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Chimio-embolisation associée à une ablation par radiofréquence chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire de plus de 3 cmEssai randomisé et comparative
Bao-Quan Cheng, MD, PhD;
Chong-Qi Jia, PhD;
Chun-Tao Liu, MD;
Wei Fan, MD;
Qing-Liang Wang, MD;
Zong-Li Zhang, MD, PhD;
Cui-Hua Yi, MD, PhD
JAMA. 2008;299(14):1669-1677
RÉSUMÉ
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Contexte La chimio-embolisation transartérielle (TACE) combinée à une ablation par radiofréquence (RFA) a été employée chez des patients ayant de larges carcinomes hépatocellulaires, mais les avantages sur la survie du traitement combiné ne sont pas connus.
Objectif Comparer les taux de survie des patients ayant de larges carcinomes hépatocellulaires traités par TACE combiné à une RFA (TACE-RFA), TACE seule, et RFA seule.
Schéma, environnement et patients Étude randomisée et comparative conduite de janvier 2001 à mai 2004 chez 291 patients consécutifs présentant un carcinome hépatocellulaire supérieur à 3 cm dans un seul centre en Chine.
Intervention Les patients étaient randomisés vers TACE-RFA combiné (n=96), TACE seule (n=95), ou RFA seule (n=100).
Principaux critères de jugement Le critère primaire de jugement était la survie et le critère secondaire de jugement était le taux de réponses objectif.
Résultats Pendant les 28.5 mois médians de suivi, les durées médianes de survie ont été de 24 mois dans le groupe TACE (3.4 protocoles), de 22 mois dans le groupe RFA (3.6 protocoles), et de 37 mois dans le groupe TACE-RFA (4.4 protocoles). Les patients traités par TACE-RFA ont eu une meilleure survie globale que ceux traités par TACE seule (rapport de risque [RR], 1.87 ; intervalle de confiance à 95% [IC], 1.33-2.63 ; P<0.001) ou RFA seule (RR, 1.88 ; IC 95%, 1.34-2.65 ; P<0.001). Dans une analyse pré-planifiée de sub-stratification, la survie a été également meilleure dans le groupe TACE-RFA que dans le groupe RFA chez les patients présentant un carcinome hépatocellulaire uninodulaire (RR, 2.50 ; IC 95%, 1.42-4.42 ; P=0.001) et dans le groupe TACE-RFA que le groupe TACE chez les patients présentant un carcinome hépatocellulaire multinodulaire (RR, 1.99 ; IC 95%, 1.31-3.00 ; P<0.001). Le taux de réponses objectif soutenu pendant au moins 6 mois a été plus élevé dans le groupe TACE-RFA (54%) qu'avec TACE (35% ; différence de taux, 0.19 ; IC 95%, 0.06-0.33 ; P=0.009) ou RFA (36% ; différence de taux, 0.18 ; IC 95%, 0.05-0.32 ; P=0.01).
Conclusion Dans ce groupe de patient, l’association TACE-RFA a été supérieure à TACE seule ou à la RFA seule sur l’amélioration de la survie chez des patients présentant un carcinome hépatocellulaire supérieur à 3 cm.
Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT00479050
L'incidence du carcinome hepatocellulaire augmente dans le monde.1 Bien que la surveillance par échographie et le niveau d’ -fœtoprotéine puissent être employés pour un dépistage précoce des petites tumeurs, 2 la plupart des carcinomes hépatocellulaires sont diagnostiquées à des stades intermédiaires ou avancés, et seulement 30% des patients tirent bénéfice de thérapies curatives telles que la résection, la transplantation hépatique, ou l’ablation percutanée.3,4 Jusqu'ici, aucune thérapie de référence n’a été documentée dans le traitement du carcinome hépatocellulaire.3-10
La chimio-embolisation artérielle transcathéterielle (TACE) ralentit la progression de la tumeur et améliore la survie en combinant l'effet de la chimiothérapie ciblée avec celui d’une nécrose ischémique induite par l’embolisation artérielle.6, 7,10 TACE est devenue le traitement de choix des carcinomes hépatocellulaires multinodulaires.6 L’ablation par radiofréquence thermique (RFA) est une technologie naissante proposée comme alternative aux injections d'éthanol percutanées conventionnelles 5,8,9 et comme thérapie adjuvante durant l'attente d’une transplantation hépatique.11 Par ailleurs, la RFA est une méthode de traitement appropriée dans les carcinomes hépatocellulaires uninodulaires 3,4 et semble être une méthode de traitement efficace et sûre des carcinomes hépatocellulaires moyens et larges.12
Cependant, TACE et RFA ont quelques limites bien connues. En particulier, ni l'une ni l'autre ne donne un contrôle adéquat des carcinomes hépatocellulaires supérieurs à 3 cm.3,5-10 En conséquence, un traitement multimodal est une alternative attrayante, particulièrement chez les patients ayant de larges carcinomes.13
Puisque le flux sanguin favorise la perte de chaleur, et que la perte de chaleur peut réduire l'efficacité de la RFA, une manière possible d'augmenter la taille de l'ablation des lésions thermiques de RFA serait de réduire ou d’éliminer la perte de chaleur médiée par la perfusion tissulaire. 14 Le flux sanguin vers les lésions du carcinome hépatocellulaire peut être sensiblement réduit par l'effet d'embolisation artérielle de TACE. Par ailleurs, TACE exerce un effet anti-tumoral puissant sur les lésions du carcinome hépatocellulaire.
Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que si TACE était exécutée avant le traitement de RFA (TACE-RFA), le volume d'ablation par nécrose de coagulation pourrait être augmenté, permettant probablement un traitement efficace des patients présentant un carcinome plus large. L'efficacité de ce traitement combiné a été confirmée par plusieurs investigateurs.15-17 Cependant, aucun essai randomisé et comparant TACE-RFA à TACE seule et à la RFA seule chez les patients ayant un carcinome hépatocellulaire plus large n'a été à notre connaissance rapporté. Nous avons effectué un essai monocentrique, prospectif, randomisé et contrôlé pour évaluer les avantages à long terme de TACE-RFA dans le carcinome hépatocellulaire supérieur à 3 cm.
METHODES
Patients
De janvier 2001 à mai 2004, 291 patients consécutifs ayant un carcinome hépatocellulaire répondant aux critères d’inclusion et ayant accepté de participer ont été inclus dans un essai randomisé conduit dans le département de gastroentérologie et de chirurgie, hôpital de Qilu, université de Shandong, Jinan, Chine. Le diagnostic de carcinome hépatocellulaire était confirmé chez tous les patients ou par des résultats histopathologiques (207 patients) ou par l’observation d'une tumeur hépatique avec hypervascularisation artérielle lors d’un CAT-Scan ou une IRM avec contraste et une valeur supérieure 400ng/ml de l’-foetoprotéine sérique (84 patients répondaient aux critères de l’European Association for the Study of the Liver pour le diagnostic de carcinome hépatocellulaire).18
Les critères d'acceptabilité étaient les suivants: (1) aucune indication de résection ; (2) 3 ou peu de lésions, chacune de plus de 3 cm mais inférieure ou égale à 7.5 cm dans le plus grand diamètre ; (3) lésions localisées à au moins 0.5 cm du hile hépatique ou de la vésicule biliaire et du cholédoque et à 1 cm de l’intestin; et (4) aucun traitement antérieur de carcinome hépatocellulaire. Les critères d'exclusion étaient une pathologie hépatique avancée (classe C Child-Pugh19), âge > 75ans , thrombose de la veine porte, métastases extra-hépatiques, tumeurs diffuses et infiltrantes, hémorragie gastro-intestinale au cours du mois précédent, ascite réfractaire, encéphalopathie, insuffisance rénale, troubles de la coagulation (par exemple, plaquettes <60x103/µl ; prothrombine <60%), contre-indication au cisplatine (antécédents de réactions allergiques au cisplatine ou à tous composés contenant du platine, ou créatininémie  1.36 mg/dl), ou maladie tumorale terminale.
Les patients qui ont répondu à ces critères et ont donné leur consentement éclairé écrit étaient inclus dans l'étude, approuvée par le Comité d'Éthique et de recherche de l'hôpital de Qilu, université de Shandong, selon les normes de la déclaration de Helsinki.
Schéma de l’étude
Avant la randomisation, les patients étaient stratifiés sur la base du stade de la tumeur (uninodulaire contre multinodulaire) et du stade Okuda (I contre II) 20 pour assurer des groupes équilibrés. La randomisation était centralisée et exécutée avec une liste d'attribution générée par ordinateur et dans des enveloppes séquentiellement numérotées, opaques et scellées. Les patients étaient assignés à TACE-RFA, à RFA seul, et TACE seule dans des proportions égales. La technique en double insu et double contrôle n'étaient pas faisable en raison de la nature des traitements et des effets indésirables associés.
Les patients qui répondaient aux critères d’inclusion étaient randomisés vers TACE, RFA, ou TACE-RFA. Puisque le traitement TACE est administré à des intervalles différents que le traitement RFA, 5-12 nous avons conçu des intervalles semblables de traitement dans cette étude pour permettre une comparaison des 3 groupes de traitement. Le nombre de traitements a été compté sous la forme de protocole d’administration; 1 traitement était défini comme un protocole. Les traitements initiaux ont été exécutés à la ligne de base, à 2 mois, et à 4 mois. Après 3 protocoles d’administration, le traitement était exécuté sur la base des résultats positifs tels que les récidives locales, les métastases intra-hépatiques, ou le développement de nouvelles lésions observées au Scanner et à l'échographie durant le suivi. Les non répondeurs étaient définis comme ceux ayant des maladies stables ou progressives après 3 protocoles; ces patients ont alors reçu des thérapies alternatives, y compris un traitement en crossover pour RFA, TACE, et TACE-RFA; des injections percutanées d'éthanol ; un traitement symptomatique ; ou, si le traitement était discontinué, les meilleurs soins palliatifs. Le traitement était discontinué si tous les critères d'exclusion apparaissaient ou à la demande du patient. L'intervalle entre la randomisation et le premier protocole d’administration du traitement était toujours inférieur à 2 semaines.
Procédures thérapeutiques
Tous les TACE et RFA ont été exécutées par les mêmes médecins (B.-Q.C., C.-T.L., W.F., Q.-L.W., et Z.-L.Z.).
TACE était effectuée selon la technique de Seldinger d'embolization artérielle. 21 Après introduction d'un cathéter fileté 5F par l'artère fémorale, une artériographie hépatique et le portophlébographie artérielle mésentérique supérieure étaient effectuées pour évaluer le flux portal, la taille et la localisation des nodules tumoraux. Quand le flux portal était adéquat, l'artère hépatique était cathétérisée. Chez les patients ayant des tumeurs unilobaires, l'artère hépatique droite ou gauche était canulée sélectivement, puis l'artère alimentant la tumeur était cathétérisée supersélectivement.
Chez les patients ayant des tumeurs bilobaires, la chimio-embolisation était habituellement exécutée dans l'artère hépatique commune. Une émulsion composée de 50 mg de cisplatine (Qilu Pharmaceutical Factory, Jinan, Chine) et 10 ml de lipiodol (Huaihai Pharmaceutical Factory, Changhaï, Chine) dans un rapport de volume de 1:1 étaient injectés dans l'artère d’alimentation de la tumeur sous guidage fluoroscopique. L'injection pouvait ralentie ou discontinuée si un flux rétrograde se produisait. L’embolisation était exécutée ensuite avec des granules de particules d'éponge de gélatine (Third Pharmaceutical Factory of Nanjing, de Nanjing, Chine). Après embolisation, une angiographie a été réalisée pour déterminer l'ampleur de l'occlusion vasculaire et pour évaluer le flux de sang dans les autres vaisseaux artériels. Les patients étaient observés soigneusement, et une analgésie (pentazocine ou mépéridine) était administrée si nécessaire.
Nous avons employé une technique et un système de RFA courants et disponibles dans le commerce (RITA 1500X RF generator and RITA StarBurst XL, RITA Medical Systems, Mountain View, Californie). La mise à la terre a été réalisée en attachant 2 coussinets aux cuisses du patient. Après administration de l'analgésie (2.5-5.0 mg de midazolam et 0.05-0.1 mg de fentanyl) et d’une anesthésie locale (5-15 ml de lidocaïne à 1%), les aiguilles d'électrodes étaient introduites dans la tumeur sous guidage échographique, puis un déploiement progressif des électrodes était effectué, et le générateur activé pour délivrer une énergie par RF et pour maintenir une température moyenne de 100°C. Au début, les électrodes étaient déplacés de 2 cm, puis les aiguilles d'électrode étaient poussées vers l’avant et dépliées progressivement à 3 cm, à 4 cm, et à 5 cm jusqu'à ce qu'elles aient atteint ou franchi les limites de la tumeur selon la fourchette d'ablation, fournissant une énergie par RF pendant 5 minutes à chaque étape intermédiaire et pendant 7 à 10 minutes lors de l'étape finale de la procédure. La zone d'ablation devait couvrir la tumeur et au moins 0.5 à 1.0 cm de tissu environnant. Un mode de recouvrement était employé si la zone d'ablation supérieure à 5 cm en diamètre.22 Pendant l'ablation, la température était mesurée avec un thermocouple dans l'électrode et l'impédance tissulaire était surveillée par des circuits incorporés dans le générateur. Pour prévenir les saignements et la dissémination de la tumeur, l’ablation était réalisée en retirant l'électrode de la RFA chez tous les patients. Aucune prophylaxie antibiotique n'était donnée avant ou après la procédure de RFA. Dans le groupe TACE-RFA, l'éponge de gélatine restant dans la tumeur pendant 2 semaines après chimio-embolisation, 23 le traitement de RFA suivaient TACE dans les 2 semaines (médiane, 8 jours ; extrêmes, 4-12 jours).
Evaluation et suivi
La réponse au traitement était évaluée par scanner spiralé avec contraste à 5 mois (1 mois après le troisième protocole de traitement). Tous les scans ont été revus par 2 radiologues travaillant en aveugle des données cliniques ou de du groupe de traitement du patient. L'importance de la réponse de traitement a été définie selon les critères de l'Organisation Mondiale de la Santé24 de la façon suivante: une réponse complète étant définie par la disparition complète de toute la maladie connue sans nouvelles lésions, déterminée par 2 observations séparées de plus de 4 semaines; une réponse partielle correspondait à une réduction de plus de 50% du volume total de la tumeur de toutes les lésions mesurables, déterminé par 2 observations séparées de plus de 4 semaines; une maladie stable était définie par une maladie n’entrant pas dans une réponse partielle ou complète ou une maladie progressive ; et une maladie progressive décrivait une maladie avec une augmentation de plus de 25% de la taille d’une lésion ou plus mesurables ou l’apparition de nouvelles lésions. Une réponse objective incluait une réponse complète et une réponse partielle. La durée seuil de la réponse objective était de 6 mois après évaluation de la réponse.
Après 3 protocoles, les patients étaient évalués tous les 3 mois pendant 2 années et tous les 6 mois ensuite par scanner spiralé, échographie, biochimie du sérum, et examen clinique. Aucun patient n'a reçu de traitement antiviral pendant l'épreuve. Les patients ont été suivis jusqu'à perte de vue, décès, ou au 31 décembre 2006. La période médiane de suivi a été de 28.5 mois (extrêmes, 1-71 mois).
Analyse statistique
Le critère primaire était la survie et le critère secondaire était la réponse au traitement. La survie globale a été mesurée à partir de la date de la randomisation jusqu’au décès ou la date du dernier suivi. Lorsque l'étude a été planifiée, nous avons estimé sur la base de données antérieures12,14,18,25 que le taux de survie à cinq ans serait de 25% avec TACE-RFA et de 11% TACE seule ou RFA seule. Nous avons calculé qu'une taille d'échantillon d’au moins 92 patients serait nécessaire dans chaque groupe pour obtenir une puissance de 80% pour détecter ces améliorations à un niveau bilatéral de signification statistique de 0.05.Nous avons également estimé que 5% des patients seraient perdus durant le suivi.
Toutes les analyses étaient en intention de traiter. Des tests du chi-2 de Pearson avec la probabilité exacte de Fisher ont été réalisés pour comparer les distributions de fréquence des variables catégorielles entre les groupes. Une analyse de variance à sens unique a été employée pour examiner les différences des moyennes entre les groupes pour les variables continues. Les probabilités de survie ont été estimées suivre la méthode de des courbes de survie, et les différences des taux de survie entre les groupes ont été comparées à l’aide d’un test du log-rank. Les courbes de survie ont été estimées en utilisant des analyses de Kaplan-Meier à partir du moment de la randomisation. Des modèles proportionnels de risques de Cox ont été utilisés pour estimer les rapports de risque (RR) avec des intervalles de confiance à 95% (IC). Le sexe, l'âge, les affections hépatiques sous-jacentes, et le score du Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) 26 ont été ajustés comme facteurs potentiels de confusion dans les modèles de régression multiples de Cox. L’hypothèse des risques proportionnels dans le modèle de régression de Cox a été examinée en utilisant les résiduels de Schoenfeld. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel de Stata, version 9.2 (Stata Corp, College Station, Texas). Toutes les valeurs rapportées de P sont bilatérales, avec P<0.05 considéré comme étant statistiquement significatif. Le statisticien ignorait les données des patients ou le groupe de traitement.
RESULTATS
Inclusion
De janvier 2001 à mai 2004, 291 (21.1%) des 1378 patients diagnostiqués comme ayant un carcinome hépatocellulaire dans notre hôpital ont répondu aux critères d’inclusion et ont accepté de participer à l'étude. Des 1087 patients qui n'ont pas participé, 210 ont été exclus parce qu'ils avaient une mauvaise fonction hépatique, 205 parce qu'ils ont eu un cancer terminal, 187 parce qu'ils avaient eu un carcinome hépatocellulaire à un stade précoce et avaient eu une thérapie curative (transplantation de foie chez 23, résection chez 109, et injection percutanée d'éthanol chez 55), 267 parce qu'ils ont eu des contre-indications aux traitements de l’étude (thrombose de la veine porte chez 145, y compris une thrombose partielle pour 90 et complète pour 55 ; et une extension extra-hépatique chez 122), et 104 pour d'autres raisons (tumeurs chez 58 patients près des intestins, du hile hépatique, de la vésicule biliaire, ou du cholédoque; traitement percutané précédent d'injection d'éthanol chez 46) (FIGURE 1). En outre, 114 patients ont refusé de participer (parmi lesquels 93 ont reçu un traitement conservateur et 21 une injection percutanée d'éthanol).
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Figure 1. Distribution des participants à l’essai
TACE correspond à chimio-embolisation artérielle transcathétérielle ; RFA, ablation par radiofréquence.
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Des 291 patients qui étaient éligibles et avaient consentis pour être randomisés, 95 patients ont été affectés à TACE seule, 100 au groupe RFA seule, et 96 au groupe TACE-RFA (FIGURE 1). Le TABLEAU 1 montre les caractéristiques des patients à la ligne de base. Il n'y avait aucune différence significative parmi les 3 groupes pour l'une quelconque des variables.
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Tableau 1. Caractéristiques des patients à la ligne de base a
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Violations de protocole
Six patients (2 dans chaque groupe) se sont retirés de l'épreuve et 2 patients (1 dans le groupe TACE et 1 dans le groupe de TACE-RFA) sont décédés avant que le traitement ne commence. Quatre patients du groupe RFA seule et 2 du groupe TACE-RFA ont en fait reçu TACE seule en raison de la localisation profonde des tumeurs. Ces patients ont été analysés dans leur groupe original d’assignation selon les principes en intention-à-traitent. L'analyse des données après exclusion de ces patients n'a pas changé les résultats sur la survie. Dix patients (3 dans le groupe TACE, 4 dans le groupe RFA, et 3 dans le groupe TACE-RFA) ont été perdus de vue lors du suivi, et leurs données ont été censurées au moment de leur dernière visite.
Survie
À la fin du suivi, 80 patients du groupe TACE (84%), 84 du groupe RFA (84%), et 66 du groupe TACE-RFA (69%) étaient décédés. Le taux inférieur de décès dans le groupe TACE-RFA a résulté d’un nombre moindre de décès dus à la progression de la tumeur dans ce groupe que dans le groupe TACE (P=0.04) ou le groupe RFA (P=0.03) (TABLEAU 2). Les temps de survie médians ont été de 24 mois (extrêmes, 1-63 mois) dans le groupe TACE, 22 mois (extrêmes, 1-63 mois) dans le groupe RFA, et 37 mois (extrêmes, 1-71 mois) dans le groupe TACE-RFA. Les durées moyennes de suivi ont été de 25.4 mois dans le groupe TACE, de 24.6 mois dans le groupe RFA, et de 35.8 mois dans le groupe TACE-RFA. Les probabilités de survie à 1, 3, et 5 ans ont été de 74%, 32%, et 13% dans le groupe TACE; 67%, 32%, et 8% dans le groupe RFA; et 83%, 55%, et 31% dans le groupe TACE-RFA, respectivement (TABLEAU 3). Les taux de survie ont été significativement meilleurs dans le groupe TACE-RFA que dans le groupe TACE (RR, 1.87 ; IC 95%, 1.33-2.63 ; P<0.001 au test du log rank) ou le groupe RFA (RR, 1.88 ; IC 95%, 1.34-2.65 ; P<0.001 au test du log rank) (FIGURE 2).
Une analyse de sous-groupe des patients par taille de lésion a identifié une augmentation de la survie dans le groupe TACE-RFA comparé au groupe TACE (P=0.008 au test du log rank) et au groupe RFA (P=0.001 au test du log rank) chez les patients ayant des lésions entre 3.1 et 5 cm ; la survie était également plus élevée chez les patients ayant des lésions supérieures à 5 cm (TACE-RFA contre TACE, P<0.001 au test du log rank; TACE-RFA contre RFA, P<0.001 au test du log rank) (TABLEAU 3).
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Tableau 2. Causes de décès durant le suivi a
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Tableau 3. Comparaison des taux globaux de survie dans les 3 méthodes de traitement
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Figure 2. Courbes de survie globale
TACE correspond à chimio-embolisation transartérielle ; RFA, ablation par radiofréquence.
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Considérant que la RFA semble être le traitement approprié des patients présentant un carcinome hépatocellulaire uninodulaire et que TACE est le traitement approprié des carcinomes hépatocellulaires multinodulaires, 4,6,8,28,29 nous avons pré-planifié d’analyser les patients selon la nodularité. Chez les patients présentant un carcinome hépatocellulaire uninodulaire, la survie globale était statistiquement significativement meilleure dans le groupe TACE-RFA que dans le groupe RFA (RR, 2.50 ; IC 95%, 1.42-4.42 ; P=.001 avec le test du log rank; FIGURE 3). Les taux de survie à un, 3, et 5 ans étaient de 87%, 50%, et 15%, respectivement, dans le groupe RFA et 93%, 79%, et 53%, respectivement, dans le groupe TACE-RFA (TABLEAU 3). Dans les analyses des carcinomes hépatocellulaires multinodulaires, le taux de survie global était également statistiquement significativement plus élevé dans le groupe TACE-RFA que dans le groupe TACE: 75%, 36%, et 13% à 1, 3, et 5 ans, respectivement, dans le groupe TACE-RFA et 56%, 13%, et 0%, respectivement, dans le groupe TACE (RR, 1.99 ; IC 95%, 1.31 - 3.00 ; P<0.001 avec le test du log rank; TABLEAU 3 et FIGURE 3).
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Figure 3. Courbes globales de survie des patients sous TACE-RFA et sous RFA ayant des tumeurs uninodulaires et multinodulaires
TACE correspond à chimio-embolisation transartérielle ; RFA, ablation par radiofréquence.
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Nous avons par ailleurs analysé les facteurs associés à la survie en utilisant un modèle de régression de Cox ; les résultats ont montré que l’attribution des traitements (TACE-RFA contre TACE, RR, 2.53 ; IC 95%, 1.78-3.58 et TACE-RFA contre RFA, RR, 2.58 ; IC 95%, 1.82-3.65) et score CLIP (0-1 contre 2-4, RR, 7.78 ; IC 95%, 5.59-10.83) était indépendamment lié à la survie.
Réponse tumorale
Cinq patients dans le groupe TACE (5%), 37 patients dans le groupe RFA (37%), et 53 patients dans le groupe TACE-RFA (55%) ont eu une réponse complète au moment de l'évaluation de la réponse (différences de taux : TACE-RFA contre TACE, 0.50 [IC 95%, 0.39-0.61 ; P<0.001] et TACE-RFA contre RFA, 0.18 [IC 95%, 0.05 - 0.32 ; P=0.02]). En outre, 56 patients dans le groupe TACE (59%), 69 patients dans le groupe RFA (69%), et 76 patients du groupe TACE-RFA ont atteint une réponse objective (79%) (différences de taux : TACE-RFA contre TACE, 0.20 [IC 95%, 0.07-0.33 ; P = 0.003] et TACE-RFA contre RFA, 0.10 [IC 95%, –0.02 à 0.22 ; P=0.14]). Trente-trois patients (35%) ont eu une réponse objective soutenue pendant au moins 6 mois dans le groupe TACE, 36 (36%) dans le groupe RFA, et 52 (54%) dans le groupe TACE-RFA (différences de taux : TACE-RFA contre TACE, 0.19 [IC 95%, 0.06-0.33 ; P=0.009] et TACE-RFA contre RFA, 0.18 [IC 95%, 0.05-0.32 ; P=0.01]).
Interruption de traitement
Le nombre moyen de traitements a été de 3.4 (médiane, 2 [extrêmes, 0-10]) dans le groupe TACE, 3.6 (médiane, 3 [extrêmes, 0-10]) dans le groupe RFA, et 4.4 (médiane, 4 [extrêmes, 0-11]) dans le groupe TACE-RFA. Le traitement a été discontinué chez 83 patients (87%) dans le groupe TACE, 85 patients (85%) dans le groupe RFA, et 68 patients (71%) dans le groupe TACE-RFA. La différence dans les taux de discontinuation de traitement dans les 3 groupes reflète les différents taux de progression de la tumeur dans les 3 groupes (TABLEAU 4).
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Tableau 4. Raisons des interruptions de traitement
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Récidive
Pendant le suivi, des récidives ont été détectées chez 76 patients (80%) dans le groupe TACE, 81 patients (81%) dans le groupe RFA, et 57 patients (59%) dans le groupe TACE-RFA (TACE-RFA contre TACE, RR, 1.82 ; IC 95%, 1.28-2.58 ; P=0.001 et TACE-RFA contre RFA, RR, 1.90 ; IC 95%, 1.35-2.68 ; P<0.001). Celles-ci ont inclus 62 patients avec de nouvelles lésions éloignées de la tumeur initiale (12 avec des tumeurs extra-hépatiques) et 14 patients avec une récidive locale de la tumeur dans le groupe TACE ; 65 patients avec de nouvelles lésions éloignées de la tumeur initiale (11 tumeurs extra-hépatiques) et 16 récidives locales dans le groupe RFA; et 53 patients avec de nouvelles lésions éloignées de la tumeur initiale (7 tumeurs extra-hépatiques) et de 4 récidives locales de la tumeur dans le groupe TACE-RFA. À l'exclusion des patients présentant des tumeurs extra-hépatiques (n=30) et une discontinuation du traitement (n=78), des autres 106 patients restants, 72 patients (68%) ont été traités avec le même traitement, tandis que les autres 34 patients (32%) ont reçu un traitement différent, dont 9 patients du groupe TACE traités avec RFA et 5 traités avec TACE-RFA ; 10 patients du groupe RFA traités avec TACE et 6 avec TACE-RFA ; et 4 patients dans le groupe TACE-RFA traités par injection percutanée d'éthanol.
Complications
Les complications communes des 3 groupes ont été de la fièvre (température 38°C), des douleurs, des vomissements, une diminution du nombre de leucocytes, une augmentation du niveau sérique d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase, une augmentation de la bilirubine sérique, l’ascite, les hémorragies gastro-intestinales, l’encéphalopathie, l’effusion pleurale, l’abcès du foie, et une péritonite bactérienne spontanée. Les autres complications incluaient la cholécystite et l’hématome inguinal dans les groupes TACE et TACE-RFA et la dissémination de cellules tumorales et les brûlures de peau dans les groupes RFA et TACE-RFA (TABLEAU 5).
Les cinq décès ont été considérés comme étant associés au traitement. Ceux-ci incluaient 3 patients présentant une maladie de la classe A Child-Pugh, décès par insuffisance hépatique 2 semaines après le deuxième protocole de traitement dans le groupe TACE (1 patient) et 2 semaines après le troisième protocole de traitement dans le groupe TACE-RFA (2 patients), 1 patient est décédé de rupture de varices œsophago-gastriques 3 jours après le quatrième protocole de traitement dans le groupe TACE, et 1 patient décédé par saignement gastro-intestinal 2 jours après le sixième protocole de traitement dans le groupe TACE. Les décès de 7 autres patients au cours des 2 mois suivant la randomisation n'ont pas été clairement associés au traitement.
COMMENTAIRE
La présente étude montre que l'exécution de TACE avant la RFA est bénéfique car elle permet une meilleure ablation que TACE seule ou RFA seule chez des candidats sélectionnés ayant un carcinome hépatocellulaire supérieur à 3 cm. Ce résultat pourrait être expliqué par la modification de la conduction tissulaire du carcinome hépatocellulaire qui se produit après les changements hémodynamiques soudains provoqués par l'occlusion de l'artère alimentant le carcinome hépatocellulaire en utilisant une éponge de gélatine. Pendant la procédure de RFA, la perte de chaleur étant réduite après l'occlusion du flux artériel, les valeurs moyennes d'impédance dans le carcinome hépatocellulaire sont inférieures à celles du tissu du carcinome hépatocellulaire sans occlusion du flux sanguin hépatique, 30 et un tissu avec une impédance inférieure tend à produire un plus grand nombre de lésions.14 Cependant, l'ischémie persistante induite par l'occlusion due aux particules d'éponge de gélatine pendant TACE contribue à la nécrose de la tumeur.14-16 D'ailleurs, la rupture des septa intra-tumoraux peut faciliter la distribution de la chaleur dans la tumeur. Les septa et la fibrose intra-tumorale sont considérés comme influençant la diffusion de la chaleur dans la tumeur, mais ils sont habituellement perturbés après TACE.31
Le rationnel de conception de la présente étude est le suivant: (1) les candidats idéaux pour TACE et RFA sont des patients présentant une fonction hépatique bien conservée (classes A et B de Child-Pugh) et sans thrombose de la veine porte 4,6,13 ; (2) les patients avec 3 nodules ou moins sont les meilleurs candidats pour la FRA percutanée sous guidage échographique 5,8,9,11,13 ; et (3) comparé aux électrodes conventionnelles, le système RFA utilisé dans cette étude a une puissance plus élevée et des électrodes extensibles enrobées d’aluminium, qui peuvent créer des zones d'ablation allant jusqu'à 5 cm, prolongeant de ce fait la limite du volume d'ablation des tumeurs. Par ailleurs, des processus multiples de RFA avec des modes de recouvrement étaient employés si la tumeur était plus grande que 5 cm de diamètre, et l'ablation par RFA est une procédure efficace, sûre, et relativement simple de traitement des lésions de carcinome hépatocellulaire moyennes et grandes.12 Pour s'assurer que les comparaisons des 3 méthodes étaient appropriées, nous avons choisi 7.5 cm comme limite supérieure de la taille de la tumeur comme critère d'acceptabilité.
La survie globale des patients traités par TACE-RFA a été plus élevée que celle des patients traités par TACE (RR, 1.87 ; IC 95%, 1.33-2.63) ou RFA (RR, 1.88 ; IC 95%, 1.34-2.65). Par ailleurs, un avantage sur la survie avec le traitement combiné a été observé non seulement chez les patients ayant des tumeurs uninodulaires comparées au traitement par RFA (RR, 2.50 ; IC 95%, 1.42-4.42), mais également chez les patients ayant des tumeurs multinodulaires par rapport au traitement par TACE (RR, 1.99 ; IC 95%, 1.31 - 3.00). Les avantages de cette thérapie combinée sur la survie peuvent être attribués à la réponse complète au traitement et à l'entretien de cette réponse objective. La cause du décès était dans notre étude la progression du carcinome hépatocellulaire chez la plupart des patients. Par conséquent, les réponses au traitement et le maintien d’une réponse objective sont des facteurs importants pour obtenir un taux faible de récidives du carcinome hépatocellulaire. Bien qu'il n'y ait eu aucune différence des taux de réponse objectifs entre TACE-RFA et RFA, les taux de réponse complète et de réponse soutenue objective pendant au moins 6 mois étaient plus élevés dans le groupe TACE-RFA que dans le groupe TACE seule ou RFA seule; en conséquence, la survie a été également significativement améliorée dans le groupe TACE-RFA parce que la réponse complète et la réponse soutenue objective sont les facteurs les plus essentiels pour obtenir une diminution des taux de récidives du carcinome hépatocellulaire et de meilleurs taux de survie.
Dans les analyses multivariées, le traitement et les scores CLIP étaient les facteurs les plus importants liés à la survie. Les scores CLIP expliquent à la fois la fonction hépatique et les caractéristiques de la tumeur en rapport avec l'évaluation pronostique des patients présentant un carcinome hépatocellulaire et ils ont la meilleure capacité de stratification concernant le pronostic des patients ayant un carcinome hépatocellulaire.26 Takayasu et al10 ont constaté que le degré de lésions hépatiques et le système de classification TNM pouvaient stratifier les patients ayant des taux de survie statistiquement significativement différents, de telle façon que plus le degré de lésions du foie et de la classification TNM est bas, plus les taux de survie des patients sont meilleurs. Généralement le fardeau de la tumeur et la réserve fonctionnelle hépatique étaient considérés comme les facteurs pronostiques.32
L'insuffisance hépatique après TACE est une limite substantielle à l'avantage sur la survie ; elle est apparue chez plus de 50% de patients dans une étude antérieure.33 Dans notre étude, il n'y avait toutefois aucune différence significative entre les 3 groupes ou entre 2 groupes pour la bilirubinémie, le nombre des leucocytes, le taux de prothrombine, l'albuminémie, ou les concentrations en alanine aminotransférase ou en aspartate aminotransférase avant et après le traitement. Une semaine après le traitement, la fonction hépatique est revenue presque au même niveau qu’avant traitement. Aussi, le bénéfice du traitement combiné n'a été compensé par un effet indésirable sur la fonction hépatique normale. Bien qu'il y ait eu 2 décès attribués à une insuffisance hépatique chez les patients ayant reçu TACE-RFA, ceci pourrait en partie refléter l’évolution normale de l'affection hépatique sous-jacente lorsque le décès provoqué par la progression de la tumeur est efficacement retardé avec le traitement TACE-RFA.
Avant l’essai, nous avons estimé que le taux de survie à cinq ans serait de 25% sous TACE-RFA et de 11% sous TACE seule ou RFA seule et avons calculé qu'une taille d'échantillon d’au moins 92 patients serait nécessaire dans chaque groupe. Basé sur nos résultats actuels, le taux de survie a été de 31% dans le groupe TACE-RFA, 13% dans le groupe TACE et 8% dans le groupe RFA. La valeur bilatérale a été de 0.05 et l'inclusion décalée des participants a été également prise en considération. Nous avons calculé la puissance après la fin de l'essai, et les résultats ont prouvé que la taille de l'échantillon de 291 patients fournissait une puissance de 94% pour détecter des RR de 1.83 dans le groupe TACE et de 2.11 dans le groupe RFA.
Deux limites potentielles de notre étude méritent considération. D'abord, l'intervention n'était pas en double insu en raison de la nature du traitement et des effets secondaires associés de ces traitements. Cependant, l’aveugle a été maintenu lors de l’évaluation de la réponse de la tumeur par les radiologues et lors de l’analyse des données par les statisticiens. En second lieu, c'est une étude monocentrique et les résultats peuvent ne pas être généralisables. Il est possible que nos résultats puissent ne pas s'appliquer aux patients présentant un carcinome hépatocellulaire dans d'autres pays en raison des différences démographiques et de la cause sous-jacente de l'affection hépatique. Par exemple, le virus de l'hépatite B est la cause principale du carcinome hépatocellulaire en Chine, tandis que le virus de l'hépatite C, l'abus d'alcool, et d'autres affections sont des causes répandues de carcinome hépatocellulaire au Japon et dans les pays occidentaux. 2,4,6,10 Cependant, les forces de notre étude sont les données complètes sur un grand nombre de patients et l’uniformité en ce qui concerne le diagnostic et le traitement. La conception prospective et randomisée et les données à long terme sur la survie sont également des forces importantes de cette étude.
L'étude actuelle démontre qu’un traitement combiné avec TACE et RFA était un traitement efficace et sûr pouvant améliorer la survie à long terme de patients présentant un carcinome hépatocellulaire supérieur à 3 cm.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Bao-Quan Cheng, MD, PhD, Department of Gastroenterology, Qilu Hospital, Shandong University, Jinan 250012, China (dcbq{at}sohu.com).
Contributions des auteurs: Le Dr. Cheng a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.
Conception et schéma de l’étude: Cheng, Fan.
Recueil des données: Cheng, Liu, Fan, Wang, Zhang, Yi.
Analyse et interprétation des données: Cheng, Jia.
Rédaction du manuscrit: Cheng, Jia, Liu, Fan, Wang, Zhang, Yi.
Revue critique du manuscrit: Cheng, Jia, Liu, Wang.
Analyse statistique: Jia.
Aide administrative, technique ou matérielle: Cheng, Liu, Fan, Wang, Zhang, Yi.
Supervision de l’étude: Cheng.
Liens financiers: Aucun déclaré.
Autres contributions: Nous remercions les personnes suivantes du département de gastroentérologie, hôpital de Qilu, université de Shandong : Yanqing Li, PhD, MD, et Xuefeng Lu, MD, pour leurs conseils et commentaires ; Ning Zhong, PhD, MD, Tao Zhou, PhD, MD, et Yanjing Gao, PhD, MD, pour le travail technique ; et Xiaoli Jia, MD, Zhimin Wang, MD, et Li minimum, MD, pour leurs contributions aux soins ou à la référence des patients et au recueil.
Affiliations des auteurs: Departments of Gastroenterology (Drs Cheng, Liu, et Fan), Radiology (Dr Wang), Surgery (Dr Zhang), et Oncology (Dr Yi), Qilu Hospital School of Medicine, Department of Epidemiology and Health Statistics (Dr Jia), Shandong University, Jinan, Chine.
Voir éditorial p 1716.
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