozygotes ayant des allèles
communs lorsqu'ils sont traités par un diurétique par rapport
à d'autres antihypertenseurs.
Schéma, environnement et patients Analyse post-hoc des 38 462
participants hypertendus d'ALLHAT, un essai clinique randomisé
multicentrique, mené aux Etats-Unis et au Canada. Un génotypage
a été effectué de février 2004 à janvier
2005.
Traitements Les participants étaient randomisés vers
un diurétique (chlorthalidone ; n=13 860), un inhibiteur calcique
(amlodipine ; n=8174), un inhibiteur de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine (lisinopril ; n=8233), ou un 
-bloquant (doxazosine ;
n=8195).
Principal critère de jugement Le critère principal de
jugement était la maladie coronarienne (CHD), définie en tant
que CHD mortelle ou infarctus du myocarde non mortel (suivi moyen, 4.9 ans).
Les critères secondaires étaient les accidents vasculaires
cérébraux (AVC), la mortalité toutes causes, les
événements combinés cardio-vasculaires, et les
modifications systoliques et diastoliques à six mois de la PA. Les
interactions génotype x traitement ont été
évaluées lorsque les génotypes étaient
modelés de façon supplémentaire et dominante.
Résultats Selon le génotype, les taux
d'événement pour 1000 personnes-années étaient de
15.3 à 19.7 pour CHD, 9.6 à 15.4 pour les AVC et 27.4 à
30.7 pour la mortalité toutes causes. Pour le variant NPPA T2238C, des
taux d'événements plus faibles ont été
observés chez les porteurs de l'allèle C par rapport aux
individus homozygotes TT lors de la comparaison du chlorthalidone et de
l'amlodipine (CHD : CC=0.86 ; TC=0.90 ; TT=1.09 ; P=0.03 [modèle
dominant] ; AVC: CC=1.18 ; TC=0.82 ; TT=1.26 ; P=0.01 [modèles additifs
et dominants] ; mortalité toutes causes: CC=0.87 ; TC=0.98 ; TT=1.12 ;
P=0.05 [modèle dominant]). Les critères combinés ont
donné des résultats similaires. Compatible avec ces
résultats cliniques, les modifications à six mois de la PA
systolique pour ceux ayant un génotype CC ont
révélé des diminutions plus importantes sous
chlorthalidone (-6.5 mm Hg) que sous amlodipine (-3.8 mm Hg), lisinopril (-2.4
mm Hg), ou doxazosine (-3.8 mm Hg). Parmi ceux ayant un génotype TT,
les différences de la PA systolique entre les traitements
étaient moindres (extrêmes, -5.4 à -7.5 mm Hg ; valeur de
P <0.001 à 0.003 pour l'interaction) ; La PA diastolique a eu
résultats similaires. Nous n'avons trouvé aucune association
pharmacogénétique avec le variant NPPA G664A.
Conclusions Le variant NPPA T2238C est associé à une
modification des effets des antihypertenseurs sur la maladie cardio-vasculaire
et la PA. Les porteurs mineurs de l'allèle C ont des résultats
cardio-vasculaires plus favorables une fois randomisés pour recevoir un
diurétique, tandis que les porteurs de l'allèle TT ont des
résultats plus favorables une fois randomisés pour recevoir un
inhibiteur calcique.
JAMA.
2008;299(3):296-307
