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PERISCOPE fournit-elle une nouvelle perspective sur le traitement du diabète ?
Philippe Gabriel Steg, MD;
Michel Marre, MD
JAMA. 2008;299(13):1603-1604
Les événements cardio-vasculaires, en particulier l’infarctus aigu du myocarde et l’accident vasculaire cérébral (AVC), sont les causes de décès principales des patients diabétiques. Le contrôle strict du glucose et l'utilisation de traitements hypoglycémiants spécifiques réduisent-ils ce risque, ceci demeure une question controversée depuis des décennies.1, 2 Aussi, des essais cliniques randomisés ayant une puissance suffisante sont maintenant nécessaires pour étudier l’impact des nouveaux traitements antidiabétiques sur le décès d’origine cardio-vasculaire, l'infarctus du myocarde, et les AVC. Une de ces études était l'essai Proactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events), qui comparait la pioglitazone à un placebo en plus de traitements hypoglycémiants classiques chez plus de 5000 patients.3 Dans l'essai Proactive, le traitement par pioglitazone n'avait pas réduit de manière significative le critère primaire composite comprenant les décès, l'infarctus du myocarde, les AVC, les revascularisations, et les amputations, quoique le critère secondaire comprenant les décès, l'infarctus du myocarde, et les AVC eut diminué (rapport de risque [RR] ; 0.84, intervalle de confiance à 95% [IC], 0.72-0.98 ; P=0.027). Une méta-analyse de patients de 19 essais randomisés et comparatifs en double insu de la pioglitazone a donné des résultats consistants sur la réduction des événements cardio-vasculaires, avec un RR de 0.82 (IC 95%, 0.72-0.94 ; P=0.005) mais au prix d'un excès d’insuffisance cardiaque sévère (RR, 1.41 ; IC 95%, 1.14-1.76 ; P=0.002).4
Etant donné le rôle de l'athérosclérose coronaire et cérébro-vasculaire dans la genèse des événements cardio-vasculaires, la réduction ou au moins le ralentissement de la progression de l'athérosclérose dans les artères coronaires ou carotides semble être une voie importante de prévention de ces événements cardio-vasculaires. Dans ce numéro du JAMA, Nissen et collaborateurs 5 rapportent les résultats d'un essai randomisé comparant la pioglitazone au glimépiride chez 543 patients présentant un diabète de type 2 et une maladie coronarienne. Les patients chez qui l'angiographie coronaire avait identifié un segment ayant une sténose coronaire légère (sténose de diamètre > 20% mais < 50%) ont été évalués par ultrasons intra-vasculaires (IVUS) à la ligne de base et 18 mois plus tard. Le critère primaire de l’essai était la modification en pourcentage du volume de l’athérome—augmenté de 0.73% (IC 95%, 0.33% à 1.12%) dans le groupe glimépiride et diminué de 0.16% (IC 95%, –0.57% à 0.25%) dans le groupe pioglitazone (P=0.002). Les résultats de cette étude suggèrent donc que chez des patients présentant un diabète de type 2, la pioglitazone a le potentiel de ralentir ou de prévenir la progression de l'athérosclérose coronaire de façon plus efficace que le glimépiride, une sulfonylurée utilisée couramment.
Plusieurs aspects de l’essai PÉRISCOPE doivent être envisagés lors de l’interprétation des résultats. D'abord, les IVUS définissent avec précision les modifications de l'athérosclérose coronaire ; les investigateurs de PÉRISCOPE sont parmi les meilleurs de cette approche, qu'ils ont appliquée efficacement dans plusieurs études antérieures.
En second lieu, les effets observés l’ont été dans le contexte de l'excellente thérapie contemporaine qui comprend les statines, les inhibiteurs du système rénine angiotensine, et l’aspirine. Cependant, plus d'un tiers des patients n'ont pas atteint le point d'évaluation du critère de l'étude, principalement en raison de l’absence de répétition des IVUS. Bien que les auteurs aient utilisé un algorithme sophistiqué d'imputation pour ré-analyser leurs résultats et aient trouvé des résultats essentiellement conformes, ce taux élevé d’absences de terminaison en fin d’étude incite à la prudence pour ne pas interpréter les résultats de façon excessive. Un autre facteur est que les segments cible choisis pour l'étude par ultrasons étaient, par définition, des segments ayant une atteinte apparente légère, les segments avec une sténose supérieure à 50% étant exclus. Les patients ayant eu une répétition des IVUS ayant également eu une répétition de l’angiographie coronaire, il serait important de connaître l'évolution des lésions coronaires plus graves qui peuvent avoir été présentes chez les patients à la ligne de base mais sans avoir eu d'intervention coronaire percutanée.
Troisièmement, la pertinence clinique de la différence obtenue, qui semble minimale (changement <1% du volume de l'athérome), est peu nette, bien que cet effet soit tout à fait en conformité avec la gamme de ce qui est obtenu avec certaines thérapies améliorant les résultats cardio-vasculaires, comme les statines à fortes doses. 6 Cependant, les résultats de l'essai PÉRISCOPE sont compatibles à ceux de plusieurs petits essais antérieurs suggérant que la pioglitazone peut exercer des effets favorables sur la progression de l'épaisseur intima-média de la carotide 7 ou la formation d’un néo-intima après stenting coronaire.8,9
Etant donné les faibles différences dans le contrôle glycémique et le fait qu'il n’existe aucune preuve qu'un contrôle glycémique plus intense est associé à un bénéfice cardio-vasculaire, les auteurs attribuent le mécanisme en faveur de la pioglitazone sur la progression de l'athérosclérose aux effets « non glycémiques ». En effet, non seulement il n’y a aucune confirmation qu'un contrôle glycémique plus intensif prévient l'athérosclérose ou les événements cardio-vasculaires, questions soulevées récemment dans une analyse intermédiaire de l'essai ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), dans laquelle un contrôle plus intensif du glucose était associée à une augmentation inattendue du risque de décès prématurés.10 Cette observation est toutefois encore non expliquée et exige une confirmation. Une autre conclusion remarquable est que la réduction du volume de l'athérome n'était pas proportionnée à la concentration obtenue du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), suggérant qu'une voie indépendante du LDL-C a joué un rôle. La pioglitazone augmente les niveaux du cholestérol des lipoprotéines de haute densité, abaisse les niveaux des triglycérides et la pression artérielle, et exerce un effet neutre sur les niveaux du LDL-C.3 Par conséquent, dans PÉRISCOPE, comme prévu, la pioglitazone a été associée à une amélioration différentielle du profil lipidique, des niveaux de pression artérielle, de la sécrétion d'insuline, des niveaux de glucose, et des marqueurs de l'inflammation comparés au glimépiride, qui sont tous dans le droit chemin de la réduction du risque cardio-vasculaire. Il reste toutefois difficile de déterminer les mécanismes hypothétiques de cet avantage observé.
Il existe une différence distincte entre ralentir ou prévenir la progression des sténoses coronaires légères et améliorer les résultats cardio-vasculaires. Comme les auteurs le précisent avec soin, « les essais cliniques d’efficacité, pas les études avec des critères substitutifs, sont l'approche préférée pour déterminer les bénéfices de n'importe quelle intervention thérapeutique. » 5 Les cardiologues se sont rendus compte des limitations importantes des essais utilisant des marqueurs de remplacement dans des pathologies où la mortalité est élevée. Les exemples classiques incluent les drogues anti-arythmiques efficaces pour supprimer les arythmies ventriculaires après infarctus du myocarde, mais qui ont été associées à une mortalité accrue dans l'essai Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) 11 et les drogues inotropiques qui améliorent les symptômes des patients insuffisants cardiaques, mais qui peuvent augmenter la mortalité.12 Ceci est particulièrement approprié au rôle de la pioglitazone dans la prévention des événements cardio-vasculaires chez les patients diabétiques, car des questions ont été soulevées sur les effets nocifs potentiels d'autres traitements de la même classe.13,14 En fin de compte, le diabète de type 2 est une combinaison d’insuffisance de sécrétion d'insuline et de résistance excessive à l'insuline. Puisque la pioglitazone améliore principalement la résistance à l’insuline, alors que le glimépiride stimule la sécrétion d'insuline, un comparateur plus adapté à la pioglitazone pourrait avoir été la metformine, qui agit sur la résistance à l'insuline et empêche les événements cardio-vasculaires indésirables dans le diabète de type 2.15
Les résultats de l'épreuve PÉRISCOPE, bien qu'ils se rapportent à un critère substitutif, sont compatibles avec le modeste bénéfice clinique démontré par la pioglitazone dans la prévention des événements coronariens dans PROACTIVE3 et d'autres essais.4 Cependant toutes les glitazones partagent un effet indésirable commun sur l'insuffisance cardiaque, et d'autres effets indésirables non cardiovasculaires, tels que les fractures. On déterminera si l’autre glitazone utilisée couramment, la rosiglitazone, a un effet neutre, bénéfique et ou indésirable sur la prévention des événements coronaires par les prochains résultats de l’essai RECORD Rosiglitazone (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes).16 De façon générale, dans le contexte actuel des questions concernant la tolérance cardio-vasculaire de la diminution du glucose 10,14 et indépendamment des mécanismes impliqués, PÉRISCOPE fournit une perspective rassurante chez les patients ayant un diabète de type 2 et un risque cardio-vasculaire élevé.
Informations sur les auteurs
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Correspondance : Philippe Gabriel Steg, MD, Cardiologie, Centre Hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard, 75018 Paris, France ( gabriel.steg{at}bch.aphp.fr).
Publié en ligne : 31 mars 2008 (doi:10.1001/jama.299.13.1603).
Liens financiers: au cours des 5 dernières années, le Dr. Steg a reçu des bourses de recherche institutionnelles de Sanofi-Aventis, et a parlé ou été consultant pour AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, BMS, Endotis, GlaxoSmithKline, Lilly, Merck Sharp & Dohme, Nycomed, Sanofi-Aventis, Servier, Takeda, Medicines Company, et ZLB-Behring. Le Dr. Marre a été orateur ou conseiller de Novo-Nordisk, Servier, Sanofi-Aventis, Merck-Sharp & Dohme et Eli Lilly.
Autres contributions: Nous remercions Sophie Rushton-Smith, PhD, pour expertise éditoriale. Elle a été financée par l'association Naturalia et Biologia.
Les éditoriaux représentent les avis des auteurs et du JAMA et pas des ceux de l’American Medical Association.
Affiliations des auteurs : Cardiologie, Centre Hospitalier Bichat-Claude Bernard (Dr Steg) et INSERM U695, Université Paris VII Faculté de Médecine X Bichat (Dr Marre), Paris, France. Le Dr Steg est également le rédacteur en chef du JAMA-français.
Voir aussi p 1561.
Bibliographie
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ARTICLES EN RAPPORT
Cette semaine dans le JAMA français
JAMA. 2008;299:1509.
Texte Complet
Comparaison de la pioglitazone et du glimépiride sur la progression de l'athérosclérose coronaire chez des patients présentant un diabète de type 2: L’essai randomisé et comparatif PERISCOPE
Steven E. Nissen, Stephen J. Nicholls, Kathy Wolski, Richard Nesto, Stuart Kupfer, Alfonso Perez, Horacio Jure, Robert De Larochellière, Cezar S. Staniloae, Kreton Mavromatis, Jacqueline Saw, Bo Hu, A. Michael Lincoff, E. Murat Tuzcu, et Pour les investigateurs PERISCOPE
JAMA. 2008;299:1561.
Résumé
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