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Essai randomisé

SPORTIF Executive Steering Committee pour les investigateurs SPORTIF V^*

Auteurs/comité scientifique SPORTIF: Stanford Stroke Center, Palo Alto, Calif; Department of Neurology, University of Essen, Essen, Germany; Department of Biostatistics, AstraZeneca Research and Development Mölndal, Mölndal, Sweden; Departments of Clinical Science, Clinical Project Management, and Clinical Development, AstraZeneca Research and Development Charnwood, Charnwood, England; Cardiovascular Institute, Mount Sinai Medical Center, New York, NY; Department of Clinical Development, AstraZeneca LP, Wilmington, Del; Department of Cardiology, University Hospital, Lund, Sweden; Department of Neurology, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark; Department of Cardiology, Hospital Tenon, Paris, France Alec Vahanian, MD.

Correspondance: Jonathan L. Halperin, MD, The Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular Institute and The Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Cardiovascular Health, Mount Sinai Medical Center, One Gustave L. Levy Place, New York, NY 10024 (Jonathan.Halperin{at}msnyuhealthorg).

RÉSUMÉ
Contexte La warfarine prévient la survenue d'accident vasculaire cérébral ischémique chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire. Cependant, les contraintes relatives à l'ajustement posologique, au contrôle de la coagulation, et les accidents hémorragiques en limitent l'utilisation.

Objectif Comparer l'efficacité du ximélagatran, inhibiteur direct de la thrombine par voie orale, à celle de la warfarine dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique.

Patients et méthode Étude multicentrique randomisée en double aveugle (2000-2001) menée dans 409 centres d'Amérique du Nord, incluant 3 922 patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire associée à des facteurs de risques d'embolie pulmonaire systémique.

Traitement Administration de warfarine à dose ajustée (pour un INR cible [International normalized ratio] de 2 à 3) ou de ximélagatran à dose fixe de 36 mg deux fois par jour par voie orale.

Critères principal de jugement Le critère principal de jugement était la survenue d'accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique et d'embolie systémique. L'analyse primaire était fondée sur la mise en évidence d'une non-infériorité dans une marge absolue de 2,0 % par an, et a été réalisée en intention de traiter.

Résultats Pour 6 405 patients-années (moyenne 20 mois) de suivi, 88 patients ont présenté des événements primaires. L'INR moyen (DS) avec la warfarine (2,4 [0,8]) s'est maintenu dans l'intervalle cible pendant 68 % du temps de traitement. Le taux de survenue d'événement primaire a été de 1,6 % par an chez les patients sous ximélagatran, et de 1,2 % par an chez les patients sous warfarine (différence absolue, 0,45 % par an; intervalle de confiance à 95 %, -0,13 à 1,03 % par an; p <0,001 pour l'hypothèse de non-infériorité prédéfinie). Un fois le taux combiné de mortalité intégré à celui des embolies systémiques et des accidents vasculaires cérébraux, la différence était de 0,10 % par an (intervalle de confiance à 95 %, -0,97 % à 1,2 % par an; p = 0,86). Aucune différence n'a été observée pour les taux d'hémorragie majeure entre les groupes de traitements, mais le taux global d'hémorragies (majeure et mineure) était moins élevé dans le groupe ximélagatran (37 % versus 47 % par an; intervalle de confiance à 95 %, -14 % à -6 % par an; p < 0,001). Les taux d'alanine aminotransférase ont atteint plus de trois fois la limite supérieure de la normale chez 6 % des patients traités par ximélagatran, dans les 6 mois, et ont généralement diminué, avec ou sans interruption de traitement. Cependant, un cas documenté de maladie hépatique mortelle et un autre cas évocateur ont été recensés.

Conclusions Les résultats de cette étude ont établi l'efficacité du ximélagatran à dose fixe par voie orale, sans contrôle de la coagulation, par rapport à la warfarine bien contrôlée dans la prévention de la thromboembolie chez les patients souffrant d'une fibrillation auriculaire et nécessitant un traitement anticoagulant au long cours. Cependant, des études complémentaires sont nécessaires pour en évaluer la potentielle hépatotoxicité.

JAMA. 2005;293:690-698.

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