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Effet de la simvastatine sur la fonction cognitive des enfants atteints de neurofibromatose de type 1
Lianne C. Krab, MSc;
Arja de Goede-Bolder, MD;
Femke K. Aarsen, MA;
Saskia M. F. Pluijm, PhD;
Marlies J. Bouman, MA;
Jos N. van der Geest, PhD;
Maarten Lequin, MD, PhD;
Coriene E. Catsman, MD, PhD;
Willem Frans M. Arts, MD, PhD;
Steven A. Kushner, MD, PhD;
Alcino J. Silva, PhD;
Chris I. de Zeeuw, MD, PhD;
Henriëtte A. Moll, MD, PhD;
Ype Elgersma, PhD
JAMA. 2008;300(3):287-294
RÉSUMÉ
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Contexte La neurofibromatose de type 1 (NF1) est parmi les désordres génétiques les plus fréquents à l’origine d’un déficit d’apprentissage. Récemment, il a été montré que l'inhibition de la 3 hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase par les statines reconstitue les déficits cognitifs chez la souris NF1.
Objectif Déterminer l'effet de la simvastatine sur les résultats des mesures neuropsychologiques, neurophysiologiques et neuroradiologiques chez les enfants atteints de NF1.
Schéma, environnement et participants Soixante-deux enfants sur 114 enfants éligibles (54%) atteints de NF1 ont participé à une étude randomisée, en double insu, contre placebo, conduite entre le 20 janvier 2006 et le 8 février 2007, dans un centre de référence NF1 d’un hôpital hollandais universitaire.
Intervention Simvastatine ou placebo une fois par jour pendant 12 semaines.
Principaux critères de jugement Les critères primaires comprenaient les scores au test de Rey (rappel retardé), le test d'annulation (vitesse), l'adaptation au prisme, et le coefficient de diffusion moyenne apparente du cerveau à l’imagerie par résonance magnétique. Les critères secondaires étaient les scores au test d'annulation (écart type), le test des mots colorés de Stroop, le dessin de blocs, l’appariement des objets, le test de Rey (copie), le test développemental de Beery d'intégration visuelle motrice, et le jugement d’orientation des lignes. Les scores étaient ajustés sur l'exécution, l'âge, et le sexe à l’état initial.
Résultats Aucune différence significative n'a été observée entre la simvastatine et le placebo pour n'importe quel critère primaire évalué : Test de Rey (β=0.10; intervalle de confiance à 95% [IC], –0.36 à 0.56) ; test d'annulation (β=–0.19 ; IC 95%, –0.67 à 0.29) ; adaptation au prisme (rapports de cotes =2.0 ; IC 95%, 0.55 à 7.37) ; et coefficient moyen de diffusion apparente du cerveau (β=0.06 ; IC 95%, –0.07 à 0.20). Pour les critères secondaires, nous a trouvé une amélioration significative du groupe simvastatine pour les scores d’appariement des objets (β=0.54 ; IC 95%, 0.08 à 1.01), spécifiquement chez les enfants ayant une mauvaise performance initiale (β=0.80 ; IC 95%, 0.29 à 1.30). Les autres critères secondaires n'ont montré aucun effet significatif du traitement par simvastatine.
Conclusion Dans cette étude de 12 semaines, la simvastatine n'a pas amélioré la fonction cognitive chez les enfants atteints de NF1.
Trial Registration isrctn.org Identifier: ISRCTN14965707
La neurofibromatose de type 1 (NF1) est un trouble génétique dominant autosomique commun (incidence, 1:3000) 1 provoqué par une mutation du gène codant la neurofibromine, une protéine qui active l'hydrolyse de la guanosine triphosphate liée à RAS. 2 La neurofibromatose de type 1 est caractérisée par diverses manifestations neuro-cutanées, des problèmes du fonctionnement moteur fine et globale, 3 de même que par l'occurrence fréquente de troubles cognitifs. Les enfants atteints de NF1 ont un QI moyen diminué (86-94) avec des déficits particuliers des capacités spatiales visuelles, de la mémoire à long terme non-verbale, des fonctions exécutives, et de l’attention. 4-7 Ces troubles ont un impact important sur la performance scolaire des enfants NF1. 4 Il a été suggéré que les troubles cognitifs et moteur chez les enfants NF1 étaient liés aux hyperintensités à l’IRM pondérée T2 du cerveau 3,8 qui sont caractérisées par des coefficients de diffusion apparents élevés (valeurs CDA), 9 mais certaines études n’ont pas confirmé cette relation. 10
Les études employant la souris comme modèle NF1 (souris NF1) ont montré qu’un signal accru RAS/ERK est principalement responsable des déficits neuronaux de plasticité aussi bien que de l’apprentissage spatial et des déficits d'attention chez ces souris. 11-13 L’activité de transformation de RAS exige une isoprénylation (farnésylation ou géranylgéranylation) de RAS, qui peut être bloquée par des inhibiteurs de la farnésyl transférase et de la 3 hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase(HMG-CoA). 14,15 La HMG-CoA réductase est l'enzyme limitant de la voie du mévalonate dans laquelle le cholestérol et les groupes isoprényl sont synthétisés. D'une manière importante, le traitement des souris NF1 par un inhibiteur de farnésyl transférase ou de la HMGCoA réductase durant quelques jours inverse les troubles cognitifs de ces souris. 11,13
Ces résultats sont non seulement importants pour NF1 mais également de grand intérêt pour d'autres syndromes neuro-cardio-facio-cutanés (par exemple, Noonan, Costello, et syndromes cardio-facio-cutanés), qui sont également provoqués par un signal anormal de RAS/ERK, et pour les syndromes d’hamartomes (maladie de Cowden et sclérose tubéreuse complexe). Les gènes sont associés à ces syndromes appartiennent à une voie qui est non seulement co-régulé par RAS, mais est également dépendante de RHEB, une autre protéine farnésylée de la famille de RAS.
Le profil de sûreté favorable de la simvastatine, un inhibiteur de la HMG-CoA réductase chez les adultes et les enfants 16 a fourni l’occasion d'étudier si les résultats chez la souris pouvaient être transposés chez l’homme. Dans une étude randomisée, en double insu, contre placebo, nous avons étudié l'effet d'un traitement par simvastatine de 12 semaines sur la fonction cognitive d’enfants NF1 à l’aide de mesures neuropsychologiques, neurophysiologiques, et neuroradiologiques.
METHODES
Schéma
Une étude randomisée, prospective, en double insu, contre placebo, monocentrique, de 12 semaines a été conduite chez des enfants atteints de NF1 entre le 20 janvier 2006 et le 8 février 2007. L'étude a été approuvée par le comité d’éthique d'Erasmus MC, Rotterdam, Pays Bas.
Participants
Tous les participants ont été recrutés à la consultation externe NF1 multidisciplinaire de l'hôpital d'enfants d'Erasmus MC-Sophia, hôpital universitaire, et centre de référence NF1 aux Pays Bas. Les participants ont été inclus par un pédiatre à la consultation externe NF1 (A.G.B.). Les critères d'inclusion étaient un âge allant de 8 à 16 ans, un diagnostic NF1 selon les critères des instituts nationaux de la santé, 17 et un consentement éclairé oral et écrit des parents et des enfants de plus de 12 ans. Les critères d'exclusion étaient les NF1 segmentaires, les pathologies du système nerveux central (autres que les gliomes asymptomatiques), la surdité, une altération sévère de la vision, l’utilisation d’antiépileptiques, une compréhension ou une utilisation insuffisante de la langue hollandaise, et un Q.I. inférieur à 48, évalué à la ligne de base en utilisant l’échelle d'intelligence de Wechsler révisé pour les enfants version hollandaise.18
Protocole
Les patients ont été randomisés à la simvastatine ou le placebo en utilisant une permutation de blocs, une liste de randomisation 1:1 produite par le statisticien de l’étude (S.M.F.P.) avec des blocs de 6 participants, dans lesquels les numéros de médicament de 1 à 62 correspondaient soir à la simvastatine ou au placebo. La randomisation a été exécutée par le pharmacien de l’étude d'Erasmus MC, qui assignait à des patients un nombre de traitement dans l'ordre de leur inclusion dans l’étude et qui distribuait le traitement. Les patients et les investigateurs étaient en aveugle par rapport à l'attribution du traitement. Des patients étaient traités une fois par jour le matin pendant 12 semaines par simvastatine (semaines 0-4, 10 mg/jour ; semaines 5-8, 20 mg/jour ; et semaines 9-12, 20 mg/jour pour les enfants de 8-12 ans ou 40 mg/jour [pris en deux doses de 20 mg] pour les enfants de 13-16 ans) ou par un placebo équivalent. Les capsules de placebo étaient pleines de cellulose microcristalline PH102 et les capsules de traitement avec un excipient et un comprimé de 10 mg de simvastatine (semaines 0-4) ou de 20 mg (semaines 5-12) (comprimés enrobés ; Alpharma Inc ; Bridgewater, New Jersey). Les capsules contenant le placebo ou la simvastatine étaient non transparentes et identiques en couleurs, forme, et taille. Les patients ne devaient pas ouvrir les capsules. Les patients ont été jugés adhérents lorsqu’ils avaient pris au moins 80% de leur traitement à l’'étude au cours de la période d'intervention de 12 semaines, ce qui a été évalué en comptant les capsules retournées.
Critères d’évaluation
Les critères ont été évalués à la ligne de base et après 12 semaines de traitement. Pour les critères primaires, nous avons choisi 2 tests neuropsychologiques analogues aux tests sensibles aux statines chez les souris NF1 (mesure de la mémoire spatio-visuelle et attention). En outre, nous avons choisi une mesure neurophysiologique et neuroradiologique car nous avons pensé que ces mesures seraient peu sensibles au placebo ou aux effets d’une répétition des tests. Ceci nous a donné les 4 critères primaires suivants: test de Rey (CFT) (rappel retardé, évaluant la mémoire à long terme non-verbale), test d'annulation (vitesse ; évaluant l'attention), performance à une tâche d'adaptation à un prisme (mesure de l'adaptation de l'angle des mouvements de la main en réponse à une déformation à travers un prisme en verre, 19 qui dépend vraisemblablement de la fonction cérébelleuse 20,21), et le coefficient moyen de diffusion apparente (valeur CDA) du cerveau (valeur moyenne CDA en 7 sites anatomiques prédéterminés principalement affectés par des hyperintensités pondérées T2) comme précédemment décrit.9
Les critères ont été évalués à l’état initial et après 12 semaines. Pour les critères secondaires, nous avons choisi les tests neuropsychologiques évaluant les domaines spécifiquement affectés chez les patients NF1 : les tests d’attention et les tests d’aptitude visuo-spatiale avec des scores initiaux d’1 écart-type ou plus en-dessous de la moyenne.4,9 Ceci nous a donné les mesures secondaires suivantes: performance au test d'annulation (écart type ; mesurant les fluctuations d'attention), le test des mots de Stroop, le test de conception de bloc et le test d’appariement des objets, l’échelle d'intelligence de Wechsler révisée pour pour les enfants, le TFC de Rey (copie), le test développemental de Beery d'intégration visuo- motrice, et le jugement d’orientation des lignes.22
L’IRM a été faite avec un système à 1.5 tesla (EchoSpeed ; HealthCare GE, Milwaukee, Wisconsin) et une tête spiralée de 8 canaux. Les données de l’IRM de tenseur de diffusion ont été recueillies à l’aide d’une multirépétition, à séquence unique, écho-planaire, avec une épaisseur de tranche de 3 mm sans espace. Une technique directionnelle de 25 gradients a été employée pour obtenir de bonnes images de tenseur de diffusion (sensibilité, β= 1000 s/mm2 ; temps de répétition, 15 000 ms ; temps d'écho, 82.1 ms ; moyenne 1; champ de vision, 240x240 mm2 ; matrice, 128x128 ; taille de voxel, 1.8x1.8_3.0 mm3) comme décrit précédemment.9
Tous les tests neuropsychologiques ont été développés pour des enfants, administrés dans leur version hollandaise, et faits par un neuropsychologue pédiatrique (M.J.B.). Des versions parallèles des tests étaient appliquées si disponibles pour réduire l'impact des effets pratiques. Pour des raisons techniques, les enfants gauchers (n=7) ont été exclus de la tâche d'adaptation au prisme.
La sécurité et l'adhérence du traitement ont été évaluées en consultation externe à la ligne de base, après 4 et 12 semaines, et par consultation téléphonique après 8 semaines. Les patients étaient équipés d’un journal où ils notaient toutes les déviations de protocole de traitement et les événements défavorables possibles. À chaque consultation, un pédiatre enregistrait tous les événements défavorables et les événements défavorables sévères (les événements défavorables représentant un danger létal, causant un handicap, ou exigeant une hospitalisation) avec une liste de contrôle normalisée des événements défavorables et des événements défavorables sévères rapportés avec la simvastatine, 23 avec des questions ouvertes et un examen du journal du patient. Tous les événements défavorables rapportés étaient cotés comme sans association avec le traitement, peut-être liés au traitement, ou certainement liés au traitement avant la levée de l’aveugle. Lors des visites à la consultation externe, le pédiatre (A.G.B.) exécutait une évaluation interne et neurologique normalisée, et un échantillon sanguin était prélevé pour examen biologique. Nous avons examiné les paramètres de sécurité (niveaux d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, et de créatine phosphokinase) et les paramètres d'efficacité (niveaux de cholestérol total, du cholestérol des lipoprotéines de haute densité, du cholestérol des lipoprotéine de basse densité, et des triglycérides) selon le protocole clinique standard du laboratoire. Les critères de discontinuation du médicament à l’étude étaient une augmentation persistante supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale de l’alanine aminotransférase (ULN) ou de l’aspartate aminotransférase, supérieur à 10 fois la limite de la normale pour les taux de créatine phosphokinase avec ou sans symptômes musculaires, ou 5-10 fois pour les taux de créatine phosphokinase avec symptômes musculaires.16
Analyses statistiques
Un des effets majeurs observés chez les souris Nf1 traitées par statines était le rétablissement de leur déficit de la mémoire visuo-spatiale.13 Le TFC Rey (rappel retardé) évalue le domaine analogue de la mémoire à long terme non-verbale chez l'homme et a de bonnes propriétés psychométriques, et la performance à ce test est spécifiquement affecté chez les patients NF1. 24 Par conséquent, nous avons basé notre calcul de puissance sur ce test. En prenant comme hypothèse une corrélation de 0.70 entre la mesure avant et après le traitement, et un score z moyen (écart-type) –1.32 (1.01) au TFC Rey (rappel retardé) à la ligne de base, 24 nous avons calculé que 30 personnes étaient nécessaires dans le groupe placebo et le groupe traitement pour donner une puissance de 0.80 permettant de détecter une amélioration ( =.05) significative des scores du TFC Rey (rappel retardé) jusqu'à –0.28 (différence, 1.04) dans le groupe traitement.
Toutes les données ont été analysées en employant SPSS 12.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Pour les tests neuropsychologiques, des scores z ont été employés (les valeurs négatives indiquant une performance inférieure à la moyenne et positives une performance supérieure à la moyenne normative), sauf le test d'annulation (écart type) (scores bruts pour une distribution anormale des valeurs de référence ; de plus grandes valeurs négatives indiquant de plus grandes fluctuations de l’attention). L'adaptation au prisme a été cotée comme survenant si la modification (adaptation) de l'angle des mouvements de la main était significatif (P<0.01) et plus grand que l'écart-type –1 par rapport à la modification moyenne des témoins sains appariés pour l’âge (n=16, observations non publiées). Une diminution des valeurs CDA indique une intensité inférieure du signal.
L’analyse modifiée en intention-de-traiter a été faite chez tous les patients avec les scores du test disponibles à la 12ème semaine (n=61) sans imputer les valeurs absentes. Les différences entre les groupes simvastatine et placebo à la ligne de base ont été analysées avec un test t, un test de Mann-Whitney, et un test du chi-2. Les différences entre les groupes simvastatine et placebo après 12 semaines de traitement ont été évaluées en employant des analyses de régression univariée et multivariée. Dans l'analyse univariée, nous nous sommes ajustés sur les scores de la ligne de base, et dans l'analyse de régression multivariée, nous nous sommes ajustés sur les scores à la ligne de base, l’âge et le sexe. Les coefficients de régression (β) reflètent les différences estimées des scores moyens lors du suivi entre les groupes de traitement avec des intervalles de confiance à 95% (IC). Pour les mesures catégorielles (adaptation au prisme), la différence entre les groupes de traitement a été exprimée sous la forme de rapport de cotes avec des IC 95%. Le niveau seuil de signification a été mis à P<0.05. La modification de l’effet des paramètres d’évaluation qui étaient sensiblement différents entre les groupes traitement et placebo après 12 semaines a été examinée en utilisant des termes d'interaction entre le traitement et l'âge et entre le traitement et la performance à la ligne de base. Le rationnel de cette analyse est que nous attendions une augmentation de la plasticité chez les enfants plus jeunes et ayant une performance initiale basse, affectant de ce fait l'importance de la réponse à la simvastatine. Une analyse de sous-groupe n’était exécutée que si la modification de l’effet était plausible (P<0.10 pour tenir compte de la faible taille des sous-groupes) pour l'addition des termes d'interaction à l'analyse multivariée. Toutes les valeurs de P rapportées sont bilatérales. Les paramètres de jugement et la méthode d'analyse statistique, dont les analyses de sous-groupe, ont été définis avant la levée de l’aveugle.
Nous n'avons pas fait d’ajustement sur les comparaisons multiples pour les raisons suivantes. Il y n’avait que 4 critères primaires, et elles sont spécifiquement fondées sur des hypothèses a priori. Les critères sur les tests neuropsychologiques sont potentiellement corrélés, et la correction serait ainsi inadéquate. En corrigeant les comparaisons multiples, il aurait été très difficile de détecter un effet possible sur cette population de patients relativement petite. Ainsi nous courrions un risque important de rejeter un médicament prometteur alors qu’il y avait un effet (erreur de type II).
Pour des raisons éthiques, une analyse intermédiaire a été faite par le statisticien (S.M.F.P.) après que 36 patients aient achevé l'étude en maintenant complètement le double insu chez tous les autres. Le critère pour discontinuer l'étude était une différence significative entre les groupes simvastatine et placebo pour les scores TFC de Rey (rappel retardé) à 12 semaines (P<0.01). Le statisticien a indiqué que ce critère « n'avait pas été atteint » et l'étude a continué comme prévue.
RESULTATS
Participants
Cent quatorze enfants étaient éligibles dans cette étude. Un consentement a été obtenu de 62 enfants (taux de réponse, 54%). Les enfants ayant participé à l’étude (n=62) n'ont pas différé de manière significative de tout le groupe éligible (n=114) pour l'âge, le sexe, la fréquence du retard mental, ou la sévérité de la maladie (toutes les valeurs P>0.30), indiquant qu'ils représentaient le groupe éligible total. Les 62 participants ont été aléatoirement affectés au groupe simvastatine (n=31) ou au groupe placebo (n=31) (Figure 1). Les caractéristiques initiales étaient semblables entre les groupes simvastatine et placebo pour tous les paramètres initiaux sauf pour l'âge médian (Tableau 1 et Tableau 2). La durée moyenne de traitement (écart-type) a été de 12 semaines et de 3 jours (6 jours). Il n'y a eu aucune déviation d'attribution aléatoire. Un participant (2%) du groupe simvastatine est sorti de l'étude après 10 semaines pour raisons personnelles. Trois des 62 enfants (5%), tous dans le groupe placebo, n’ont pas été adhérents selon le critère de 80%. Nous n’avons pu récupérer les boîtes de médicament pour 10 enfants sur 62 (16% ; 6 dans le groupe simvastatine et 4 dans le groupe placebo).
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Figure 1. Distribution de l’inclusion des patients
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Tableau 1. Caractéristiques à l’état initial du groupe d’étude a
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Tableau 2. Scores des critères primaires et secondaires à l’état initial et à 12 semaines
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Effet de la simvastatine sur les paramètres d’évaluation
Après 12 semaines de traitement, nous n'avons pas observé de différence significative entre les groupes simvastatine et placebo pour les critères primaires (TFC Rey [rappel retardé], test d'annulation [vitesse], adaptation au prisme, et valeurs moyennes CDA). Nous également n'avons pas observé d’effet sur les critères secondaires (test d'annulation [écart type], test des mots de Stroop, test de conception des blocs, TFC de Rey [copie], test développemental de Beery d'intégration visuo-motrice, et test d’appréciation de l’orientation des lignes), sauf pour un score plus haut au test d’appariement des objets dans le groupe simvastatine employant une analyse univariée (ajustement sur les scores à la ligne de base, β=0.50 [IC 95%, 0.05 à 0.95]) aussi bien qu’une analyse multivariée (ajustement sur les scores initiaux, l'âge, et le sexe, _β=0.54 [IC 95%, 0.08 à 1.01]) (Tableau 2).
Les tests t appareillés ont indiqué que la performance après 12 semaines était semblable ou meilleure qu’à la ligne de base pour tous les tests dans les groupes simvastatine et placebo. Dans le groupe placebo, l'amélioration entre la ligne de base et 12 semaines était significative pour 4 des 9 tests neuropsychologiques (test d'annulation [vitesse et écart type], TFC de Rey [copie], appréciation de l’orientation des lignes), résultant en une performance normale lors des les 3 premiers tests.
Modification de l’effet
Nous avons constaté que la performance à la ligne de base au test d’appariement des objets était un modificateur de l'effet de la simvastatine sur ce test (P=0.07). L'analyse suivante de sous-groupe montrait un effet significatif de la simvastatine dans le groupe ayant des scores initiaux avec un écart-type de –1 ou plus à ce test (β=0.80 [IC 95%, 0.29 à 1.30] ; n=37), mais pas dans le groupe avec un score au test supérieur à un écart-type de –1 (β=0.47 [IC 95%, –0.64 à 1.59] ; n=24) indiquant que la différence dans les résultats à ce test entre les groupes simvastatine et placebo est la plupart du temps provoquée par une augmentation des scores chez les enfants ayant une mauvaise performance à la ligne de base dans le groupe simvastatine (Figure 2). Il n'y avait aucune interaction entre l'amélioration à ce test d’appariement des objets et l'âge.
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Figure 2. Interaction entre le score initial et l’effet de la simvastatine sur les résultats du Test d’appariement des objets
Pour chaque sous-groupe, les différents scores z et scores z non corrigés moyens des grouped sont donnés. Pour chaque sous-groupe, la gamme à gauche montre les scores à la ligne de base et à la gamme à droite, les scores à 12 semaines. Pour le groupe simvastatine, n=16 pour les scores bas à la ligne de base mais n=15 pour les scores bas à 12 semaines ; n=15 pour les scores hauts à la ligne de base. Pour le groupe placebo, n=22 pour les scores bas à la ligne de base, et n=9 pour les scores hauts à la ligne de base. La différence entre la simvastatine et les groupes placebo après 12 semaines est significative dans les groupes ayant une mauvaise performance à la ligne de base (β=0.80 ; intervalle de confiance à 95%, 0.29 à 1.30 ; P=0.003), mais pas dans les groupes avec performance élevée à la ligne de base (β=0.47 ; intervalle de confiance à 95%, –0.64 à 1.59). Les barres d'erreur représentent les intervalles de confiance à 95%.
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Sécurité et effet sur les taux de cholestérol
Il n'y a eu aucun événement défavorable biologique et aucun événement défavorable sévère. Au total, 5 événements défavorables ont été rapportés par 3 enfants sur 31 (10%) dans le groupe simvastatine : perte de cheveux (1 enfant après 4, 8, et 12 semaines), faiblesse musculaire (1 enfant après 8 semaines), et constipation (1 enfant après 12 semaines) comparés à 4 événements défavorables rapportés par 3 enfants sur 31 enfants (de 10%) dans le groupe placebo (vertige [1 enfant après 4 et 8 semaines] et constipation [1 enfant après 8 et 1 enfant après 12 semaines]). Aucun des événements défavorables rapportés n'a été jugé médicalement significatif.
Après 12 semaines de simvastatine, les taux de cholestérol total ont diminué (écart-type) de 21.1% en moyenne (10.7%) par rapport aux valeurs initiales et le cholestérol des lipoprotéines de basse densité de 39.4% (15.1%). Il n'y a eu aucun changement majeur des taux du cholestérol des lipoprotéines de haute densité ou des triglycérides. Le changement des taux du cholestérol des lipoprotéines de basse densité dans le groupe simvastatine n'a pas été sensiblement lié à la dose, au sexe, ou à l'âge. Le niveau du cholestérol des lipoprotéines de basse densité des enfants dans le groupe simvastatine n’ayant pas retourné toutes leurs unités de traitement a diminué au moins de 34% (1 non déterminé en raison de la perte lors du suivi).
COMMENTAIRES
Nous rapportons les résultats d'une étude randomisée, en double insu, contre placebo sur l'effet de la simvastatine sur la fonction cognitive chez des enfants NF1. Nous avons utilisé un ensemble de résultats soigneusement choisis, dont des tests identiques aux mesures documentées et sensibles aux statines dans les études précliniques, des tests reflétant les déficits neuropsychologiques spécifiques de la NF1, et des résultats objectifs tels que les valeurs CDA et d'adaptation au prisme, qui sont peu sensibles à un placebo ou à un nouveau test. Nous n'avons pas trouvé d’effet après 12 semaines de traitement de la simvastatine sur les paramètres primaires et secondaires excepté pour les scores les plus hauts au test d’appariement des objets.
Nous pouvons conclure post hoc que la puissance de notre étude était suffisante pour rejeter un effet possible sur la plupart des tests. Par exemple, pour le TFC Rey (rappel) (β=0.10, ES=0.23), nous pouvons rejeter un changement de plus de 0.56, et pour le test d'annulation (vitesse) (β = –0.19, ES=0.24), nous pouvons rejeter un changement de plus de 0.28. En outre, nous avons choisi d'interpréter l’amélioration d’une DS comme médicalement significative, et aucune des mesures n'a montré une différence entre la simvastatine et le groupe placebo d’un écart-type ou plus. Ainsi, compte tenu de la puissance de l'étude et des résultats négatifs globaux, cette étude ne fournit pas de soutien à une prescription de simvastatine comme traitement des déficits cognitifs chez les enfants NF1.
Le test d’appariement des objets était la seule mesure qui a été sensiblement améliorée. Considérant que nous n’avons trouvé une amélioration qu’à ce test et que nous avons fait des comparaisons statistiques multiples sans ajuster la valeur de P, il s’agit probablement une fausse conclusion.
Il convient de noter que l'amélioration au test d’appariement des objets a été limitée aux enfants ayant eu une mauvaise performance initiale. Cette amélioration spécifique de ce sous-groupe d'enfants avec des mauvais scores à la ligne de base n'est pas susceptible d'être liée à un effet de pratique car on s’attend à ce que les enfants ayant des scores élevés à la ligne de base bénéficient le plus d’un effet de pratique.25
Le test des objets mesure des domaines cognitifs multiples, mais dans le cadre de l'évaluation neuropsychologique globale avec des observations comportementales cliniques faites pendant l'évaluation, la synthèse visuelle est probablement le domaine cognitif le plus altéré. Une amélioration de la synthèse visuelle affecterait la performance scolaire. Par exemple, la synthèse visuelle doit être maîtrisée pour que les enfants commencent à lire et orthographier, et la synthèse visuelle est une part importante des performances plus avancées mathématiques.26,27 Cependant, il reste à confirmer si cette amélioration observée au test d’objet est un effet réel et si la simvastatine améliore en effet la réussite scolaire.
Notre étude a plusieurs limites. D'abord, la durée de traitement utilisée dans notre étude peut avoir été trop courte pour observer un rétablissement cognitif cliniquement significatif chez les patients NFI. Nous avons basé la durée de notre étude sur l'observation que le traitement par statines avait normalisé l'affaiblissement de plasticité et le phénotype cognitif des souris Nf1 en quelques jours 13 et sur l'observation que le traitement de certains problèmes cognitifs chez les enfants peut être réalisé en quelques jours à quelques semaines (par exemple, dans le traitement des déficits d'attention du déficit d'attention/hyperactivité, passé en revue par Brown et al28). Cependant, les précédentes études translationnelles sur la cognition étant rares, nous ne pouvons pas exclure la possibilité qu’un effet de la simvastatine sur des fonctions cognitives supérieures chez l'homme aurait besoin d'une plus longue période de traitement que 12 semaines.
En second lieu, le groupe placebo a montré une amélioration significative entre la ligne de base et la 12ème semaine pour 4 des 9 mesures neuropsychologiques. Ceci a eu comme conséquence une performance normale à 3 tests. Puisque les études précliniques ont prouvé que le traitement par statine n’améliorait pas la fonction cognitive chez les souris qui avaient déjà eu un bon apprentissage, 13 il est possible que nous ayons atteint un plafond de performance qui a entravé la détection d'un effet.
Troisièmement, il est imaginable que l'effet thérapeutique de la simvastatine sur la fonction cérébrale chez l’homme ait été entravé par une disponibilité sous-optimale due à un premier effet de passage ou au passage inefficace de la barrière hémo-méningée. Cependant, l'augmentation de la dose thérapeutique ne semble pas souhaitable en raison du manque d'études sur la tolérance chez les enfants à des doses plus élevées et le risque croissant d'effets négatifs observés chez les adultes.23 En outre, l'effet de la simvastatine sur les taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité à 12 semaines était semblable à la diminution réalisée après 48 semaines de simvastatine dans un étude pédiatrique précédente.16 Ceci indique que, au moins dans le foie, la dose de traitement était optimale en ce qui concerne l'inhibition de la voie du mévalonate.
En conclusion, il y avait une quantité relativement élevée de données absentes dans les résultats neuroradiologiques et d’adaptation au prisme. Bien que ceci réduise la puissance des mesures, il n'y avait aucune indication d’un biais substantiel car la distribution des observations absentes n'a pas différé significativement entre les groupes simvastatine et placebo. Pour les autres mesures, la proportion de données absentes était négligeablement petite.
Les résultats négatifs de cette épreuve suggèrent que la simvastatine ne doit pas être prescrite pour améliorer les déficits cognitifs liés à la NF1. D'autres études pour évaluer une plus longue période de traitement et pour savoir si la conclusion sur le test des objets est fausse peuvent être justifiées.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Ype Elgersma, PhD, Department of Neuroscience, Erasmus MC, Dr Molewaterplein 50, 3015 GE Rotterdam, the Netherlands (y.elgersma{at}erasmusmc.nl).
Contribution des auteurs : Mme Krab a eu plein accès à toutes les données dans l'étude et prend la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.
Schéma et conception de l’étude: Krab, De Goede-Bolder, Aarsen, Pluijm, Lequin, Catsman-Berrevoets, Arts, Kushner, Silva, De Zeeuw, Moll, Elgersma.
Recueil des données: Krab, De Goede-Bolder, Bouman, Lequin, Moll.
Analyse et interprétation des données: Krab, De Goede-Bolder, Aarsen, Pluijm, Van der Geest, Kushner, Moll, Elgersma.
Rédaction du manuscrit: Krab, De Goede-Bolder, Van der Geest, Moll, Elgersma.
Revue critique du manuscrit: Krab, De Goede-Bolder, Aarsen, Pluijm, Bouman, Lequin, Catsman-Berrevoets, Arts, Kushner, Silva, De Zeeuw, Elgersma.
Analyse statistique: Krab, Pluijm, Van der Geest.
Obtention du financement: Krab, De Goede-Bolder, De Zeeuw, Moll, Elgersma.
Aide administrative, technique et matérielle: Krab, De Goede-Bolder, Bouman, Van der Geest.
Supervision de l’étude: De Goede-Bolder, Aarsen, Lequin, Catsman-Berrevoets, Arts, Silva, De Zeeuw, Moll, Elgersma.
Liens financiers: Le jeu rouleau-tambour Kushner et Silva a rapporté être des coapplicants sur un brevet des USA (numéro 11/569.426) « traitant apprenant des déficits avec des inhibiteurs de réductase de HMG-CoA. » Aucun des autres auteurs n'a rapporté un potentiel, vrai, ou a perçu le conflit d'intérêt ou la présentation de renseignements financiers.
Financement/Soutien: Cette épreuve a été placée par le Hersenstichting Nederland, la base de Sophia pour la recherche médicale, et le Prinses Beatrix Fonds et par une donation de la base hollandaise de neurofibromatose.
Rôle du sponsor: Les sources de placement n'ont eu aucun rôle dans la conception et la conduite de l'étude ; dans la collection, l'analyse, et l'interprétation des données ; ou dans la préparation, la revue, ou l'approbation du manuscrit.
Autres Contributions: Nous remercions les patients et leurs parents de leur participation. En outre, nous remercions E. Steyerberg, DM, PhD, département de santé publique, des discussions fructueuses, et le J. AVANT JÉSUS CHRIST De Klerk, la DM, le département de la pédiatrie générale et la génétique clinique, pour la surveillance de sûreté de laboratoire. S.J.P.M. Van Engelen, département de la radiologie pédiatrique ; S.M. Goorden, MSC, M. Elgersma, BSC, P. Plak, BSC, département de la neurologie ; et C.A. Gaemers, mA, R. Wierenga, mA, E. Barendse, mA, département de la neurologie pédiatrique, a aidé en rassemblant les données. Nous apprécions l'appui de tous autres participants de l'équipe de travail NF1 clinique et de l'équipe du noyau NF1 (recherche cognitive) du centre médical d'université d'Erasmus MC, l'hôpital d'enfants de Sophia Rotterdam, Pays Bas. Aucun des participants reconnus n'a reçu n'importe quelle forme de compensation pour leurs contributions.
Affiliations des auteurs: NF1Core (Cognitive Research) Team, Departments of General Pediatrics (Ms Krab et Drs DeGoede-Bolder et Moll), Neuroscience (Ms Krab et Drs Van der Geest, De Zeeuw, et Elgersma), Pediatric Neurology (Mss Aarsen et Bouman et Drs Catsman-Berrevoets et Arts); Public Health (Dr Pluijm), Pediatric Radiology (Dr Lequin), and Psychiatry (Dr Kushner), Erasmus MC University Medical Center, Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, Pays-Bas; Departments of Neurobiology, Psychiatry, and Psychology, Brain Research Institute, Los Angeles, California (Drs Kushner et Silva); and Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Academy of Sciences (KNAW), Amsterdam, Pays-Bas (Dr De Zeeuw).
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JAMA. 2008;300:247.
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