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Traitement par statines et baisse du cholestérol: étude pharmacogénétique
Daniel I. Chasman, PhD;
David Posada, PhD;
Lakshman Subrahmanyan, MS;
Nancy R. Cook, PhD;
Vincent P. Stanton, Jr, MD;
Paul M Ridker, MD, MPH
Affiliations des auteurs: Center for Cardiovascular Disease
Prevention, the Donald W. Reynolds Center for Cardiovascular Research, and the
Leducq Center for Molecular and Genetic Epidemiology, Brigham and Women's
Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass ; et précédemment
Variagenics Inc, Cambridge, Mass. Le Dr Posada est maintenant au Department of
Biochemistry, Genetics, and Immunology, University of Vigo, Vigo, Spain.
Correspondance: Paul M Ridker, MD, MPH, Center for Cardiovascular
Disease Prevention, Brigham and Women's Hospital, 900 Commonwealth Ave E,
Boston, MA 02215
(pridker{at}partners.org).
RÉSUMÉ
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Contexte Le polymorphisme dans les gènes impliqués
dans la synthèse, l'absorption et le transport du cholestérol
peut conduire à des différences dans l'efficacité des
statines.
Objectif Evaluer de façon systématique si des
variations génétiques aboutissent à des
différences dans la réponse à la pravastatine.
Plan expérimental, cadre et participants Nous avons
effectué, chez 1 536 individus traités par 40 mg/jour de
pravastatine, des analyses de l'ADN et évalué 148 polymorphismes
nucléotidiques (SNP) dans 10 gènes candidats liés au
métabolisme lipidique. Puis, nous avons étudié les
associations entre ces variations génétiques et les
modifications des taux de lipides observées sous l'effet d'un
traitement de 24 semaines de pravastatine.
Principal critère de jugement Modifications des taux de
lipides en réponse à un traitement de pravastatine.
Résultats Deux SNP courants et fortement liés
(prévalence de l'hétérozygotisme pour chacun d'eux = 6,7
%; déséquilibre de liaison: r2 = 0,90)
étaient associés de manière significative à une
moindre efficacité de la pravastatine. Ces 2 SNP se trouvaient dans le
gène codant pour l'HMG-CoA réductase, enzyme-cible
inhibée par la pravastatine. Par exemple, pour un de ces SNP, chez les
individus n'ayant qu'une seule copie de l'allèle moins répandu,
la baisse du taux de cholestérol total était inférieure
de 22 % à celle constatée chez les individus homozygotes pour
l'allèle habituel (-32,8 versus -42,0 mg/dl [-0,85
versus -1,09 mmol/l]; p = 0,001; différence absolue:
9,2 mg/dl [intervalle de confiance à 95 % {IC}: 3,8-14,6 mg/dl]) et la
baisse du taux de cholestérol LDL était inférieure de 19
% (-27,7 versus -34,1 mg/dl [-0,72 versus -0,88 mmol/l];
p = 0,005; différence absolue: 6,4 mg/dl [IC à 95 %:
2,2-10,6 mg/dl]). L' association avec la modification du cholestérol
total persistait aussi bien après ajustements sur les 33 SNP
évalués dans le gène de l'HMG-CoA réductase
qu'après ajustement sur l'ensemble des 148 SNP évalués.
Elle était similaire en amplitude et en direction chez les hommes et
chez les femmes, et elle se retrouvait aussi bien dans la cohorte
entière multiethnique que dans le sous-groupe majoritaire de
participants de race blanche. Pour l'un ou l'autre de ces 2 SNP, il n'a
été observé aucune association avec les modifications du
cholestérol HDL (p > 0,80) et aucune association, chez les
patients ayant reçu le médicament comme chez les patients ne
l'ayant pas reçu, avec les taux de départ des lipides. Pour les
autres gènes, des associations moins robustes ont été
trouvées entre le gène de la squalène synthétase
et les modifications du cholestérol total, entre le gène de
l'apolipoprotéine E et les modifications du cholestérol LDL, et
entre le gène de la protéine de transfert des esters de
cholestérol et les modifications du cholestérol HDL, mais aucune
de ces associations ne remplissaient les critères rigoureux que nous
avions établis pour pouvoir parler d'effets purement
pharmacogénétiques.
Conclusion La baisse de cholestérol résultant d'un
traitement de pravastatine peut être nettement moins importante chez les
individus hétérozygotes pour un variant génétique
du gène de l'HMG-CoA réductase.
JAMA. 2004;291:2821-2827.
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