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Non validation de facteurs génétiques de risque rapportés dans le syndrome coronaire aigu dans une étude de réplication à large échelle
Thomas M. Morgan, MD;
Harlan M. Krumholz, MD, MS;
Richard P. Lifton, MD, PhD;
John A. Spertus, MD, MPH
RÉSUMÉ
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Contexte Compte tenu des nombreux, mais non totalement pertinents,
rapports sur les variants génétiques associés aux
syndromes coronaires aigus (SCA), il est nécessaire de valider de
façon approfondie les génotypes de susceptibilité dans
les syndromes coronaires.
Objectif Réaliser une validation approfondie des facteurs
génétiques potentiels de risque associés aux SCA.
Schéma, environnement et participants Dans une recherche
systématique de la littérature sur les articles publiés
avant le 10 mars 2005, nous avons identifié des variants
génétiques précédemment rapportés comme
étant des facteurs significatifs de susceptibilité au
développement d'une athérosclérose ou d'un SCA. En
restreignant nos analyses à des patients blancs pour diminuer la
possibilité de confusion due au mélange de races, nous avons
identifié 811 patients qui s'étaient présenté
entre mars 2001 et juin 2003 avec un SCA dans les deux hôpitaux
universitaires de Kansas City, Missouri. Durant 2005-2006, nous avons
génotypé 811 patients avec 650 témoins appariés
pour l'âge et le sexe pour 85 variants de 70 gènes et avons
essayé de répliquer les associations précédemment
rapportées. Nous avons exploré d'autres associations possibles
sans hypothèse antérieure de modèle spécifique de
risque et utilisé le test Sign pour chercher les faibles
associations.
Principaux critères de jugement Comparer un variant
pré-spécifié de gène associé à un
risque de SCA chez les cas et les témoins. Un excès
d'associations impliquant que certains pourraient être associés
aux SCA.
Résultats Parmi les 85 variants testés, un seul
génotype putatif de risque (-455 variant du promoteur du
β-fibrinogène) était statistiquement significatif (P=0.03).
Seuls 4 autres gènes étaient positifs dans l'analyse du
modèle libre. Aucune association n'a dépassé la
fréquence liée au hasard, compte tenu du nombre de comparaisons.
Finalement, seuls 41 des variants pré-spécifiés de risque
sur 84 étaient plus fréquents chez les cas que chez les
témoins (avec une égalité), ce qui représente un
taux de gain de 48.8% (intervalle de confiance à 95%, 38.1%-59.5%) pour
les génotypes de risque collectif (P=0.91, test Sign).
Conclusions Nos résultats nuls ne sont pas en faveur de
l'hypothèse qu'un des 85 variants génétiques
testés est un facteur de risque de susceptibilité de SCA. Ces
résultats mettent l'accent sur la nécessité d'une
réplication solide des facteurs génétiques putatifs de
risque avant leur utilisation en clinique.
JAMA.
2007;297:1551-1561
Affiliation des auteurs: Department of Genetics, Howard Hughes
Medical Institute, Robert Wood Johnson Clinical Scholars Program and
Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New
Haven, Conn, and Mid-America Heart Institute and University of Missouri-Kansas
City, Mo. Le Dr Morgan travaille maintenant au Department of Pediatrics,
Division of Genetics and Genomic Medicine, Washington University School of
Medicine, St Louis, Mo.
ARTICLE EN RAPPORT
JAMA. 2007;297:1519.
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