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Esther M. John, PhD; Alexander Miron, PhD; Gail Gong, PhD; Amanda I. Phipps, MPH; Anna Felberg, MS; Frederick P. Li, MD; Dee W. West, PhD; Alice S. Whittemore, PhD

RÉSUMÉ
Contexte Les données sur la prévalence des porteuses de mutations pathogéniques BRCA1 sont limitées dans les populations ethniques minoritaires.

Objectifs Estimer la prévalence des porteuses de mutations BRCA1 chez des patientes latino-américaines, afro-américaines et américano-asiatiques atteintes du cancer du sein comparativement à des patientes caucasiennes non latino-américaines avec et sans hérédité juive ashkénaze.

Schéma, environnement et participants Nous avons estimé la prévalence des mutations BRCA1 en fonction de la race/ethnicité dans plusieurs groupes démographiques multi-ethniques de patientes atteintes d'un cancer du sein. Agées de moins de 65 ans au moment du diagnostic, ces patientes étaient inscrites, entre 1996 et 2005, dans le registre géré par le programme Breast Cancer Family Registry de la Californie du Nord. Les critères de race/etchnicité et d'hérédité religieuse étaient auto-rapportés. Nous avons basé les estimations pondérées de prévalence et les intervalles de confiance (IC) à 95 % sur les équations de l'estimateur Horvitz-Thompson.

Critère principal Les estimations de la prévalence des mutations BRCA1.

Résultats Les estimations de prévalence des mutations BRCA1 sont de 3,5 % (avec IC à 95 % de 2,1 % à 5,8 %) chez les patientes latino-américaines (n=393), de 1,3 % (IC à 95 % de 0,6 % à 2,6 %) chez les Afro-américaines (n=341) et de 0,5 % (IC à 95 % de 0,1 % à 2,0 %) chez les Américano-asiatiques (n=444) comparativement aux 8,3 % (IC à 95 % de 3,1 % à 20,1 %) des patientes juives ashkénazes (n=41) et aux 2,2 % (IC à 95 % de 0,7 % à 6,9 %) des autres patientes caucasiennes non latino-américaines (n=508). La prévalence est particulièrement élevée chez les jeunes (<35 ans) patientes afro-américaines (5/30 patientes [16,7 %] avec IC à 95 % de 7,1 % à 34,3 %). La mutation la plus fréquente chez les latino-américaines est la mutation 185delAG détectée chez 5 sur 21 porteuses (24%).

Conclusions Parmi les trois groupes de patientes (afro-américaines, américano-asiatiques et latino-américaines) inscrites dans le registre familial du cancer du sein en Californie du Nord, la prévalence des porteuses de mutations BRCA1 est la plus élevée chez les latino-américaines et la moins élevée chez les Américano-asiatiques. La prévalence plus élevée des porteuses chez les latino-américaines peut indiquer la présence, dans cette population, d'une hérédité juive non reconnue.

JAMA. 2007;298(24):2869-2876

Les mutations pathogéniques du gène suppresseur de tumeur BRCA1 confèrent un risque élevé de cancer du sein et de l'ovaire. La moyenne de risque cumulé à 70 ans est estimée à 65 % pour le cancer du sein et à 39 % pour le cancer de l'ovaire.¹ Bien que rares, les mutations BRCA1 sont plus souvent présentes chez des sujets dont plusieurs collatéraux souffrent d'un cancer du sein, de l'ovaire ou d'un cancer précoce ainsi que chez des sujets ayant une hérédité juive ashkénaze.^2–4 On dispose de peu de données sur la prévalence des porteuses de la mutation BRCA1 dans les populations raciales/ethniques minoritaires. Nous avons estimé la prévalence des mutations BRCA1 dans plusieurs groupes démographiques multiethniques de femmes atteintes d'un cancer du sein résidant dans la baie de San Francisco. Ces patientes sont inscrites dans le registre géré par le programme Breast Cancer Family Registry, un consortium international financé par le National Cancer Institute.⁵

MÉTHODES
Échantillon de l'étude

Comme mentionné ailleurs, 5 les patientes recrutées pour cette étude, ainsi que les membres de leurs familles, se trouvaient, entre 1996 et 2005, inscrites dans le programme Breast Cancer Family Registry de la Californie du Nord. En plus de devoir répondre à certains critères d'éligibilité, ces patientes devaient avoir moins de 65 ans et être atteintes d'un cancer nouvellement diagnostiqué. Cette analyse est basée sur des femmes ayant reçu, entre le 1er janvier 1995 et le 31 décembre 2003, un diagnostic de cancer invasif du sein. Les patientes ont été identifiées grâce au registre démographique qui recense les incidences de cancer dans la baie du Grand San Francisco et que gèrent les programmes SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) et California Cancer Registry

Pour recruter et inscrire dans le registre familial des patientes atteintes d'un cancer du sein, nous avons utilisé un schéma d'échantillonnage en 2 étapes, en procédant à un échantillonnage supplémentaire des patientes présentant des caractéristiques laissant suggérer des antécédents héréditaires pour leurs cancers.^6–7 Au cours de la première étape, une courte interview téléphonique a été proposée à toutes les patientes et leurs données auto-rapportées de race/ethnicité ainsi que leurs antécédents familiaux de cancer du sein et de l'ovaire ont été recueillis. Sur la base de leur âge et de leurs antécédents familiaux, les patientes ont été classées dans la catégorie A (cancer probablement héréditaire) ou dans la catégorie B (faible probabilité de cancer héréditaire). Les patientes de la catégorie A répondaient à au moins un des critères suivants: (1) cancer du sein diagnostiqué avant l'âge de 35 ans; (2) cancer du sein bilatéral avec premier diagnostic avant 50 ans; (3) antécédent de cancer ovarien ou de cancer d'enfance ou (4) au moins une parente du premier degré atteinte d'un cancer du sein ou de l'ovaire. Au cours de la deuxième étape, nous avons invité toutes les patientes de la catégorie A et un échantillon aléatoire de la catégorie B (2,5 % des Caucasiennes non hispaniques et 33 % des autres races/ethnicités) à s'inscrire dans le registre familial. Après avoir répondu à un questionnaire spécifiant leurs antécédents familiaux et les facteurs de risque de cancer du sein, les patientes ont fourni un échantillon biologique. Ce schéma d'échantillonnage en 2 étapes permet d'obtenir des estimations sans biais sur la prévalence des porteuses de mutations. Ces estimations sont plus précises que celles obtenues à partir d'un échantillon simple de même taille.

Le registre sur le cancer a recensé 8 752 patientes atteintes d'un cancer invasif du sein, parmi lesquelles des Caucasiennes non hispaniques diagnostiquées entre le 1er janvier 1995 et le 30 septembre 1998 ainsi que des patientes hispaniques, afro-américaines et américano-asiatiques diagnostiquées entre le 1er janvier 1995 et le 30 avril 2003 (TABLEAU). Un total de 3 181 patientes ont été sélectionnées et inscrites dans le registre, dont 1 924 patientes de la catégorie A et 1 257 patientes choisies de manière aléatoire parmi les 5 288 patientes de la catégorie B. Des tests de mutation BRCA1 ont été réalisés sur 1 103 patientes de la catégorie A (57 % des patientes éligibles) et 624 patientes de la catégorie B (50 % des patientes éligibles). Les participantes ont rempli des formulaires de consentement éclairé et les conseils de révision institutionnels du Northern California Cancer Center de l'Université de Stanford et du Dana-Farber Cancer Institute ont approuvé l'étude.

Tests de mutation BRCA1

Entre 1999 et 2006, la majorité des patientes a été testée pour des altérations BRCA1 (GenBank AY273801; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/viewer.fcgi?db=nuccore&id=30039658) à l'aide de l'analyse des réarrangements d'exons^8,9 (n=846) ou du dépistage génétique à 2 dimensions ^10,11 (n=845) dans le cadre de 2 études distinctes financées séparément.

Les patientes restantes ont été testées par séquençage complet réalisé par Myriad Genetics 12 (n=35). Une patiente juive ashkénaze a été testée uniquement pour les mutations 5382insC et 185delAG. L'analyse des réarrangements d'exons est basée sur une électrophorèse sur gel à conformation spécifique. Toutes les séquences exoniques codantes et les séquences introniques de la région ont été amplifiées à l'aide d'un marqueur à 34 paires et analysées par des instruments ABI-377 (de Applied Biosystems de Foster City en Californie). On a procédé au séquençage des fragments d'amplification en chaîne par polymérase (ACP) affichant une mobilité aberrante. Pour le dépistage génétique à 2 dimensions, l'entièreté des séquences exoniques codantes et des séquences introniques de la région ont été amplifiées via un processus d'amplification en chaîne par polymérase comprenant 2 étapes et impliquant 6 réactions multiplex individuelles.^10,11 Ces méthodes permettent de détecter les mutations et les polymorphismes des régions codantes du gène BRCA1 ainsi que les mutations des sites d'épissage.

Nous avons utilisé la base de données BIC (Breast Cancer Information Core)¹³ pour classifier les mutations BRCA1 que l'on considère comme pathogènes selon les descriptions de Couch et Weber¹⁴. Ces mutations comprennent des mini-délétions ou insertions qui causent un déphasage générateur de codon de terminaison prématuré ainsi que de mutations non-sens, de mutations de site d'épissage et de mutations fauxsens dans le domaine RING du gène. On pense que les mutations de site d'épissage engendrent un épissage aberrant et un codon de terminaison prématuré. Les méthodes utilisées ici ne détectent pas les mutations régulées survenant en dehors de la région codante et des jonctions d'épissages ni les réarrangements génomiques. On limite le dépistage de ces mutations aux membres des familles présentant une forte probabilité de mutation BRCA1. La prévalence de ces mutations dans des populations non ciblées n'est pas connue.^15–18

Analyse statistique

Nous avons estimé la prévalence des porteuses de mutation BRCA1 en répartissant les patientes atteintes d'un cancer du sein dans des sous-groupes définis comme suit: race/ethnicité auto-rapportée, âge au moment du diagnostic, antécédents familiaux de cancer du sein et de l'ovaire chez des collatéraux du premier degré. Pour les Caucasiennes non hispaniques, nous avons aussi estimé la prévalence spécifiquement due à l'hérédité juive ashkénaze.

Pour tenir compte des fréquences différentielles des tests BRCA1 réalisés sur les patientes de la catégorie A (cancer probablement héréditaire étant donné l'âge au moment du diagnostic et les antécédents familiaux de cancer du sein et de l'ovaire) et sur les patientes de la catégorie B (faible Horvitz-Thompson est la moyenne pondérée de la prévalence des porteuses chez les patientes hispaniques des 2 catégories. (Par exemple, si 5 % de toutes les patientes hispaniques sélectionnées étaient classifiées dans la catégorie A, l'estimation de prévalence serait de 0,05a+0,95b, où a et b sont les prévalences parmi les patientes hispaniques testées dans les 2 catégories.) Cette moyenne pondérée est une estimation non biaisée de la prévalence des porteuses de mutation chez toutes les patientes hispaniques sélectionnées (testées ou pas) pour autant que les proportions de porteuses des patientes testées dans les catégories A et B représentent celles de l'ensemble des patientes de ces catégories. Nous avons estimé les variances de cette estimation de prévalence à l'aide d'une formule décrite ailleurs.¹⁹

Voir une version plus large (742K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure. Sélection téléphonique des patientes atteintes de cancer invasif du sein afin de déterminer leur élégibilité et le dépistage des mutations BRCA1, par race/ethnicité.

Si toutes les patientes avaient été testées dans les deux catégories, les estimations et leurs variances se réduiraient aux estimations et variances habituelles pour une proportion binomiale simple. Nous avons également utilisé une équation Horvitz-Thompson pour estimer les rapports de cotes reliant la prévalence et la race/ethnicité après ajustement en fonction de l'âge au moment du diagnostic de cancer du sein. Nous avons basé cette équation d'estimation sur le modèle de régression logistique pour porteuses de mutations et nous avons assigné des variables indépendantes aux catégories de race/ethnicité (les Caucasiennes non hispaniques et non ashkénazes servant de groupe de référence) et d'âge au moment du diagnostic (<35 ans, 35-49 ans et 50-64 ans, ce dernier pris comme groupe de référence). Pour évaluer les différences raciales/ethniques entre types et positions des mutations chez les porteuses, nous avons utilisé les statistiques X2. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide de programmes développés en langage Mathematica.²⁰

RÉSULTATS
Des tests de mutation BRCA1 ont été réalisés sur 549 patientes caucasiennes non hispaniques atteintes d'un cancer du sein, 444 patientes américano-asiatiques, 393 patientes hispaniques et 3431 patientes afro-américaines. Parmi les patientes américano-asiatiques testées figuraient 200 Chinoises, 151 Philippines, 66 Japonaises, 10 Vietnamiennes, 3 Coréennes et 14 autres asiatiques. Parmi les patientes hispaniques testées figuraient des hispaniques de 3e génération nées aux E-U (n=95), des patientes originaires de Mexico (n=200), d'Amérique centrale (n=49), d'Amérique du Sud (n=28), des Caraïbes (Porto-Rico, Cuba, République Dominicaine) (n=14), ou d'Espagne (n=4); et 3 patientes d'origine non spécifiée. Parmi les 341 patientes afro-américaines testées, 331 sont nées aux États-Unis de parents nés aux États-Unis, 1 est née en Europe de parents nés aux États-Unis, 4 sont nées en Afrique, 2 sont de la Jamaïque et 3 des Indes occidentales.

Le tableau montre le nombre de patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont été sélectionnées par téléphone pour de possibles antécédents familiaux, inscrites ensuite dans le registre familial, classifiées dans les catégories A et B et testées pour des mutations BRCA1. La proportion des patientes testées dans la catégorie A varie selon la race/ethnicité: 27 % sont hispaniques, 29 % afro-américaines et 21 % américano-asiatiques comparativement aux 31 % de Caucasiennes non hispaniques.

Parmi les patientes de la catégorie A, 232 Hispaniques (pA=58 %), 178 Afro-américaines (pA= 59 %), 201 Américano-Asiatiques (pA= 43 %) et 492 Caucasiennes non hispaniques (pA= 65 %) ont été testées pour des mutations BRCA1. Parmi les patientes de la catégorie B, 291 sur 10 666 Hispaniques (27 %), 288 sur 738 Afro-américaines (39 %), 597 sur 1 760 Américano-asiatiques (34 %) et 81 sur 1 724 Caucasiennes non-hispaniques (5 %) ont été sélectionnées de manière aléatoire dans le registre familial et des tests de mutation BRCA1 ont été réalisés sur 161 Hispaniques (pB=15 %), 163 Afro-américaines (pB= 22 %), 243 Américano-asiatiques (pB=14 %) et 57 Caucasiennes non hispaniques (pB=3%).

Le TABLEAU 1 montre les estimations pondérées de la prévalence des mutations BRCA1 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Ces estimations sont ventilées selon l'âge au moment du diagnostic, les antécédents familiaux de cancer du sein et de l'ovaire, la race/ethnicité et l'hérédité juive ashkénaze. Chez les patientes sans hérédité juive ashkénaze, la prévalence est la plus élevée chez les Hispaniques (3,5 % avec intervalle de confiance (IC) à 95 % de 2,1 % à 5,8 %) suivies par les Caucasiennes non hispaniques (2,2 % avec IC à 95 % de 0,7 % à 6,9 %), les Afro-américaines (1,3 % avec IC à 95 % de 0,6 % à 2,6 %) et les Américano-asiatiques (0,5 % avec IC à 95 % de 0,1 % à 2,0 %). Dans chacun des groupes raciaux/ethniques, les estimations de prévalence baissent avec l'âge au moment du diagnostic. Ces estimations sont, chez les patientes rapportant des antécédents familiaux de cancer du sein ou de l'ovaire, plus élevées que chez celles sans antécédents. La prévalence est particulièrement élevée chez les patientes afro-américaines diagnostiquées avant 35 ans (16,7 % avec IC à 95 % de 7,1 % à 34,3 %), comparativement aux jeunes Hispaniques (8,9 % avec IC à 95 % de 3,8 % à 19,7 %), aux Caucasiennes hispaniques sans hérédité juive ashkénaze (7,2 % avec IC à 95 % de 3,3 % à 15,2 %) et aux Américano-asiatiques (2,4 % avec IC à 95 % de 0,3 % à 15,4 %). Les estimations de prévalence de 66,7 % (avec IC à 95 % de 15,4 % à 95,7 %) pour les patientes juives ashkénazes sont basées sur seulement 3 patientes testées.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Nombre des porteuses de mutations BRCA1 et estimation de prévalence parmi les patientes atteintes du cancer du sein, par race/ethnicité, hérédité juive ashkénaze, âge et antécédents familiaux a

Pour évaluer, chez les patientes, les associations entre la prévalence des mutations et la race/ethnicité, nous avons utilisé une régression logistique en l'ajustant sur l'âge au moment du diagnostic. Comparativement aux Caucasiennes non hispaniques sans hérédité juive ashkénaze, les rapports de cotes ajustés sont de 1,3 (IC à 95 % de 1,0 à 1,7) pour les Hispaniques, de 0,5 (IC à 95 % de 0,4 à 0,7) pour les Afro-américaines et de 0,2 (IC à 95 % de 0,1 à 0,3) pour les Américano-asiatiques (données non affichées). À titre de comparaison, les rapports de cotes ajustés sur l'âge sont, pour les patientes juives ashkénazes, de 3,2 (IC à 95 % de 1,0 à 10,4).

Les types des mutations BRCA1 diffèrent en fonction de la race/ethnicité (TABLEAU 2). Chez les Hispaniques, 71 % des mutations sont des mutations par déphasage, 14 % des mutations faux-sens et 14 % des mutations non-sens. Chez les Hispaniques, sur 4 mutations récurrentes, 3 sont des déphasages (185delAG [n=5], 917delTT [n=4] et 5154del5 [n=2]) et 1 une mutation non-sens (R71G [n=2]). Toutes les mutations relevées chez les Hispaniques leur sont uniques, sauf pour la mutation 185delAG détectée également chez des patientes juives ashkénazes et les mutations Q1200X et C61G, que l'on relève aussi chez une autre Caucasienne non hispanique. Sur les 5 porteuses hispaniques de la mutation 185delAG, 2 sont de 3e génération et nées aux E-U, 1 a des grands parents nés à Mexico, 1 est née à Mexico et 1 est née en Équateur.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Type et position de la mutation parmi les patientes atteintes d'un cancer du sein, par race/éthnicité et hérédité juive ashkénaze.

Chez les patientes afro-américaines, 25 % des mutations sont des déphasages, 38 % des faux-sens, 13 % des non-sens et 25 % des mutations d'épissage. La seule mutation récurrente est la mutation C61Y dans le domaine canonique RING (n=3). À l'exception de la mutation R1751X, que l'on trouve aussi chez les Américano-asiatiques et les Caucasiennes non hispaniques non ashkénazes et de la mutation IVS5-11T>G, que l'on trouve aussi chez les patientes afro-américaines et les Caucasiennes non hispaniques non ashkénazes, toutes les autres mutations sont uniques aux patientes afro-américaines. Les 3 mutations identifiées chez les patientes américano-asiatiques sont des mutations nonsens. Toutes les mutations identifiées chez les patientes juives ashkénazes sont des changements usuels de phase, y compris les mutations 185delAG (n=7) et 5382insC (n=1). Chez les autres patientes caucasiennes non hispaniques, 36 % des mutations sont des déphasages, 14 % des faux-sens, 29 % des non-sens et 21 % des mutations d'épissage. Aucune des mutations n'est récurrente.

COMMENTAIRES
Dans ces groupes démographiques de patientes diagnostiquées d'un cancer du sein avant l'âge de 65 ans, les estimations de prévalence des mutations pathogéniques BRCA1 sont les plus élevées chez les patientes juives ashkénazes (8,3 %) suivies par les patientes hispaniques (3,5 %), caucasiennes non hispaniques (2,2 %), afro-américaines (1,3 %) et américano-asiatiques (0,5 %). Parmi les jeunes patientes diagnostiquées d'un cancer avant l'âge de 35 ans, la prévalence est particulièrement élevée chez les Afro-américaines (16,7%).

Il existe peu d'études concernant les mutations BRCA1 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein dans des minorités raciales/ethniques^21,22 et la plupart des estimations de prévalence dont on dispose reposent sur de petits nombres de porteuses. Deux autres études examinent des groupes démographiques de patientes atteintes d'un cancer du sein et, dans la ligne de la présente, rapportent des taux de prévalence inférieurs chez les patientes de race noire par rapport aux patientes caucasiennes. Menée en Caroline du Nord, une première étude 23 de patientes de moins de 74 ans n'identifie pas de porteuses parmi les 88 patientes noires et relève, parmi les 120 patientes caucasiennes, des estimations de prévalence de 3,3 %. Menée à Seattle dans l'État de Washington, la deuxième étude 24 relève, chez des patientes âgées de 35 à 64 ans, des taux de prévalence de 1,4 % et de 2,9 % pour les patientes noires et caucasiennes, respectivement. Les taux de l'étude de Seattle sont légèrement plus élevés que les estimations pour patientes de 35 à 64 ans de la présente étude (qui sont de 0,5 % et de 1,9 %, respectivement).

Les observations de groupes de patientes hospitalisées vont dans le même sens: la prévalence est moins élevée chez des patientes afro-américaines comparativement aux Caucasiennes. Dans deux de ces groupes, les observations rapportent des estimations de prévalence de 16 % et de 31 %, respectivement, pour les patientes afro-américaines et les Caucasiennes issues de familles comprenant deux collatéraux affectés ou plus. 25 Dans ces deux groupes, les estimations sont de 3 % et de 11 %, respectivement, chez les patientes diagnostiquées à ou avant 45 ans.²⁶ Cependant, la dernière estimation est basée sur une seule patiente pour les Afro-américaines. En contraste, les observations d'un groupe important de patientes à haut risque rapportent une prévalence similaire chez des patientes d'hérédité africaine ou européenne.¹² D'autres études de femmes africaines^12,25–32 ou nigériennes^33,34 ne comprennent pas d'autres groupes raciaux/ethniques et ne font pas de comparaison directe.

Une comparaison rapportée dans la présente étude revêt un intérêt particulier: entre les jeunes patientes afro-américaines et les jeunes Caucasiennes non hispaniques, les taux de prévalence sont de 16,7 % et de 7,2 %, respectivement. Cette conclusion a besoin d'être confirmée. Puisque certaines caractéristiques des cancers du sein chez les Afro-américaines (diagnostic à un âge précoce, degré élevé de malignité et récepteur estrogène négatif) se retrouvent dans les cancers du sein associés au gène BRCA1, il est possible, comme on l'a suggéré, que les mutations BRCA1 contribuent à une plus grande incidence des cancers du sein dans la population afro-américaine comparativement à d'autres groupes raciaux/ethniques.³⁵

Les rapports antérieurs concernant les mutations BRCA1 chez des patientes d'origine espagnole atteintes d'un cancer du sein se basent largement sur des groupes de patientes hospitalisées issues de familles à haut risque en Espagne^36–40 au Chili,^41–43 à Mexico 44 et en Colombie.⁴⁵ La plupart de ces études identifient moins de 7 porteuses.^{37,39, 42–44} À ce jour, seulement trois études rapportent des mutations BRCA1 chez des patientes hispaniques vivant aux États-Unis et ces études se sont également limitées à des patientes à haut risque.^{32, 46–48} Menée en Espagne, une étude démographique rapporte une prévalence de 0,7 % en ne détectant qu'une seule porteuse parmi 136 patientes âgées de moins de 46 ans au moment du diagnostic, 49 une prévalence considérablement inférieure à celle de 3,5 % relevée dans la présente étude chez 393 patientes hispaniques. La prévalence plus élevée parmi les patientes hispaniques par rapport aux Caucasiennes non hispaniques est due, pour une large part, à la présence de la mutation 185delAG chez 5 des 21 porteuses (24 %). Cette mutation est aussi la mutation BRCA1 la plus fréquente détectée chez 4 des 25 porteuses hispaniques (16 %) de Los Angeles.⁴⁸ De la même façon, la mutation 185delAG est la plus fréquente mutation détectée chez 10 des 60 porteuses (16 %) du consortium espagnol.³⁸ D'autres études menées en Espagne,^36,37 au Chili^41,43 et parmi des Hispaniques du Colorado^46,47 identifient également des mutations 185delAG. Nous avons détecté cette mutation chez 2 patientes originaires de Mexico et chez 1 patiente née en Équateur. La présence de cette mutation dans des populations d'origine espagnole peut refléter une hérédité juive non reconnue.

Pour les patientes asiatiques du sein, les données concernant les mutations BRCA1 sont rares.²² Des études antérieures incluent une vaste gamme d'ethnicités asiatiques et, notamment, des Chinoises^50–52 des Japonaises⁵³ et des Philippines,⁵⁴ les trois populations asiatiques les plus représentées dans notre étude. Parmi les 444 patientes asiatiques testées, nous avons relevé une prévalence de 0,5 % basée sur seulement 3 porteuses (1 Japanaise, 1 Coréenne, 1 Vietnamienne). Similairement, pour les patientes de moins de 35 ans, la prévalence est la moins élevée chez les Américano-asiatiques (2,4 %) comparativement aux autres groupes raciaux/ethniques. On a rapporté une prévalence considérablement plus élevée de 7 à 8 % chez des femmes chinoises de Singapour atteintes d'un cancer du sein précocê^50–51.

Pour les patientes caucasiennes non hispaniques sans hérédité juive ashkénaze, nos estimations de prévalence des mutations BRCA1 de 2,2 % (IC à 95 % de 0,7 % à 6,9 %) rejoignent les estimations obtenues par d'autres études démographiques menées aux États-Unis, celle²⁴ de Seattle dans l'État de Washington (2,4 % avec IC à 95 % de 1,5 % à 3,3 % pour les Caucasiennes non hispaniques âgées de 35 à 64 ans) et celle²³ de Caroline du Nord (3,3 % avec IC à 95 % de 0 % à 7,2 % pour les Caucasiennes non hispaniques de moins de 74 ans). Nos estimations sont plus élevées que celle 3 obtenue en Angleterre (0,7 % avec IC à 95 % de 0,3 % à 1,3 % pour des patientes de moins de 55 ans). Pour les patientes diagnostiquées avant 35 ans, nos estimations de prévalence de 7,2 % (IC à 95 % de 3,3 % à 15,2 %) sont similaires à d'autres estimations obtenues aux États-Unis ⁴ pour de jeunes Caucasiennes non hispaniques (5,9 % avec IC à 95 % de 3,1 % à 10,1 % chez des patientes de moins de 35 ans dont les antécédents familiaux n'ont pas été ciblés) et en Suède 55 chez des patientes de moins de 41 ans (6,8 % avec IC à 95 % de 4,0 % à 11,0 %). Nos estimations sont un peu plus élevées que celles obtenues en Australie 56 chez des patientes de moins de 40 ans (3,8 % avec IC à 95 % de 0,3 % à 12,6 %) et en Angleterre 57 chez des patientes de moins de 36 ans (3,5 %).

Comme le relèvent d'autres études, nous avons trouvé que le spectre des mutations pathogéniques diffère d'un groupe racial/ethnique à l'autre. D'autres études ont identifié des mutations uniques chez des patientes originaires d'Afrique^21,32, notamment une mutation à effet fondateur (943ins10) originaire d'Afrique occidentale⁵⁸ que nous avons détectée dans la présente étude. D'autres mutations uniques ont été rapportées également dans des populations d'origine espagnole^32,37,42 ou asiatique. ²² La mutation à effet fondateur R71G59 d'origine espagnole a été détectée dans la présente étude. Toutes les mutations identifiées dans la présente étude figurent dans la base de données BIC¹³ (Breast Cancer Information Core), sauf, détectée chez une patiente hispanique, la mutation L30X qui est nouvelle.

Certaines limitations de la présente étude justifient la prudence dans l'interprétation des résultats. Les participantes inscrites dans le registre familial n'ont pas toutes fourni un échantillon sanguin, ce qui peut déboucher sur une sélection biaisée. Nous avons comparé les patientes des catégories d'éligibilité A et B avec celles qui ont été testées pour les mutations BRCA1 dans chacune des catégories de race/ethnicité et nous avons constaté qu'elles avaient le même âge au moment du diagnostic. À cause d'une possible insensibilité des tests de laboratoire utilisés dans l'étude, il se peut que nous n'ayons pas détecté toutes les mutations BRCA1. La majorité des patientes a été testée par examen d'un gel bidimensionnel et par une analyse des réarrangements d'exons. La première méthode a été performante lors d'une étude de validation au cours de laquelle le séquençage direct de l'ADN a été utilisé comme norme.⁶⁰ Semblablement, l'analyse des réarrangements d'exons a été validée et se compare favorablement à l'analyse de la séquence complète (sensibilité de 97,4 % dans la détection des variants de séquence BRCA1 et BRCA2) (A.M., données non publiées, 2007). Il est néanmoins probable que les deux tests ne détectent pas d'importantes délétions, des réarrangements génomiques et certains autres types d'inactivation du gène. En conséquence, les estimations de prévalence peuvent être un peu faibles. En outre, le présent rapport se concentre uniquement sur les mutations BRCA1 parce que les tests de mutation BRCA2 ne seront terminés qu'en 2008. La prévalence des mutations BRCA2 ainsi que les variants non classifiés des mutations BRCA1 peuvent varier d'un groupe racial/ethnique à l'autre et seront évalués séparément dans ces groupes démographiques de patientes atteintes d'un cancer du sein.

La présente étude comprenait de multiples groupes raciaux/ethniques et permettait d'effectuer des comparaisons directes entre les estimations de prévalence des patientes porteuses. Puisque certaines mutations peuvent exister uniquement dans des populations spécifiques, le spectre complet des mutations doit être établi. Ces données peuvent faciliter le dépistage des mutations en milieu hospitalier. Elles sont nécessaires pour guider l'allocation des ressources en matière de tests génétiques, de conseil génétique et de planification des interventions préventives dans tous les sous-groupes démographiques.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Esther M. John, PhD, Northern California Cancer Center, 2201 Walnut Ave, Ste 300, Fremont, CA 94538-2334 (ejohn{at}nccc.org).

Contributions des auteurs: Le Dr John a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: John, Miron, Li, West, Whittemore.

Recueil des données: John, Miron, Phipps, Li, West.

Analyse et interprétation des données: John, Miron, Gong, Felberg, Li, Whittemore.

Rédaction du manuscrit: John, Miron.

Revue critique du manuscrit: John, Miron, Gong, Phipps, Felberg, Li, West, Whittemore.

Analyse statistique: Gong, Felberg, Li, Whittemore.

Obtention du financement: John, Li, West.

Aide administrative, technique et matérielle: Miron, Phipps, Felberg, Li, West.

Supervision de l'étude: Miron, Li, West, Whittemore.

Liens financiers: Aucun déclaré.

Financement/Soutein: Cette étude a bénéficié du soutien du National Cancer Institute, National Institutes of Health (NIH), par RFACA-95-003 grâce à un accord de coopération avec le Northern California Cancer Center (U01 CA69417), de même que des bourses NIH CA78564 et CA94069.

Rôle des sponsors: Le NIH et le Northern California Cancer Center n'ont joué aucun rôle dans le schéma et la conduite de l'étude, le recueil, la gestion, l'analyse et l'interprétation des données ni dans la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit. Note: Le contenu de cet article ne reflète pas nécessairement les vues ou la politique du National Cancer Institute ou d'un des centres ayant collaboré au Breast Cancer Family Registry, pas plus que le fait qu'il ne mentionne pas de noms commerciaux, de produits ou d'organisations implique qu'il soit appuyé par le gouvernement des Etats-Unis ou le Breast Cancer Family Registry.

Pour l'éditorial voir p 29102910.

Affiliations des auteurs: Northern California Cancer Center, Fremont(Drs Johnand Westand Ms Phipps);Department of Health Research and Policy, Stanford University School of Medicine, Stanford, California (Drs John, Gong, West, and Whittemore and Ms Felberg);and Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts (Drs Miron and Li).

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