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ACQUISITION SOMATIQUE ET SIGNAL DE TGFBR1*6A DANS LE CANCER
Boris Pasche, MD, PhD;
Thomas J. Knobloch, PhD;
Yansong Bian, MD, PHD;
Junjian Liu, PhD;
Sharbani Phukan, MD;
Diana Rosman, BA;
Virginia Kaklamani, MD;
Lisa Baddi, DO;
Farida S. Siddiqui, PhD;
Wendy Frankel, MD;
Thomas W. Prior, PhD;
David E. Schuller, MD;
Amit Agrawal, MD;
Jas Lang, PhD;
M. Eileen Dolan, PhD;
Everett E. Vokes, MD;
William S. Lane, BA;
Chiang-Ching Huang, PhD;
Trinidad Caldes, PhD;
Antonio Di Cristofano, PhD;
Heather Hampel, MS;
IngMarie Nilsson, PhD;
Gunnar von Heijne, PhD;
Riccardo Fodde, PhD;
V. V. V. S. Murty, PhD;
Albert de la Chapelle, MD, PhD;
Christopher M. Weghorst, PhD
RÉSUMÉ
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Contexte TGFBR1*6A est un polymorphisme fréquent
du TGFBR1 de type I (Transforming Growth Factor bêta receptor).
Les études épidémiologiques suggèrent que
TGFBR1*6A peut agir comme un allèle de susceptibilité
tumorale. On ne sait toutefois pas comment TGFBR1*6A contribue au
développement du cancer.
Objectifs Déterminer si TGFBR1*6A est acquis
somatiquement par les tumeurs primaires et les métastatases au cours du
développement du cancer et si la délétion de trois acides
aminés qui différencie TGFBR1*6A de TGFBR1 fait
partie du récepteur mature ou de la séquence du signal et
explorer le signal TGFBR1*6A dans les cellules
cancéreuses.
Schéma, environnement et patients Tissus tumoraux et des
lignées germinales de 531 patients ayant un diagnostic de cancer de la
tête et du cou, colorectal ou du sein recrutés dans 3 centres des
Etats-Unis et un centre en Espagne entre le 1er juin 1994 et le 30
juin 2004. Tests de translation in vitro, cellules néoplasiques du sein
MCF-7 transfectées de façon stable par TGFBR1*6A,
TGFBR1 ou le vecteur seul, cellules de cancer colorectal DLD-1 qui portaient
de façon endogène TGFBR1*6A, et cellules de cancer
colorectal SW48 qui n'étaient pas porteuses de
TGFBR1*6A.
Principaux critères de jugement Acquisition somatique de
TGFBR1*6A dans le cancer. Détermination du terminal
aminé des récepteurs matures TGFBR1*6A et TGFBR1.
Détermination de la prolifération cellulaire dépendante
de TGF-bêta.
Résultats TGFBR1*6A était acquis
somatiquement dans 13 métastases de cancer colorectal sur 44 (29,5 %),
dans 4 tumeurs colorectales sur 157 (2,5 %), dans 4 tumeurs primaires du cou
et de la tête sur 226 (1,8 %) et chez aucun des 104 patients ayant un
cancer du sein. L'acquisition somatique de TGFBR1*6A n'était
pas associée à la perte de l'hétérozygotisme,
à l'instabilité des microsatellites ou à un
phénotype mutant. Les séquences du signal de TGFBR1 et de
TGFBR1*6A sont séparées au même site
entraînant des récepteurs matures identiques.
TGFBR1*6A peut se transformer en signaux inhibiteurs de la
croissance TGF-bêta en signaux stimulateurs de la croissance dans les
cellules cancéreuses du sein MCF-7 et dans les cellules du cancer
colorectal DLD-1.
Conclusions TGFBR1*6A est acquis somatiquement dans 29,5
% des métastases du foie dans les cancers colorectaux et peut
conférer aux cellules cancéreuses un avantage de croissance en
présence de TGF-bêta. Les conséquences fonctionnelles de
cette conversion semblent être médiées par une
séquence du signal de TGFBR1*6A plutôt que par le
récepteur mature. Ces résultats soulignent une nouvelle facette
du signal de TGF-bêta dans le cancer et suggèrent que
TGFBR1*6A peut représenter une cible thérapeutique
potentielle dans le cancer.
JAMA. 2005;294:1634-1646.
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