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MUTATIONS DES CANAUX SODIQUES ET SUSCEPTIBILITÉ À L'INSUFFISANCE CARDIAQUE ET À LA FIBRILLATION AURICULAIRE
Timothy M. Olson, MD;
Virginia V. Michels, MD;
Jeffrey D. Ballew, MS;
Sandra P. Reyna, MD;
Margaret L. Karst, BA;
Kathleen J. Herron, BA;
Steven C. Horton, MD;
Richard J. Rodeheffer, MD;
Jeffrey L. Anderson, MD
RÉSUMÉ
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Contexte La myocardiopathie dilatée (MCD), un trouble
génétique hétérogène, entraîne une
insuffisance cardiaque et des troubles du rythme. La majorité des
gènes identifiés prédisposant à la MCD codent pour
des protéines structurales du système contractile et du
cytosquelette. Récemment, des troubles génétiques de la
régulation du calcium et du potassium ont été mis en
évidence chez des patients atteints de MCD, ce qui implique l'existence
d'un autre mécanisme pathogénique. Le spectre complet des
troubles génétiques de la MCD n'a cependant pas
été identifié.
Objectifs Identifier un nouveau gène de la MCD au niveau d'un
locus antérieurement cartographié, définir le spectre des
mutations de ce gène au sein d'une cohorte de MCD et déterminer
la fréquence de la MCD dans la parenté ayant
hérité d'une mutation de ce gène.
Schéma, environnement et participants Cartographie
détaillée du locus de la MCD sur le chromosome 3p au sein de
plusieurs générations d'une famille et rechercher les mutations
chez 156 probands sans lien de parenté atteints de MCD,
identifiés prospectivement à la Mayo Clinic entre 1987 et 2004.
Les parents avaient un dépistage échocardiographique et
électrocardiographique et un recueil d'un échantillon d'ADN.
Principal critère de jugement Corrélation entre les
mutations identifiées et le phénotype cardiaque.
Résultats La cartographie détaillée du locus a
mis en évidence SCN5A, codant pour le canal sodique cardiaque, comme
gène candidat. La recherche de mutations a mis en évidence une
mutation faux-sens (D1275N) qui coségrégait avec un
phénotype, dépendant de l'âge et d'expression variable de
la MCDE, de la fibrillation auriculaire, d'une altération de
l'automaticité et des retards de conduction. Dans la cohorte MCD,
d'autres mutations faux-sens (T220I, R814W, D1595H) et de troncation
(2550-2551insTG) de SCN5A, allant de pair avec une atteinte cardiaque ou une
atteinte de novo, ont été découvertes chez les probands
non apparentés. Chez les individus ayant une mutation SCN5A, 27 %
présentaient des traits précoces de MCD (âge moyen au
moment du diagnostic, 20,3 années), 38 % avaient une MCD (âge
moyen au moment du diagnostic, 47,9 ans) et 43 % avaient une fibrillation
auriculaire (âge moyen au moment du diagnostic, 27,8 années).
Conclusions Des anomalies transmissibles de SCN5A sont
associées à une susceptibilité à un début
précoce de MCD et de fibrillation auriculaire. Des mutations similaires
ou même identiques peuvent entraîner une insuffisance cardiaque,
une arythmie ou les deux.
JAMA. 2005;293:447-454.
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