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Comparaison héparine non fractionnée à dose fixe déterminée en fonction du poids et héparine de bas poids moléculaire pour le traitement aigu de la thromboembolie veineuse
Clive Kearon, MB, PhD;
Jeffrey S. Ginsberg, MD;
Jim A. Julian, MMath;
James Douketis, MD;
Susan Solymoss, MD;
Paul Ockelford, MD;
Sharon Jackson, MD;
Alexander G. Turpie, MB;
Betsy MacKinnon, MSc;
Jack Hirsh, MD;
Michael Gent, DSc; for the Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators
RÉSUMÉ
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Contexte Quand l'héparine non fractionnée est
utilisée pour traiter une thromboembolie veineuse aiguë, elle est
habituellement administrée par perfusion intraveineuse, avec
surveillance de la coagulation, ce qui nécessite une hospitalisation.
Il est cependant possible que l'héparine non fractionnée en
administration sous-cutanée, à dose fixe
déterminée en fonction du poids, soit un traitement
approprié de la thromboembolie veineuse, chez des patients
hospitalisés ou non.
Objectif Déterminer si l'héparine non
fractionnée administrée en sous-cutané, à dose
fixe déterminée en fonction du poids, est aussi sûre et
aussi efficace qu'une héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
pour traiter les thromboembolies veineuses.
Plan expérimental, cadres et patients Essai randomisé,
en ouvert, en aveugle pour les évaluateurs, visant à
démontrer une relation de non-infériorité,
effectué chez 708 patients de plus de 18 ans ayant une thromboembolie
veineuse. L'étude a été effectuée entre septembre
1998 et février 2004 dans 6 centres hospitaliers universitaires, au
Canada et en Nouvelle-Zélande. Sur l'ensemble des patients
randomisés, 11 ont été exclus secondairement de l'analyse
de l'efficacité et 8 de l'analyse de la sécurité
d'emploi.
Traitements L'héparine non fractionnée a
été administrée en sous-cutané à la dose
initiale de 333 UI/kg suivie par une dose fixe de 250 UI/kg toutes les 12
heures (n = 345). L'HBPM (daltéparine ou énoxaparine) a
été administrée en sous-cutané à la dose de
100 UI/kg toutes les 12 heures (n = 352). Les traitements pouvaient tous 2
être administrés hors hospitalisation. Un traitement de warfarine
a effectué parallèlement à chacun des 2 traitements puis
poursuivi durant 3 mois.
Principaux critères de jugement Récurrence de
thromboembolie veineuse dans les 3 mois et hémorragie grave dans les 10
jours suivant la randomisation.
Résultats Une récurrence de thromboembolie veineuse
est survenue chez 13 patients dans le groupe héparine non
fractionnée (3,8 %) et chez 12 patients dans le groupe HBPM (3,4 %;
différence absolue: 0,4 %; intervalle de confiance [IC] à 95 %:
-2,6 % à 3,3 %). Une hémorragie grave est survenue durant les 10
premiers jours de traitement chez 4 patients dans le groupe héparine
non fractionnée (1,1 %) et chez 5 patients dans le groupe HBPM (1,4 %;
différence absolue: -0,3 %; IC à 95 %: -2,3 % à 1,7 %).
Le traitement a été effectué entièrement en
externe dans 72 % des cas dans le groupe héparine non
fractionnée et dans 68 % des cas dans le groupe HBPM.
Conclusion L'héparine non fractionnée
administrée en sous-cutané à dose fixe est aussi
sûre et aussi efficace qu'une HBPM pour traiter les thromboembolies
veineuses aiguës et peut être utilisée chez des patients non
hospitalisés.
Trial Registration Numéro d'identification
clinicaltrials.gov:
NCT00182403
JAMA. 2006;296:935-942.
Ca thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire sont
habituellement traitées par de l'héparine durant 5 jours au
minimum, un traitement de warfarine étant débuté
parallèlement puis poursuivi durant au moins 3
mois.1 L'approche
habituelle pour le traitement initial est d'administrer l'héparine non
fractionnée en injection intraveineuse continue, avec ajustement
permanent de la dose en fonction des temps de céphaline activé
(TCA). Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) en
administration sous-cutanée, à dose fixe
déterminée en fonction du poids, sont progressivement en train
de remplacer l'héparine non
fractionnée.1
Les HBPM peuvent être utilisées en dehors de l'hôpital du
fait de leur administration en sous-cutané et de l'absence de
nécessité d'une surveillance biologique, ce qui réduit
fortement le coût des soins bien que les HBPM soient plus chères
que les héparines non
fractionnées.1,2
Bien qu'en pratique actuellement la règle soit d'administrer
l'héparine non fractionnée par perfusion intraveineuse et
d'adapter les doses en fonction des résultats des TCA, ce type de
traitement n'est peut-être ni nécessaire ni optimal. Des essais
qui ont comparé injections sous-cutanées et perfusion
intraveineuse pour l'administration d'héparine non fractionnée
en traitement initial de la thromboembolie veineuse ont constaté que la
voie sous-cutanée était aussi sûre et aussi
efficace.3,4
Que la voie d'administration choisie dans les études
antérieures ait été sous-cutanée ou intraveineuse,
la dose d'héparine non fractionnée était adaptée
en fonction des valeurs du TCA. Cependant la pertinence clinique des
évaluations du TCA est incertaine chez les patients traités par
héparine parce que les valeurs diffèrent en fonction des
réactifs et des coagulomètres utilisés pour le
dosage,5 qu'elles
sont augmentées en cas de traitement concomitant de
warfarine6 et que
leurs liens avec l'efficacité et la sécurité d'emploi
sont incertains. Bien que certaines analyses aient montré une
association entre des valeurs basses de TCA durant
l'héparinothérapie et le risque de récurrence de
thromboembolie veineuse, la dose de départ d'héparine
utilisée dans les études incluses dans ces analyses était
souvent inférieure à celle que l'on recommande
actuellement.7-9
Dans les analyses n'incluant que des études dans lesquelles les
patients recevaient des doses initiales d'héparine identiques à
celles actuellement recommandées, aucune association entre valeurs
basses de TCA et thromboembolies veineuses récurrentes n'a
été
constatée.10-12
De même, il n'y a pas d'association évidente entre les valeurs
hautes de TCA et le risque hémorragique, indépendamment de la
dose d'héparine
administrée.13,14
En outre, dans les premières études d'évaluation de
l'héparine en traitement de la thromboembolie veineuse, la dose
initiale d'héparine n'était pas proportionnelle au poids des
patients alors qu'une dose basée sur le poids est actuellement
recommandée.12,15
Si l'héparine non fractionnée pouvait être
administrée en injections sous-cutanées sans surveillance de la
coagulation, elle serait plus facile à utiliser et pourrait convenir
pour traiter les thromboembolies veineuses en dehors de l'hôpital, le
traitement étant alors moins coûteux qu'avec une HBPM. Nous avons
donc effectué un essai randomisé comparant une héparine
non fractionnée et une HBPM en traitement initial de la thromboembolie
veineuse, les 2 médicaments étant donnés par voie
sous-cutanée, 2 fois par jour, à dose fixe
déterminée en fonction du poids. Notre hypothèse
était qu'en utilisant cette voie d'administration, l'héparine
non fractionnée serait aussi sûre et aussi efficace que
l'HBPM.
MÉTHODES
Patients de l'étude
Tous les patients âgés de plus de 18 ans ayant eu un
diagnostic récent de thrombose veineuse profonde de la jambe ou
d'embolie pulmonaire étaient susceptibles d'être recrutés
dans l'étude. Les patients devaient avoir une thrombose veineuse
profonde symptomatique ou une thrombose veineuse profonde asymptomatique
identifiée par un dépistage postopératoire chez des
patients à haut risque. Les thromboses veineuses profondes proximales
symptomatiques pouvaient être diagnostiquées par
échographie avec compression ou par
phlébographie.16
Pour les thromboses veineuses profondes symptomatiques limitées aux
veines surales, comme pour toutes les thromboses veineuses profondes
asymptoma-tiques, un diagnostic par phlébographie était
obligatoire.16 Les
embolies pulmonaires devaient être symptomatiques et
diagnostiquées objectivement soit par un aspect de haute
probabilité à la scintigraphie de perfusion/ventilation, soit
par des constatations établissant un diagnostic de thrombose veineuse
profonde en cas d'incertitude diagnostique à la scintigraphie
pulmonaire soit par l'existence d'un défaut de remplissage de
l'artère pulmonaire à un niveau segmentaire ou plus proximal
à
l'angioscanner.17
Les patients remplissant les critères d'inclusion étaient
refusés dans les cas suivants: contre-indication à un traitement
sous-cutané (par exemple, intervention chirurgicale majeure ou choc
dans les 48 heures précédentes), hémorragie active,
espérance de vie inférieure à 3 mois, traitement aigu
pour thromboembolie veineuse commencé depuis plus de 48 heures, prise
d'un traitement anticoagulant à long terme, contre-indication à
l'héparine ou à l'injection d'un produit de contraste
radiographique, taux de créatinine supérieur ou égal
à 200 µmol/l (23 mg/l), femme enceinte, patient recruté dans
une étude concurrente ou ne pouvant se déplacer pour le suivi en
raison de l'éloignement géographique. Il n'y avait aucun
critère d'exclusion en fonction du poids du patient. Les participants
ont signé un formulaire de consentement éclairé et
l'étude a été approuvée par les comités
d'éthique de tous les centres hospitaliers participant.
Randomisation et traitement
La randomisation était générée par ordinateur,
avec des blocs de taille 2 ou 4. Elle était stratifiée par
centre hospitalier et était réalisée par appel
téléphonique de chaque centre à un système
centralisé automatique. Le traitement initial attribué aux
patients en ouvert était soit de l'héparine non
fractionnée (groupe expérimental) soit une HBPM (groupe
témoin), chacun de ces traitements étant administré en
sous-cutané, 2 fois par jour, à des doses
déterminées en fonction du poids du patient, sans que des tests
de coagulation ne soient utilisés pour modifier ces doses
(l'évaluation du TCA et l'héparinémie étaient
interdits) (voir
Figure).
L'héparine non fractionnée a été donnée
à une dose initiale de 333 UI/kg suivie de doses ultérieures de
250 UI/kg (ampoules multidoses de 25 000
UI/ml).1,18
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Figure. Répartition des patients.
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Ce schéma thérapeutique a été établi en
prenant en compte 3 éléments: quand l'héparine est
donnée en sous-cutané 2 fois par jour, la dose doit être
plus élevée de 10 % par rapport à celle qui est
nécessaire en cas d'administration par injection intraveineuse
continue12,19;
l'héparine intraveineuse doit être donnée au départ
en un bolus basé sur le poids de 80 UI/kg suivi par une perfusion de 18
UI/kg/heure lorsque l'on traite une thromboembolie
veineuse12,15;
et les résultats d'une étude préliminaire ont
montré que les niveaux thérapeutiques d'anticoagulation
étaient habituellement atteints rapidement avec ce type de
schéma thérapeutique
sous-cutané.18
L'HBPM a été donnée à raison de 100 UI/kg pour
toutes les doses (ampoules multidoses de 10 000 UI/ml). L'HBPM utilisée
était soit de la daltéparine soit de l'énoxaparine selon
la disponibilité locale. L'héparine non fractionnée ou
l'HBPM a été donnée durant au moins 5 jours et
jusqu'à ce que l'INR (international normalized ratio, rapport
international normalisé) soit supérieur ou égal à
2,0 pendant 2 jours consécutifs. La warfarine a été
habituellement débutée le même jour que l'héparine
et poursuivie durant un minimum de 3 mois, à des doses adaptées
de manière à ce que l'INR soit compris entre 2,0 et 3,0.
Suivi et critères de jugement
Les patients avaient une évaluation à 3 jours, 1 mois et 3
mois après la mise en route du traitement médicamenteux
étudié. Il leur était demandé d'autre part de
signaler immédiatement la survenue de tout symptôme
évoquant une thromboembolie veineuse ou une hémorragie. Les
symptômes évocateurs de thromboembolie veineuse récurrente
étaient évalués en utilisant la méthode
diagnostique standardisée précédemment
décrite.20
Pour qu'une thromboembolie veineuse récurrente soit
diagnostiquée, les critères qui avaient été
utilisés pour diagnostiquer l'épisode initial de thromboembolie
veineuse devaient être satisfaits dans un segment de veine profonde ou
d'artère pulmonaire non précédemment touché par la
thrombose. Aucun dépistage systématique n'était
effectué pour détecter l'extension ou la récurrence
asymptomatique de la thrombose; tous les épisodes de récurrence
de thromboembolie veineuse diagnostiqués étaient donc
associés à l'apparition de nouveaux symptômes. Les morts
subites inexpliquées étaient comptabilisées comme des
embolies pulmonaires. Les hémorragies étaient définies
comme graves si elles étaient cliniquement patentes et associées
à une diminution du taux d'hémoglobine d'au moins 2,0 g/dl,
qu'elles nécessitaient la transfusion de 2 culots de globules rouges ou
plus ou qu'elles se trouvaient dans une zone critique (par exemple,
rétropéritonéale ou intracrânienne). Le nombre de
plaquettes n'a pas été systématiquement surveillé
mais il était noté si l'héparinothérapie avait
été arrêtée rapidement en raison de la survenue
d'une thrombocytopénie. Les récurrences, les hémorragies
graves et les décès étaient évalués par un
comité central dont les membres ne connaissaient pas le traitement
attribué au patient.
Analyses statistiques
Cet essai a été conçu pour déterminer si un
traitement initial par une dose fixe d'héparine non fractionnée
est aussi efficace qu'un traitement par HBPM (c'est-à-dire, non
inférieur à l'HBPM). Une fréquence de 6 % de
récurrences de thromboembolie veineuse dans les 3 mois suivant le
début du traitement était attendue avec
l'HBPM.21-23
Par consensus, auquel nous sommes parvenu en interrogeant les
spécialistes de la thromboembolie qui avaient prévu de
participer, il a été décidé que l'étude
devait avoir une probabilité de 95 % de détecter une
fréquence plus élevée de récurrences dans le
groupe héparine non fractionnée ( = 0,05 pour test
unilatéral) si le schéma de traitement par héparine non
fractionnée était réellement associé à une
augmentation absolue de 5 % des thromboembolies veineuses. De plus,
l'étude devait avoir une puissance de 90 % de conclure que
l'héparine non fractionnée n'était pas moins efficace que
l'HBPM si les 2 traitements avaient réellement la même
efficacité. Une étude comportant 824 sujets pouvaient satisfaire
à ces
obligations.24
Lorsqu'une analyse intérimaire effectuée en aveugle, dans une
période où le taux de recrutement diminuait, a
révélé une fréquence plus faible qu'attendue de
récurrences de thromboembolie veineuse sur l'ensemble des patients
randomisés, le comité directeur a pris la décision
d'arrêter le recrutement à 700 patients.
Le critère principal de jugement de l'efficacité était
la différence absolue constatée dans les proportions de patients
retenus ayant eu une récurrence de thromboembolie veineuse dans les 3
mois. Le principal critère de jugement de la sécurité
d'emploi était la différence absolue constatée dans les
proportions de patients ayant reçu au moins une dose du
médicament étudié et ayant eu un épisode
d'hémorragie grave dans les 10 jours suivant la randomisation. Un petit
nombre de patients randomisés par voie téléphonique
automatique n'a pas été inclus dans ces analyses, le plus
souvent parce qu'ils ne remplissaient pas les critères requis (voir
Figure). La
décision d'exclure ces patients des analyses de l'efficacité et
de la sécurité d'emploi a été prise par le
comité directeur, dont les membres ne connaissaient ni les traitements
attribués aux patients ni leur évolution clinique
ultérieure, et tous les patients sont décrits dans ce
compte-rendu. Le test exact de Fisher a été utilisé pour
comparer les proportions. Les données ont été
analysées en utilisant le logiciel SAS, version 9.1 (SAS Institute
Inc., Cary, Caroline du Nord) et le logiciel StatXact, version 7.0 (Cytel
Corp., Boston, Massachusetts).
Examens biologiques
Quand cela a été possible, une prise de sang a
été faite aux patients 6 heures (on pouvait accepter entre 3,0
et 9,9 h) après l'injection d'héparine non fractionnée,
le troisième jour (on pouvait accepter entre le deuxième et le
sixième jour) de traitement, pour une évaluation du TCA en
utilisant le réactif Thrombosil (Instrumentation Laboratory, Lexington,
Massachusetts) et un coagulomètre STA Compact (Diagnostica Stago,
Asnières, France). Toutes les évaluations du TCA ont
été réalisées dans un laboratoire
centralisé à Hamilton, Ontario, par des techniciens n'ayant
aucune connaissance des informations cliniques. Les dosages ont
été effectués après la fin de l'étude et
les valeurs ont été classés comme basses si le TCA
était inférieur à 60 secondes et comme hautes si le TCA
était supérieur à 85 secondes; ces valeurs correspondent,
respectivement, à une activité anti-Xa
(héparinémie) de 0,35 UI/ml et de 0,7 UI/ml (zone
thérapeutique pour l'héparine intraveineuse dans le laboratoire
d'Hamilton). Aucun résultat de TCA n'a pu être communiqué
aux centres hospitaliers ou au comité central d'évaluation.
RÉSULTATS
Patients et traitements de l'étude
Les patients ont été recrutés dans 6 centres
hospitaliers entre le 1er septembre 1998 et le 29 février
2004. Sur un total de 2430 patients évalués, 1140 avaient au
moins un critère d'exclusion et 582 qui répondaient aux
critères d'inclusion ont refusé de participer (voir
Figure). Les 708
patients restants ont été retenus pour la randomisation et ont
reçu soit de l'héparine non fractionnée (355 patients)
soit une HBPM (353 patients) (voir
Tableau 1). Les patients
des 2 groupes avaient des caractéristiques de base similaires (voir
Tableau 1). Quatre-vingt
pour cent des patients avaient une thrombose veineuse profonde symptomatique
sans symptômes d'embolie pulmonaire, 19 % avaient une embolie pulmonaire
symptomatique et 1 % avait une thrombose veineuse profonde asymptomatique. Au
moment du diagnostic, il y avait 68 % de patients externes et 32 % de patients
hospitalisés.
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Tableau 1.. Caractéristiques de base des patients*.
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Pour l'héparine non fractionnée, une première dose
moyenne correspondant à 320 UI/kg de poids corporel a été
donnée; les doses ultérieures ont été en moyenne
de 249 UI/kg (voir Tableau
2). Pour l'HBPM (daltéparine pour 74 % des patients et
énoxaparine pour 26 %), la dose moyenne correspondait à 99 UI/kg
(voir Tableau 2). Le
médicament étudié a été donné durant
une moyenne de 6,3 jours dans le groupe héparine non fractionnée
et de 7,1 jours dans le groupe HBPM (voir
Tableau 2) et a
été arrêté avant le cinquième jour de
traitement chez 84 patients dans le groupe héparine non
fractionnée et chez 44 patients dans le groupe HBPM, le plus souvent
parce que l'INR était supérieur à 3,0. Un patient a
arrêté prématurément le médicament
étudié en raison d'une thrombocytopénie (groupe HBPM);
une thrombocytopénie induite par l'héparine n'a pas
été suspectée. Un seul patient qui avait
arrêté prématurément le médicament
étudié a reçu par la suite l'autre traitement (groupe
héparine non fractionnée). Le traitement a été
effectué entièrement dans un cadre externe dans 72 % des cas
dans le groupe héparine non fractionnée et dans 68 % des cas
dans le groupe HBPM (p = 0,29) (voir
Tableau 2).
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Tableau 2.. Caractéristiques du traitement dans les 2 groupes.
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Récurrences de thromboembolie veineuse
Une récurrence de thromboembolie veineuse est survenue chez 13
patients (3,8 %) sur 345 dans le groupe héparine non fractionnée
et chez 12 patients (3,4 %) sur 352 dans le groupe HBPM (différence:
0,4 %; intervalle de confiance [IC] à 95 %: -2,6 % à 3,3 %;
conformité à l'hypothèse de
non-infériorité, p = 0,002) (voir
Tableau 3).
L'épisode récurrent de thromboembolie veineuse était une
embolie pulmonaire chez 2 patients dans le groupe héparine non
fractionnée (non mortelle dans les 2 cas) et chez 4 patients dans le
groupe HBPM (dont 1 mortelle; mort subite inexpliquée 81 jours
après le recrutement); les autres épisodes étaient des
thromboses veineuses profondes. Par ailleurs, 41 autres patients dans le
groupe héparine non fractionnée et 40 dans le groupe HBPM ont eu
des explorations au cours du suivi pour suspicion de thromboembolie veineuse,
ce diagnostic étant finalement exclu.
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Tableau 3.. Baseline Patient Characteristics*
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Hémorragies
Une hémorragie grave est survenue durant les 10 premiers jours chez
4 patients (1,1 %) sur 348 dans le groupe héparine non
fractionnée et chez 5 patients (1,4 %) sur 352 dans le groupe HBPM
(différence: -0,3 %; IC à 95 %: -2,3 % à 1,7 %). Durant
les 3 mois de suivi, une hémorragie grave est survenue chez 6 patients
(1,7 %) dans le groupe héparine non fractionnée et chez 12
patients (3,4 %) dans le groupe HBPM (différence: - 1,7 %; IC à
95 %: -4,3 % à 0,8 %). Parmi les événements
hémorragiques graves, 1 dans le groupe héparine non
fractionnée (hématome sous-dural associé à un
traumatisme 68 jours après le recrutement) et 1 dans le groupe HBPM
(hématome épidural 3 jours après le recrutement) ont
été mortels. Il y a eu une hémorragie
intracrânienne non mortelle dans le groupe HBPM (hémorragie
intracérébrale associée à une chute 26 jours
après le recrutement). Un seul patient a eu à la fois un
événement hémorragique grave (15 jours après le
recrutement) et une récurrence de thromboembolie veineuse (27 jours
après le recrutement alors qu'il était sous warfarine). Les
nombres totaux d'hémorragies (hémorragies graves et peu graves
confondues) dans les 2 groupes, à 10 jours et à 3 mois,
n'étaient pas significativement différents (voir
Tableau 3).
Décès
Il y a eu 18 décès dans le groupe héparine non
fractionnée et 22 décès dans le groupe HBPM. Concernant
les causes, il y a eu, dans le groupe héparine non fractionnée,
1 décès par hémorragie, 13 par cancer et 4 par autre
cause. Dans le groupe HBPM, il y a eu 3 décès par embolie
pulmonaire (2 sont survenues après un diagnostic de thromboembolie
veineuse récurrente non mortelle), 1 par hémorragie, 16 par
cancer et 2 par autre cause.
Valeurs du TCA et résultats cliniques dans le groupe héparine non fractionnée
Le TCA a été évalué à mi-distance entre
les injections (6,0 h en moyenne après l'injection du matin), 2,8 jours
en moyenne après le début du traitement, chez 197 patients du
groupe héparine non fractionnée. Les valeurs du TCA
étaient inférieures à 60 secondes chez 39 patients,
situées entre 60 et 85 secondes chez 37 patients et supérieures
à 85 secondes chez 121 patients. Au cours des 3 mois de suivi, il n'y a
eu aucune récurrence chez les 39 patients dont le TCA était
inférieur à 60 secondes et il y a eu une récurrence chez
5 patients (3,2 %) sur les 158 ayant un TCA supérieur ou égal
à 60 secondes (p = 0,58). Il n'y a eu aucune hémorragie
grave dans les 10 jours suivant le recrutement chez les 121 patients ayant un
TCA supérieur à 85 secondes et aucune chez les 76 patients ayant
un TCA inférieur ou égal à 85 secondes (p >
0,99).
COMMENTAIRES
Cette étude montre que l'héparine non fractionnée
administrée en sous-cutané, à dose fixe et sans
surveillance est aussi sûre et aussi efficace qu'une HBPM
administrée en sous-cutané, à dose fixe et sans
surveillance, chez des patients ayant une thromboembolie veineuse aiguë.
L'absence d'associations constatées dans le groupe héparine non
fractionnée entre les valeurs basses de TCA et les récurrences
de thromboembolie veineuse et entre les valeurs hautes de TCA et les
hémorragies apporte des preuves supplémentaires qu'une
surveillance par TCA n'est pas nécessaire avec ce schéma
posologique. Plus de 75 % des patients dans chaque groupe, dont une proportion
notable de patients ayant une embolie pulmonaire, ont été
traités soit partiellement soit entièrement en externe, ce qui
indique que ce schéma de traitement par héparine non
fractionnée est adapté à une utilisation extra
hospitalière. Dans la mesure où le prix de l'héparine non
fractionnée est inférieur à celui des HBPM, ce
schéma thérapeutique paraît séduisant pour la
pratique
clinique.2,25
Si l'on se base, par exemple, sur un prix de vente moyen aux États-Unis
de 7,42 dollars pour 1000 UI
d'énoxaparine26
(100 UI correspondent à 1 mg) et de 0,15 dollars pour 1000 UI
d'héparine non
fractionnée,26
le coût des médicaments pour un traitement de 6 jours et pour un
patient de 80 kilos serait de 712 dollars avec une HBPM et de 37 dollars avec
une héparine non fractionnée. Ces calculs supposent que les 2
médicaments soient administrés avec les schémas
utilisés dans cette étude (c'est-à-dire, 2 fois par jour
en utilisant des ampoules multidoses).
Cette étude a un certain nombre de faiblesses potentielles que nous
devons prendre en considération. Premièrement, le fait que le
plan expérimental ait été en ouvert peut avoir conduit
à un biais dans l'évaluation des résultats au cours du
suivi. Ceci est en fait peu probable dans la mesure où tous les
résultats étaient vérifiés par un comité
central qui n'avait pas connaissance des traitements attribués et qui
utilisait des critères standardisés. De plus, dans la mesure
où il y a eu dans les 2 groupes un nombre similaire de patients
considérés comme n'ayant pas de thromboembolie veineuse au cours
du suivi, il n'y a pas d'arguments pouvant suggérer que les seuils mis
en place par les centres hospitaliers pour rechercher une thrombose
récurrente étaient différents dans chacun des 2
groupes.
Deuxièmement, le nombre total de patients inclus dans cette
étude a été plus faible que ce qui était
prévu au départ du fait d'une baisse dans le recrutement. Bien
qu'une diminution de taille d'échantillon réduise la
précision des résultats, nous avons tout de même pu
confirmer notre hypothèse que l'héparine non fractionnée
n'était pas inférieure à l'HBPM
(non-infériorité, p = 0,002). En outre, nos
données montrent qu'il est très peu probable que l'augmentation
de la fréquence des thromboembolies veineuses récurrentes avec
l'héparine non fractionnée soit aussi importante que 3,3 % (voir
Tableau 3) - les
critères récemment utilisés pour conclure à
l'absence d'infériorité du fondaparinux ou du
ximélagatran par rapport au traitement standard pour traiter les
thromboembolies veineuses aiguës sont donc
remplis.27-29
Nous avons effectué un calcul de puissance après avoir pris
connaissance des résultats. Pour ce calcul, nous avons supposé
qu'il y avait 348 patients dans chaque groupe de traitement. En prenant une
proportion observée de récurrences de thromboembolie veineuse de
3,6 % comme prévu dans chaque groupe, un seuil pour test
unilatéral de 0,05 et une puissance de 90 %, la limite de
non-infériorité était de 4,1 %. Autrement dit, en prenant
une hypothèse de non-infériorité, on excluait une
fréquence de thromboembolies veineuses récurrentes dans le
groupe héparine non fractionnée au cours de suivi de 7, 7 % (3,6
% + 4,1 %) ou plus. Par conséquent, dans la mesure où la
proportion de patients ayant développé une récurrence de
thromboembolie veineuse a été plus faible que ce qui
était attendu (3,6 % au lieu de 6,0 %) et malgré un nombre de
sujets recrutés plus faible (697 au lieu de 824 patients),
l'étude avait une puissance plus grande (97 %) de détecter une
augmentation absolue de thromboembolies veineuses récurrentes de 5 %
dans le groupe héparine non fractionnée. Cependant, en exprimant
la limite de non-infériorité en termes relatifs, un nombre de
sujets d'étude moins important et une proportion de thromboembolies
veineuses récurrentes plus faible donnaient un risque relatif de
non-infériorité plus important (2,14 [7,7 %/3,6 %]) que le
risque relatif associé aux paramètres d'origine (1,83 [11 %/6
%]).
Il y a une troisième limite potentielle à cette étude.
Il y a eu plus d'exclusions après la randomisation dans le groupe
héparine non fractionnée que dans le groupe HBPM (10 vs 1) et la
décision d'exclure ces patients a peut-être pu être
influencée par le type de plan expérimental (en ouvert).
Cependant, comme la décision d'exclure de l'analyse finale ces patients
randomisés a été prise par le comité directeur
dont les membres ne connaissaient pas les traitements attribués et que
seulement 2 des 11 exclusions faites après la randomisation (voir
Figure) était
dues à une préférence du patient ou du médecin
(dans les 2 cas, le traitement attribué était l'héparine
non fractionnée), il est peu probable que ces exclusions
post-randomisation aient pu biaisé les résultats de
l'étude.
Cette étude a aussi des forces: sa méthode d'attribution
aléatoire qui garantissait que le personnel des centres ne pourrait pas
anticiper ou influencer le groupe dans lequel le patient serait affecté
(c'est-à-dire qu'il y avait une dissimulation efficace des traitements
attribués),30
l'absence de patients perdus de vue dans le groupe retenu pour l'analyse de
l'efficacité, la standardisation des investigations en cas de suspicion
de récurrence de thromboembolie veineuse et l'évaluation de tous
les critères de jugement par un comité central
indépendant.
Deux changements survenus dans la pratique clinique au cours de cette
étude ont rendu plus difficile le recrutement des patients.
Premièrement, il a été montré que l'administration
d'HBPM une seule fois par jour pouvait être acceptée pour le
traitement des thromboembolies veineuses
aiguës31 et,
deuxièmement, la warfarine a été remplacée par les
HBPM comme traitement préférentiel à long terme de la
thromboembolie veineuse chez les patients
cancéreux.32
Cette étude nous permet de conclure que l'héparine non
fractionnée administrée en sous-cutané à dose fixe
est aussi efficace et aussi sûre qu'une HBPM pour le traitement initial
des patients ayant une thrombo-embolie veineuse et que ce traitement est
adapté à une utilisation extra hospitalière. Les
résultats de cette étude permettent par ailleurs de s'interroger
sur la valeur d'une surveillance par TCA chez les patients traités par
héparine non fractionnée aux doses actuellement
recommandées.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Clive Kearon, MB, PhD, Hamilton Health Sciences,
Henderson Division, 711 Concession St, Hamilton, Ontario, Canada L8V 1C3
(kearonc{at}mcmaster.ca).
La liste des membres des investigateurs FIDO est indiquée
à la fin de cet article.
Contributions des auteurs: les Drs Kearon et Julian ont eu un
accès complet à toutes les données de l'étude et
accepte la responsabilité de l'intégrité des
données et de l'exactitude del'analyse des données.
Conception et schéma de l'étude: Kearon, Ginsberg,
Julian, Hirsh, Gent.
Recueil des données: Kearon, Ginsberg, Douketis, Solymoss,
Ockelford, Jackson, Turpie.
Analyse et interprétation des données: Kearon,
Julian, MacKinnon.
Rédaction du manuscrit: Kearon, Ginsberg, Hirsh.
Revue critique du manuscrit: Kearon, Ginsberg, Julian, Douketis,
Solymoss, Ockelford, Jackson, Turpie, MacKinnon, Hirsh, Gent.
Analyse statistique: Julian.
Obtention du financement: Kearon, Ginsberg, Julian, Hirsh,
Gent.
Aide administrative, technique et matérielle: Kearon,
Julian, MacKinnon, Gent.
Supervision de l'étude: Kearon, Julian, MacKinnon,
Gent.
Liens financiers: le Dr Kearon déclare qu'il a
siégé au bureau consultatif pour Boehringer Ingelheim et
GlaxoSmithKline. Le Dr Douketis déclare qu'il a reçu des
honoraires en tant qu'orateur de Pfizer, Leo Pharma, et Sanofi-Aventis et des
honoraires de Leo Pharma pour la réalisation d'une monographie de
formation. Le Dr Ockelford déclare qu'il a reçu un soutien de
l'industrie pharmaceutique, dont Sanofi-Aventis et de ses compagnies
précédentes pour assister à des congrès
internationaux. Il a participé en tant qu'investigateur ou
investigateur contribuant à des essais cliniques sponsorisés par
des compagnies pharmaceutiques dont Sanofi-Aventis, Boehringer Ingelheim,
Bayer, GlaxoSmithKline, et Wyeth et a assisté à des dîners
organisés par des représetnants locaux de ces compagnies. Il a
siégé brièvement à un Australasian Clinical Board
pour procurer des rapports sur le marché potentiel du fondaparinux en
Australie. Le Dr Turpie déclare qu'il a siégé dans des
comités consultatifs et a reçu des bourses de Sanofi-Aventis,
GlaxoSmithKline, Bayer, Portola, Pfizer, et TransTeh Pharma, et qu'il est
coinvestigator pour des études financées par Boehringer
Ingelheim. Le Dr Hirsh déclare qu'il a participé à des
comités scientifique ad hoc pour Sanofi, GlaxoSmithKline, Pfizer,
Bayer, et Aryx et a été orateur à des meetings
sponsorisés par Aventis et Pfizer. Aucun autre lien financier n'a
été déclaré.
FIDO Investigateurs: T. Schnurr, K. Woods, J. Douketis, M. Crowther,
St Joseph's Hospital, Hamilton, Ontario (242 patients); D. Donovan, N. Booker,
C. Kearon, J. Hirsh, A. Lee, L. Linkins, M. O'Donnell, J. Weitz, Hamilton
Health Sciences, Henderson Hospital, Hamilton, Ontario (177 patients); B. St.
Jacques, S. Finkenbine, S. Solymoss, Montreal General Hospital, Montreal
Quebec (90 patients); P. Stevens, D. Magier, J. S. Ginsberg, S. Bates, P.
Brill-Edwards, A. Patel, S. Anand, Hamilton Health Sciences, McMaster Medical
Centre and Chedoke, Hamilton, Ontario (60 patients); M. Zondag, J. Johnson, A.
G. G. Turpie, Hamilton Health Sciences, Hamilton General Hospital, Hamilton,
Ontario (58 patients); V. Rolfe-Vyson, S. Cotton, S. McKelvie, A. Bennett, P.
Ockelford, Auckland Hospital, Auckland, New Zealand (50 patients); D. M.
Smith, S. Jackson, Middlemore Hospital, Auckland, New Zealand (30 patients);
J. Poulin, C. Demers, CHA Pavilion St-Sacrement, Quebec City, Quebec (1
patient); independent adjudication committee: M. Levine, J. Weitz., J.
Ginsberg, J. Hirsh; coordinating and methods center, Henderson Research
Centre: B. MacKinnon, D. McCarty, Q. Guo, J. Julian, M. Levine, M. Gent;
central laboratory: F. Angeloni, M. Johnston, Hemostasis Reference Laboratory,
Henderson Research Centre, Hamilton, Ontario.
Financement/soutien: cette étude a
bénéficié du soutien de la Heart and Stroke Foundation of
Ontario. Les Drs Kearon et Douketis ont bénéficié du
soutien de la Heart and Stroke Foundation of Canada. Le Dr Ginsberg a
bénéficié du soutien de la Heart and Stroke Foundation of
Ontario.
Rôle du sponsor: les sources de financement n'ont joué
aucun rôle dans le schéma et la conduite de l'étude, dans
le recueil, le contrôle, l'analyse et l'interprétation des
données, ou la préparation, la revue ou l'approbtion du
manuscrit.
Remerciements: nous remercions Bridget A. Haupt, PharmD, University
of Washington School of Pharmacy and Univerity of Washington Medical Center,
Bruce L. Davidson, MD, MPH, Pulmonary-Critical Care Medicine, University of
Washington School of Meidicne, and Henry I. Bussey, PharmD, College of
Pharmacy, University of Texas at Austin and University of Texas Health Science
Center at San Antonio, qui ont aidé à obtenir les coûts
aux Etats-Unis pour l'héparine non fractionnée et pour les
héparines de faible poids moléculaire
Affiliations des auteurs: McMaster University and the Henderson
Research Centre, Hamilton, Ontario (Drs Kearon, Ginsberg, Douketis, Turpie,
Hirsh, et Gent, Mr Julian, et MsMacKinnon); McGill University, Montreal,
Quebec (Dr Solymoss); University of Auckland, Auckland, New Zealand (Drs
Ockelford et Jackson.
BIBLIOGRAPHIE
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ARTICLE EN RAPPORT
Héparine non fractionnée sous-cutanée versus héparine de bas poids moléculaire dans la maladie thromboembolique aiguë: Problèmes d'efficacité et de coût
Jeffrey L. Carson
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Texte Complet
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