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Anne Moscona, MD; Jennifer McKimm-Breschkin, PhD

Du cours des deux dernières décennies la communauté médicale a suivi avec intensité l'émergence d'une résistance à l'oseltamivir dans des souches de virus influenza de type A.¹ La pertinence clinique et la transmissibilité de ces variants résistants étaient inconnues et la planification en vue d'une épidémie ou d'une grippe pandémique avait jusqu'alors ignoré le problème en raison d'une absence de preuves montrant que ceci pouvait avoir des conséquences médicales. Les inhibiteurs de la neuraminidase sont actuellement la seule option fiable antivirale pour traiter la grippe: l'utilité des adamantanes (amantadine et rimantidine) a presque été éliminée par le développement d'une résistance.² Jusqu'à présent, peu de résistance spontanée aux inhibiteurs de la neuraminidase avait été documentée et aucun virus spontanément résistant n'avait été identifié dans le monde avant l'introduction de ces médicaments. Ceci pourrait bien changer.

Dans ce numéro du JAMA, le rapport de Hatakeyama et de ses collaborateurs en provenance du Japon documentant les virus de type B ayant une sensibilité diminuée à l'oseltamivir et au zanamivir augmente les inquiétudes sur la possibilité et la signification clinique de cette résistance. L'article décrit les virus influenza partiellement résistants aux inhibiteurs de la neuraminidase chez des personnes qui n'avaient pas été traitées par antiviraux et suggère fortement une transmission de personne à personne de ces virus résistants, soit au sein des familles ou dans la communauté. Le Japon est le pays dans le monde qui utilise le plus les inhibiteurs de la neuraminidase, plus de 90% des prescriptions se faisant en faveur de l'oseltamivir.^4,5 Bien que les mutations décrites dans les isolats résistants de ce rapport soient principalement celles précédemment associées à une pression sélective de l'oseltamivir, il n'est pas certain que les virus ayant muté ne viennent pas d'autres personnes traitées dans la communauté ou n'aient pas méergé spontanément. L'émergence de variants ayant un faible niveau de résistance discuté dans l'étude est aussi une inquiétude car le virus de type B a une sensibilité initiale plus faible aux inhibiteurs de la neuraminidase par rapport au virus de type A et la présence de séries virales ayant une faible résistance fait le lit pour le développement d'une pression sélective d'une résistance de haut niveau.

En Australie, les deux virus influenza ayant des mutations conférant un haut niveau de résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase ont été isolés chez des patients non traités. Un de ces virus avait une mutation de la neuraminidase^6,7 connue pour conférer une résistance de haut niveau spécifique à l'oseltamivir. Comme les inhibiteurs de la neuraminidase sont peu utilisés en Australie,⁴ ces virus probablement proviennent de mutations spontanées.

Une partie de l'indifférence vis-à-vis des virus influenza résistants aux inhibiteurs de la neuraminidase a été alimentée par les expériences in vitro et dans des modèles animaux qui ont généralement trouvé que les virus influenza résistants aux inhibiteurs de la neuraminidase avaient une infectiosité et une transmissibilité compromises. Ceci a conduit à la croyance qu'une transmission significative avait peu de chance de survenir chez l'homme. Un modèle de 2003 sur l'extension de virus résistants lors d'une pandémie a conclu que la diffusion dans la communauté de tels variants serait négligeable en raison d'une diminution du fitness biologique et de la transmissibilité de virus résistants.⁸ Toutefois, un rapport récent a prédit que, alors que l'utilisation de traitements antiviraux pouvait ralentir ou stopper significativement la transmission en l'absence de résistance médicamenteuse, l'émergence de résistance pouvait réduire sérieusement ce bénéfice,⁹ en fonction du coût du fitness biologique: s'il y avait un coût modeste du fitness biologique et une transmission élevée, cette efficacité de l'utilisation des antiviraux chuterait. Même si des souches résistantes émergent de novo à des fréquences extrêmement faibles chez des personnes recevant des antiviraux soit de façon thérapeutique soit en prophylaxie, ces souches peuvent bien apporter une contribution significative dans un contexte épidémique ou pandémique. Ces concepts, avec les observations rapportées par Hatakeyama et al 3 suggèrent que des virus influenza de type B partiellement résistants circulent, ce qui veut dire qu'il n'est plus possible d'être sûr que des souches résistantes auront peu d'effet lors d'une épidémie ou d'une pandémie de grippe.

Les études in vitro et structurales ont prédit qu'une une résistance à l'oseltamivir avait plus de probabilité de survenir qu'une résistance au zanamivir lors d'une pression sélective du traitement médicamenteux.^1,10 Le zanamivir est structurellement plus semblable au substrat naturel de la neuraminidase et se lie directement au niveau du site actif.

Pour l'oseltamivir, un ré-arrangement des acides aminés dans le site actif est nécessaire pour adapter la chaîne hydrophobique du médicament; des mutations qui empêchent ce réarrangement peuvent conduire à une résistance à l'oseltamivir mais pas au zanamivir. Il a également été proposé que les mutations de résistance à l'oseltamivir qui n'affectent pas les résidus catalytiques ont moins de probabilité que les mutations de résistance du zanamivir d'avoir un impact sévère sur le fitness.¹¹ Le troisième, nouveau, mais pas encore sur le marché, inhibiteur de la neuraminidase, le peramivir, comme l'oseltamivir, nécessite une ré-orientation des acides aminés pour se fixer sur le site actif.¹² Il partage aussi un trait structural clé du zanamivir, à savoir une substitution du groupe guanidinium en position 4'. En conséquence, de nombreuses mutations qui confèrent une résistance à l'oseltamivir ou au zanamivir confèrent aussi une résistance au peramivir, et ce composé a peu de probabilité d'apporter un bénéfice significatif en présence d'une résistance à l'oseltamivir et au zanamivir.

Le zanamivir se lie plus fortement que l'oseltamivir au niveau du site actif de la neuraminidase du virus de type B,^13,14 et les différences d'affinité de liaison du médicament peut avoir un impact sur l'efficacité clinique. Pour que l'oseltamivir se fixe sur le site actif de la neuraminidase du virus de type B, des modifications structurales plus importantes sont nécessaires que celles requises pour le virus influenza de type A.¹⁴ Chez les jeunes enfants, l'oseltamivir est beaucoup moins efficace dans le traitement de la grippe de type B que dans celle de type A. Sugaya et collaborateurs¹⁵ ont récemment suggéré que l'utilisation d'oseltamivir contre la grippe de type B chez les jeunes enfants devait être revue et a proposé l'option soit d'augmenter les dosages de l'oseltamivir dans la grippe de type B soit d'utiliser du zanamivir.

Ces variants résistants du virus influenza de type B sont-ils transmissibles? Les preuves suggèrent que ces virus avec une diminution de la sensibilité ont été transmis de personne à personne. Si les virus résistants de type B dans l'étude de Hatakeyama et collaborateurs ³ ont été en effet transmis parmi les membres d'une famille, il peut être significatif que la transmission ait pris 6 à 9 jours pour les virus ayant une mutation D198N de la neuraminidase (comparés à 1-4 jours pour les virus de type sauvage) et 7 jours pour les virus ayant une mutation I222T de la neuraminidase. Peut-être ces virus sont-ils moins infectieux et prennent plus de temps pour atteindre des titres suffisamment élevés pour entraîner des symptômes. Si c'est le cas, alors la transmission observée parmi les membres des familles reflète-t-elle la transmission expérimentale du virus ayant une mutation H274Y de la neuraminidase chez les furets.¹⁶ Dans ces expérimentations particulières de transmission animale, il faut plus de variants que de types sauvages pour infecter ces animaux et l'extension par contact chez les animaux est plus lente, mais le virus atteint en fin de compte les mêmes titres que chez les animaux au contact.¹⁶ Même si la réplication prend plus longtemps et les symptômes sont retardés chez les individus, si la maladie est éventuellement juste aussi sévère alors les virus mutants peuvent être considérés comme pathogènes et transmissibles.

Le rapport de Hatakeyama et collaborateurs ³ soulève plus de questions qu'il ne donne de réponses, y compris des questions sur l'évolution virale, le fitness biologique et la transmissibilité. Mais certains faits sont extrêmement clairs. Les mutants du type B ayant une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de la neuraminidase circulent et ces virus peuvent entraîner des infections sans différence dans la durée des symptômes, le niveau de multiplication du virus, ou le pronostic clinique. Contrairement à ce qui a été espéré jusqu'à présent, certains variants résistants sont des agents pathogènes vigoureux. Que ces virus surviennent par mutation spontanée ou par sélection médicamenteuse, ou que ces virus soient transmis au sein des familles ou au sein de la communauté, les variants résistants peuvent être là pour rester. A la lumière d'une observation récente que l'oseltamivir peut être moins efficace contre la grippe de type B que contre la grippe de type A,^15,17 nous devons savoir si un dosage sous-optimal contre ces virus entraînera une sélection des virus ayant un niveau élevé de résistance. Les virus de la grippe évoluent rapidement et vivement, ce qui oblige à faire des investigations sur des traitements antiviraux utilisant des mécanismes alternatifs d'action et ciblant des points différents du cycle de la vie virale. L'émergence de virus influenza B résistants doit attirer l'attention sur l'importance d'un suivi continu des souches avec le temps et sur la nécessité de repenser fréquemment à la politique d'utilisation de ces antiviraux. Bien que les nouvelles sur la résistance ne soient pas bonnes et certainement remettent en question certaines des hypothèses actuelles sur les virus résistants, une réponse efficace à ces nouvelles peut aider à répondre aux nouveaux défis de la grippe.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Anne Moscona, MD, Department of Pediatrics, Weill Medical College of Cornell University, 515 E 71st St, Sixth Floor, Box 309, New York, NY 10021 (anm2047{at}med.cornell.edu).

Liens financiers: Le Dr Moscona déclare siéger dans un comité consultative et/ou agir comme consultant pour GlaxoSmithKline, Medimmune, et Roche. Le Dr McKimm-Breschkin déclare ne recevoir qu'une bourse simple de recherche de GlaxoSmithKline.

Affiliations des auteurs: Departments of Pediatrics and Microbiology and Immunology, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY (Dr Moscona); Molecular and Health Technologies, Parkville, South Victoria, Australie (Dr McKimm-Breschkin).

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ARTICLE EN RAPPORT

Emergence de virus de type Influenza B ayant une sensibilité réduite aux inhibiteurs de la neuraminidase
Shuji Hatakeyama, Norio Sugaya, Mutsumi Ito, Masahiko Yamazaki, Masataka Ichikawa, Kazuhiro Kimura, Maki Kiso, Hideaki Shimizu, Chiharu Kawakami, Kazuhiko Koike, Keiko Mitamura, et Yoshihiro Kawaoka
JAMA. 2007;297:1435-1442.
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