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Wendie A. Berg, MD, PhD; Jeffrey D. Blume, PhD; Jean B. Cormack, PhD; Ellen B. Mendelson, MD; Daniel Lehrer, MD; Marcela Böhm-Vélez, MD; Etta D. Pisano, MD; Roberta A. Jong, MD; W. Phil Evans, MD; Marilyn J. Morton, DO; Mary C. Mahoney, MD; Linda Hovanessian Larsen, MD; Richard G. Barr, MD, PhD; Dione M. Farria, MD, MPH; Helga S. Marques, MS; Karan Boparai, RT; Pour les investigateurs ACRIN 6666

JAMA. 2008;299(18):2151-2163

RÉSUMÉ
Contexte Une échographie de dépistage peut détecter de petites tumeurs cancéreuses du sein, sans extension ganglionnaire, invisibles à la mammographie.

Objectif Comparer le rendement diagnostique, défini comme la proportion de femmes avec un résultat positif au test de dépistage et un étalon de référence positif, et l’efficacité du dépistage par échographie plus mammographie versus mammographie seule chez des femmes à risque augmenté de cancer du sein.

Schéma d’étude, environnement et participantes. D’avril 2004 à février 2006, 2809 femmes, présentant au moins une zone de tissu mammaire de densité hétérogène dans au moins 1 quadrant, ont été recrutées dans 21 centres pour subir des examens par mammographie et par échographie conduite par le médecin, dans un ordre randomisé par un radiologue ignorant les résultats de l’autre examen. La norme de référence était, par définition, une combinaison d’anatomo-pathologie et de suivi sur 12 mois ; elle disponible pour 2637 (96,8%) des 2725 participantes admissibles.

Principaux critères mesurés. Rendement diagnostique, sensibilité, spécificité et exactitude du diagnostic (évaluée par l’aire sous la courbe ROC de la combinaison mammographie + échographie versus mammographie seule) et valeur prédictive positive des recommandations de biopsie pour la mammographie + échographie versus mammographie seule.

Résultats. Quarante participantes (41 seins) ont fait l’objet d’un diagnostic de cancer : 8 douteux à l’échographie et à la mammographie, 12 à l’échographie seule, 12 à la mammographie seule et 8 participantes (9 seins) ni à l’une, ni à l’autre. Le rendement diagnostique pour la mammographie était de 7,6 pour 1000 femmes dépistées (20 sur 2637) et a augmenté à 11,8 pour 1000 (31 sur 2637) dans la combinaison mammographie + échographie ; le rendement supplémentaire était de 4,2 pour 1000 femmes dépistées (intervalle de confiance [IC] à 95% : 1,1-7,2 pour 1000 ; p = 0,003 que le rendement supplémentaire soit 0). L’exactitude diagnostique pour la mammographie était de 0,78 (IC 95%, 0,67-0,87) et a augmenté à 0,91 (IC 95%, 0,84-0,96) pour la combinaison mammographie + échographie (p = 0,003 que la différence soit 0). Sur 12 cancers supplémentaires détectés par l’échographie seule, 11 (92%) étaient invasifs, avec une taille médiane de 10 mm (limites, 5-40 mm ; moyenne [ES] 12,6 [3,0] mm) et 8 des 9 lésions décrites (89%) ne montraient pas d’extension ganglionnaire. La valeur prédictive positive de la recommandation de biopsie après un bilan diagnostique complet était de 19 sur 84 pour la mammographie (22,6 ; IC 95%, 14,2-33%), de 21 sur 235 pour l’échographie (8,9%, IC 95%, 5,6-13,3%) et de 31 pour la combinaison mammographie + échographie (11,2% ; IC 95%, 7,8-15,6%).

Conclusions. L’addition d’une seule échographie de dépistage à la mammographie permettra de détecter 1,1 à 7,2 cancers de plus pour 1000 femmes à haut risque, mais elle augmentera par ailleurs sensiblement le nombre de faux positifs.

Enregistrement de l’essai. www.clinicaltrials.gov Identifiant : NCT00072501.

Une détection précoce réduit la mortalité par cancer du sein. Une analyse de 7 essais randomisés du dépistage de ce cancer par mammographie, conduite par groupe de travail de l’US Preventive Services, a montré que l’estimation ponctuelle de la réduction de la mortalité par mammographie de dépistage était de 22% chez les femmes de 50 ans et plus et de 15% chez les femmes de 40 à 49 ans,¹ certains essais individuels montrant même des bénéfices très supérieurs dans les deux tranches d’âge et toute distinction d’âge arbitraire. L’ampleur de la réduction de mortalité observée dans les essais individuels peut être mise en parallèle avec les réductions de distribution de taille² et de taux de cancers du sein avec extension ganglionnaire.³

La mammographie peut repérer les calcifications dues à une tumeur maligne, y compris un carcinome in situ des canaux galactophores (CISCG). Les tumeurs invasives, qui peuvent s’étendre aux ganglions lymphatiques et donner des métastases, prennent le plus souvent la forme de masses non calcifiées⁴ et peuvent être subtiles ou occultes à la mammographie, en particulier lorsque le parenchyme est dense. La présence de tissus mammaires denses est fréquente. Plus de la moitié des femmes de moins de 50 ans⁵ ont soit des seins de densité hétérogène, glandulaires à 51%-75% selon l’estimation visuelle,⁶ soit des seins extrêmement denses, glandulaires à plus de 75% selon l’estimation visuelle,⁶ ainsi qu’au moins un tiers des femmes de plus de 50 ans.⁵ Chez les femmes aux seins denses, la sensibilité mammographique peut être aussi faible que 30% à 48%,^7,8 avec des taux de cancers d’intervalle bien plus élevés^7,9 et un pronostic plus sombre pour les cancers détectés cliniquement. Par ailleurs, un tissu mammaire dense est en lui-même un marqueur d’un risque 4 à 6 fois supérieur de cancer du sein.¹⁰ Dans les seins denses, la mammographie numérique donne de meilleurs résultats, avec une sensibilité qui augmente de 55% avec du film argentique à 70% avec du numérique, dans une grande série utilisant la mammographie et le suivi clinique comme « étalon-or » (méthode de référence).¹¹ La mammographie numérique n’élimine toutefois pas la limite technique fondamentale, à savoir que les tumeurs malignes du sein non calcifiées sont souvent obscurcies par du parenchyme dense enveloppant et recouvrant.

Chez les femmes de moins de 50 ans, le moindre bénéfice du dépistage par mammographie est attribué à une densité supérieure du tissu mammaire, des cancers biologiquement plus agressifs et une moindre prévalence de la maladie. En prenant un intervalle de 12 mois entre les dépistages, au lieu de 24 mois, on devrait améliorer les résultats pour les tumeurs à croissance rapide, même si les tissus denses restent une limitation majeure à l’amélioration des résultats.¹² Nous avons besoin de méthodes pour améliorer la détection en dépit des tissus mammaires denses.

L’addition d’une échographie au dépistage a le potentiel pour détecter de petits cancers du sein, sans extension ganglionnaire, invisibles à la mammographie,^8,13-17 et l’échographie a de meilleures performances dans un parenchyme dense.⁸ Il est naturel de s’attendre à ce qu’une méthode qui améliore la détection de petits cancers sans extension ganglionnaire réduise encore la mortalité si on l’ajoute à la mammographie de dépistage. Cependant, la preuve directe d’une réduction de la mortalité par le dépistage ne peut être apportée que par un vaste essai prospectif randomisé, avec comme critère principal la mortalité. Les essais de ce type sont coûteux, exigent des infrastructures et des ressources importantes, et ne sont pas praticables dans tous les contextes. Des buts et critères indirects, tels que la performance diagnostique de la technique de dépistage ou la taille et le stade des tumeurs mammaires détectées, ont été corrélés aux résultats de mortalité^18,19 et peuvent être utilisés pour des projections de la réduction de mortalité si ladite technique de dépistage était mise en œuvre.

A l’occasion de 42 838 examens dans 6 études monocentriques publiées sur l’échographie de dépistage à ce jour,^8,13-17 126 femmes (0,29%) se sont vues détecter 150 cancers uniquement par l’échographie supplémentaire.²⁰ Sur 141 cancers invasifs détectés uniquement par l’échographie, 99 (70%) avaient 1 cm ou moins.²⁰ Dans les études où la cotation était détaillée, 36 tumeurs sur 40 (90%) détectées par l’échographie seule étaient au stade 0 ou I.²⁰

On peut toutefois se demander si de tels résultats favorables avec l’échographie de dépistage peuvent être généralisés. En particulier, on peut s’inquiéter de la dépendance à l’égard de l’échographie mammaire à main levée, car il faut naturellement qu’une anomalie soit repérée pendant l’examen pour qu’elle soit documentée. Point important, des publications récentes ont montré qu’il est possible, avec une formation minimale, d’obtenir des résultats et des interprétations homogènes avec l’échographie mammaire.^21,22 Les autres limites à la mise en œuvre de dépistages par échographie à grande échelle sont un manque de personnel qualifié pour effectuer et interpréter les examens, et l’absence de standardisation des protocoles de scanning. Ces problèmes ont freiné l’application de l’échographie de dépistage ; 35% des centres enquêtés spécialisés dans l’imagerie du sein la proposaient en 2005,²³ même si la plupart des centres proposant une échographie mammaire de dépistage ne le feront que de façon limitée.

Nous décrivons ici un essai randomisé prospectif, multicentrique, sur les performances de la mammographie et de l’échographie, conçu pour étudier et valider les performances de l’échographie de dépistage en association avec la mammographie, selon un protocole et des critères d’interprétation standardisés. Cet essai a été conçu pour comparer le rendement diagnostique de la combinaison mammographie + échographie de dépistage à la mammographie seule chez des femmes à risque augmenté de cancer du sein. Depuis le démarrage de cet essai, une étude multicentrique a été publiée en Italie dans laquelle 6449 femmes au tissu mammaire dense dont la mammographie était négative ont subi une échographie de dépistage, qui a détecté 29 tumeurs cancéreuses (taux de détection : 0,45%).24 L’étude ACRIN (American College of Radiology Imaging Network) 6666 est le plus vaste essai sur l’échographie de dépistage dans lequel les mammographies et les échographies ont été pratiquées et lues indépendamment, ce qui a permis une analyse détaillée des performances de chaque technique, séparément et combinées, et réduit les biais potentiels dans le recrutement des patients et l’interprétation des deux techniques. Par ailleurs, nous avons utilisé des critères de scanning et d’interprétation (www.acrin.org/TabID/153/Default.aspx) qui devraient faciliter la généralisation de nos résultats.

A la différence des précédentes publications évaluant l’échographie de dépistage, nous avons choisi d’étudier une population à risque augmenté de cancer du sein. Un dépistage supplémentaire en complément de la mammographie est sans doute plus rentable dans de telles populations, car la prévalence attendue de la maladie est plus élevée que dans la population sans facteurs de risque. En outre, cela peut inciter les patientes à haut risque à commencer le dépistage à un plus jeune âge, alors que les tissus sont plus denses et que la mammographie a des avantages plus limités. En fait, un examen annuel par IRM (imagerie par résonance magnétique) est aujourd’hui recommandé en complément de la mammographie chez les femmes à très haut risque de cancer du sein,²⁵ mais l’IRM reste limitée par son coût élevé, la nécessité d’injection un produit de contraste, une moindre acceptabilité et le manque de centres spécialisés et de personnel qualifié. L’échographie est relativement peu coûteuse, ne nécessite pas de produit de contraste, est bien tolérée et largement diffusée.

METHODES
Schéma de l’étude

Les participantes étaient des femmes à risque augmenté de cancer du sein (TABLEAU 1) qui se présentaient pour une mammographie annuelle de routine et qui ont remis un consentement éclairé écrit. Chaque participante a subi des examens de dépistage par mammographie et échographie, dans un ordre aléatoire, le radiologue interprétant les résultats de chaque examen ignorant les résultats de l’autre examen. La randomisation de l’ordre de dépistage était stratifiée par centre et s’est déroulée par blocs alternatifs de 6 et 8, dans chaque centre. Si la mammographie ou l’échographie de l’étude était conseillée pour autre chose qu’un contrôle annuel de routine, une interprétation par mammographie + échographie intégrée était enregistrée par un radiologue investigateur du centre. Autrement, si l’échographie et la mammographie étaient toutes deux interprétées comme négatives ou ne révélant que des lésions bénignes, il n’était pas effectué d’interprétation intégrée distincte et la combinaison mammographie + échographie était considérée comme négative. La prise en charge était fondée sur les recommandations de l’examen intégré. Si nécessaire, des vues échographiques ciblées ou mammographiques supplémentaires étaient réalisées et les résultats, évaluations et recommandations étaient enregistrés séparément. Les résultats des dépistages répétés, 12 mois et 24 mois après l’entrée dans l’étude, sont encore en cours de collecte. La race et l’origine ethnique étaient indiquées par les participantes, d’après une liste d’options pour l’origine ethnique et une série de questions par « oui » ou « non » pour la race.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Charactéristiques des participants

La capture des données et le suivi de qualité, effectués par Internet, ont été assurés par le Centre de bio-statistique et de traitement des données de l’ACRIN. Pour toutes les analyses de cette étude, la base de données a été nettoyée et verrouillée à la date du 14 mai 2007. L’étude a été autorisée par le comité d’éthique de tous les centres participants, ainsi que par l’ACRIN et le National Cancer Institute (Cancer Imaging Programme) ; les données ont été contrôlées tous les 6 mois par le DSMC (comité de suivi des données et de la sécurité).

Population participante

Au total, 2809 femmes ont été recrutées dans 21 centres entre avril 2004 et février 2006, dont 2725 ont été incluses (FIGURE 1, TABLEAU 1). Pouvaient être admises les femmes âgées d’au moins 25 ans, venant pour une mammographie annuelle de routine, si elles répondaient à des définitions uniformes du « risque augmenté » (TABLEAU 1) tel que déterminé par l’équipe d’étude et qui présentaient un parenchyme de densité hétérogène ou extrêmement dense⁶ dans au moins 1 quadrant, d’après le compte-rendu d’une mammographie récente ou d’après l’examen des mammographies antérieures. Les femmes admissibles qui n’avaient jamais subi de mammographie pouvaient être recrutées, sous réserve qu’elles soient des jeunes femmes à haut risque, en principe présentant un tissu mammaire dense. Les candidates étaient exclues si elles présentaient des signes ou symptômes de cancer du sein, si elles avaient subi récemment une intervention chirurgicale classique ou percutanée à guidage visuel, ou une IRM, ou une reconstruction tomographique du sein au cours des 12 derniers mois, ou une mammographie ou une échographie du sein entier depuis moins de 11 mois. Etaient également exclues les porteuses d’implant mammaire, les femmes enceintes ou allaitant un enfant, et celles qui prévoyaient une grossesse dans les 2 ans suivant l’entrée dans l’étude ou qui avaient une tumeur métastasée. Nous n’avons pas exclu les femmes qui avaient des antécédents de cancer du sein, de carcinome spino- ou basocellulaire de la peau, ou de carcinome in situ du col utérin. Les femmes avec antécédents d’autres cancers pouvaient être recrutées si elles n’avaient plus aucun signe de leur maladie depuis au moins 5 ans.

Voir une version plus large (83K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1. Distribution du protocole IRB indique le comité d'examen institutionnel. La norme de référence positive est un diagnostic de cancer moins de 365 jours après l'examen de dépistage initial. La norme de référence négative est l'absence d'un diagnostic de cancer au suivi à 1 an ou, pour 3 cas, à la double mastectomie prophylactique. Les dépistage précoces à la 2ème année contribuent à la norme de référence dans les 365 jours. aUn score au Breast Imaging Reporting Data System de 3 ou plus a été considéré comme résultat positif ; des scores inférieures à 3, négatifs. Mille huit cent trente participantes avec des résultats échographiques et mammographiques négatifs ont été imputés en tant que lecture intégrée négative. bEn raison du schéma apparié, les données absentes de la norme de référence ne provoquait pas de biais de comparaison de la mammographie à la mammographie plus échographie intégrées mais pouvaient affecter la généralisabilité.

Méthodes de dépistage

Au moins 2 vues ont été prises par mammographie avec film argentique ou mammographie numérique. La densité mammaire globale estimée visuellement sur les mammogrammes d’étude a été enregistrée comme étant de <25% ; 26-40% ; 41-60% ; 61-80% ou >80%. La détection assistée par ordinateur était interdite. Les radiologues investigateurs qui avaient effectué avec succès à la fois une lecture fantôme²⁶ et l’interprétation des mammographie et des échographies²⁷ ont effectué des interprétations séparées, masquées, des examens mammographiques et échographiques. Les échographies d’étude ont été réalisées en mode linéaire à haute résolution, avec transducteurs large bande à fréquence maximum d’au moins 12 MHz, avec balayage dans le plan transversal et le plan sagittal. Les lésions autres que les simples kystes étaient imagées avec et sans composition spatiale et Doppler de puissance ou couleur dans les plans orthogonaux (typiquement, orientations radiale et anti-radiale). Une image (avec l’heure incrustée) était enregistrée à l’entrée de la suite échographique, au début et à la fin du balayage échographique, et en quittant la suite pour déterminer le temps de lecture et le temps total passé par le médecin dans la salle. Au choix, les ganglions axillaires pouvaient être scannés (cela était alors enregistré). Les investigateurs ont enregistré le bruit de fond échographique et les caractéristiques des lésions au moyen du système BI-RADS (Breast Imaging and Reporting Data System) : descripteurs échographiques²⁸ et épaisseur moyenne du sein, au centimètre le plus proche.

Les évaluations de chaque lésion et de chaque sein globalement ont été enregistrées sur l’échelle BI-RADS à 7 points étendue⁶ : 1, négatif ; 2, image bénigne ; 3, probablement bénigne ; 4a, suspicion faible ; 4b, suspicion intermédiaire ; 4c, suspicion modérée ; et 5, image hautement évocatrice d’une lésion maligne. Pour permettre une analyse ROC (receiver operating characteristic) significative, nous n’avons pas autorisé l’utilisation d’un score BI-RADS de 0. La capacité à recommander une imagerie supplémentaire était autorisée séparément. Il était également demandé aux investigateurs d’évaluer la probabilité de malignité de 0% à 100%, pour donner une échelle susceptible d’améliorer l’analyse ROC. Les recommandations pour un contrôle annuel de routine, un contrôle à intervalle court de 6 mois, un examen par imagerie supplémentaire et une biopsie ont été enregistrés séparément des évaluations.

Détermination de l’étalon de référence

L’étalon de référence est une combinaison des résultats de biopsie dans les 365 jours et du suivi clinique à 1 an. Le suivi d’un an visait une période de 365 jours après la date du dernier dépistage et très peu de visites étaient précoces ; sur 2637 participantes, 32 (1,2%) ont eu lieu avant 11 mois et 12 (0,46%) avant 10,5 mois. L’absence de diagnostic connu de cancer après entretien avec la participante et/ou revue des dossiers médicaux à la visite de contrôle de 1 an a été considérée comme une absence de cancer, comme l’ont été 3 cas avec double mastectomie préventive. Les résultats de biopsies montrant un cancer (carcinome in situ ou carcinome infiltrant des canaux galactophores, ou carcinome lobulaire infiltrant) au niveau du sein ou des ganglions axillaires ont été considérés comme présence de cancer, comme l’a été un autre cancer invasif, qui s’est révélé être un cas de mélanome métastasé aux ganglions axillaires. Le cas de mélanome a été retenu dans l’analyse en raison de sa classification au moment du verrouillage de la base de données. Un prélèvement a été demandé pour les biopsies de lésions atypiques ou à haut risque, y compris hyperplasie atypique canaliculaire ou lobulaire, carcinome lobulaire in situ (CLIS), papillome atypique et lésion sclérosante radiale.

Analyse statistique

Pour cette analyse, nous avons utilisé les progiciels statistiques SAS, version 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, Caroline du Nord), STATA, version 9.2 (STATA Corp, College Station, Texas), S-PLUS, version 7 (Insightful Corp, Seattle, Washington) et ROCKIT, version 0 .9.4β (disponible auprès de Kurt Rossman Laboratories for Radiologic Image Research, Université de Chicago, Chicago, Illinois). Toutes les valeurs de P sont bilatérales, avec un seuil de significativité P < 0,05. Les intervalles de confiance (IC) à 95% sont rapportés.

L’unité d’analyse primaire est la participante, le critère principal utilisé étant la plus sévère évaluation d’imagerie du sein par mammographie ou par mammographie + échographie. Une évaluation BI-RADS de 4a, 4b, 4c ou 5 était considérée comme positive (visible et suspecte) pour le test ou la combinaison de tests par mammographie ou échographie, et une évaluation BI-RADS de 1, 2 ou 3 était considérée comme négative, ce qui est la pratique standard dans les audits de résultats mammographiques.^6,29 Nous avons analysé séparément les résultats d’après les recommandations, en considérant comme positive une recommandation d’imagerie et/ou de biopsie supplémentaire et comme négative une imagerie à intervalle rapproché ou un simple contrôle de routine. Les projections de taille d’échantillon ont été conçues pour obtenir à la fois le niveau de précision statistique voulu pour estimer les rendements et une puissance d’au moins 80% pour détecter une différence de rendement d’au moins 0,3%, tout en autorisant 17% de données manquantes.

Le rendement diagnostique (c’est-à-dire la proportion de femmes avec test de dépistage positif et étalon de référence positif), la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) ont été estimées en proportions simples, avec IC 95% exacts. Pour tenir compte de l’appariement naturel des évaluations pour une participante, nous avons comparé au moyen du test de McNemar les rendements diagnostiques, les sensibilités et les spécificités (TABLEAU 2) et ce test a été inversé pour donner un IC de leur différence. Une régression logistique conditionnelle a été utilisée le cas échéant. La comparaison des VPP et des VPN a été faite selon Leisenring et al.³⁰ Pour la sensibilité au niveau de la lésion, nous avons tenu compte de l’agrégation en utilisant une régression logistique avec ES robustes. Les courbes ROC (empiriques et modélisées) ont été estimées d’après le degré de suspicion (BI-RADS) et les échelles de probabilité quasi-continues ont été cumulées dans toute l’étude.³¹ Les aires sous la courbe (AUC) ont été comparées par un modèle binomial bifactoriel tenant compte du schéma de test par paires (chaque participante étant soumise aux deux techniques de dépistage).^32,33 Le schéma apparié de l’étude exclut toute confusion par les caractéristiques des participantes dans la comparaison principale entre les techniques.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Résumé des caractéristiques de performance de l’exploration avec mammographie associée aux ultrasons comparée à la seule mammographie au niveau de la participante

Sur 2725 participantes admissibles incluses, seulement 3,23% (88) ont été exclues en raison de données manquantes. Treize (0,48%) n’ont jamais terminé les examens par imagerie et 75 (2,75%) n’avaient pas de données sur l’étalon de référence (FIGURE 1). La cohorte d’analyse, composée de toutes les participantes éligibles qui avaient des données d’évaluation et un étalon de référence (n=2637), a été comparée à la cohorte éligible complète (n=2725) d’après les caractéristiques basales, pour détecter des biais potentiels (TABLEAU 1). On note que parmi les 88 participantes avec données manquantes, on ne s’attendrait qu’à un seul cancer si les données sont manquantes au hasard.

RESULTATS
Il n’y avait pas de différence en termes de démographie ou de facteurs de risque entre la cohorte d'analyse de 2637 individus (4786 seins) et le groupe total éligible de 2725. (FIGURE 1 ET TABLEAU 1). L'âge moyen (SE) à la sélection était de 55 ans (0,2; gamme, de 25 à 91 ans). Mille quatre cent femmes (53,09%) avaient des antécédents personnels de cancer du sein. 9 des 23 femmes qui présentaient une mutation BRCA 1 ou BRCA 2 avaient également des antécédents de cancer du sein, ainsi que 4 des 8 femmes qui avaient subi des radiations médiastinales ou de la poitrine. 73% des participantes avaient subi une mammographie dans les 11 à 14 mois précédant leur intégration à l’étude, 11% une exploration par ultrasons, et 7% une IRM avec contraste du sein au moins un an avant l’intégration à l’étude.

Quarante des 2637 participantes (1,5%) ont eu un diagnostic de cancer, dont 39 de cancer du sein : 6 CCIS (carcinome canalaire in situ) ; 20, carcinome canalaire invasif (CCI) avec ou sans carcinome canalaire in situ ; 3, carcinome lobulaire invasif (CLI); et 10 carcinome mixte lobulaire et canalaire invasif avec ou sans CCIS. Une participante avait un mélanome métastatique des ganglions axillaires sans preuve de cancer au niveau des seins. Une patiente avec carcinome canalaire invasif avait des CCIS controlatéraux (41 seins au total atteints de cancer). 4 patientes avaient des cancers invasifs multifocaux (45 lésions malignes au total). La taille médiane des cancers invasifs (en ne prenant en considération que les plus grands par participante) était de 12,0mm (gamme, 4-40mm; fourchette interquartile 8-18mm, médiane (SE) 14 [1,5mm]; 95% CI, 11,1-17,4 mm). La classification par stade des ganglions lymphatiques axillaires a été effectuée sur 25 participantes avec des cancers invasifs, des métastases ganglionnaires ayant été trouvées sur 5 (20%, y compris le mélanome) ; la classification axillaire n’a pas été effectuée pour 6 participantes à récidive de cancer du sein ni pour 3 autres.

Au niveau de la participante, sur la base des évaluations BI-RADS, 20 sur 40 (50%) des cancers ont été identifiés par mammographie pour un rendement de 7,6 sur 1000 (TABLEAU 2 ET TABLEAU 3) ; 5 sur 6 des lésions des CCIS (83%) n’ont été décelées que par mammographie. 15 cancers invasifs, d’une taille médiane de 12 mm (gamme, 4-25 mm; fourchette interquartile 7-20 mm, médiane (SE), 14 [1,9mm]; 95% CI, 9,9-18,2 mm) ont été décelés par mammographie, avec des ganglions axillaires négatifs sur 7 des 10 participantes (70%) avec classification par stade. 7 cancers invasifs n’étaient suspects qu’à la mammographie et 8 étaient suspects tant à la mammographie qu’aux ultrasons. Les ultrasons seuls ont décrit un cancer chez 12 participantes ; 1, CCIS et 11, cancers invasifs d’une taille médiane de 10 mm (gamme, 5-40 mm; fourchette interquartile 6-15mm, médiane (SE), 12,6 [3 mm]; 95% CI, 6,0-19,1 mm) avec ganglions axillaires négatifs chez 8 sur 9 participantes (89%), avec classement par stade. Une lésion CCI de 4 mm considérée comme suspecte à l’origine à la mammographie (vraie positive à la mammographie), a été réduite à un score de BI RADS 3 après intégration aux ultrasons (faux négatif à la mammographie plus ultrasons), même si elle a été rappelée pour d’autres vues mammographiques supplémentaires (considérées comme probablement bénignes après rappel et bénignes au suivi de 6 mois), et a été diagnostiquée lorsque la patiente présentait une adénopathie métastatique palpable de 264 jours après l’intégration à l’étude. Cela n’est pas inclus dans les cancers d’intervalles.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3. Sensibilité, spécificité, et PPV par participante de la mammographie seule par rapport à la mammographie associée aux ultrasons

Trente et un cancers ont été décrits sur les 2637 participantes par la combinaison de la mammographie et des ultrasons, produisant un rendement de 11,8 sur 1000 femmes et un rendement accru dû aux ultrasons de 4,2 pour 1000 (95% CI, 1.1-7.2; TABLEAU 2) par rapport à la mammographie simple. L’exactitude du diagnostic de mammographie seul était de 0,78 ((95% CI, 0.67-0.87), de 0,80 pour les ultrasons seuls (95% CI, 0.70-0.88), et pour la mammographie associée aux ultrasons de 0.91 (95% CI, 0.84-0.96, TABLEAU 2, FIGURE 2). L’AUC pour la mammographie associée aux ultrasons n’a pas changé en intégrant le diagnostic complet qui incluait les vues mammographiques supplémentaires.

Voir une version plus large (27K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2. Sensibilité et spécificité de la mammographie associée aux ultrasons dans la détection du cancer du sein Les courbes ROC de caractéristiques de fonctionnement récepteur ont été calculées sur la base d’un modèle binomial bivariant (voir la partie "Méthodes" pour plus d'informations). Le tableau 2 présente les caractéristiques sommaires de ces courbes. Le ROC des ultrasons est inclus pour plus de précision ; l’étude n’a pas été conçue pour permettre une comparaison directe aux ultrasons seuls. La zone ajustée en dessous de la courbe concernant la mammographie seule est de 0.78 (95% intervalle de confiance [CI], 0.67-0.87); pour la mammographie associée aux ultrasons 0.91 (95% CI, 0.84-0.96); et pour les ultrasons seuls, 0.80 (95% CI, 0.70-0.88)

Défini en tant que pourcentage de participantes avec une évaluation BI RADS de 4a ou plus, sans diagnostic de cancer dans les 12 mois, le taux de faux positifs pour la mammographie seule était de 4,4% (136 avait un score BI RADS de 4a ou plus, dont 20 avaient un cancer ; 116 étaient des faux positifs sur les 2637 participants [95% CI, 3,7%-5,3%; Table 3]) ; pour les ultrasons seuls, le taux de faux positif était de 8.1% (213 sur 2637;95% CI, 7,1%-9,2%) ; et pour la mammographie associée aux ultrasons de 10.4% (275 de 2637; 95% CI, 9,3%-11,7%). Chez 5,2% des participantes (136 de 2637; 95% CI, 4,3%-6,1%), les ultrasons, mais non la mammographie, ont engendré une évaluation suspecte et une biopsie et 8,8% (12 de 136; 95% CI, 4,6%-14,9%) de ces participantes avaient un cancer. 71 participantes n’avaient qu’une aspiration du kyste, sans biopsie, sans malignité dans ces lésions ; 43 de ces participantes n’avaient une évaluation suspecte qu’aux ultrasons, et 2 n’avaient une évaluation suspecte qu’à la mammographie.

Le TABLEAU 4 détaille les recommandations par modalité. Afin de calculer le PPVI (6) du rappel, le nombre de participantes avec cancer est divisé par celui des patientes rappelées pour une évaluation additionnelle, une biopsie, ou les deux. Pour la mammographie, 21 participantes ont été diagnostiquées avec un cancer sur les 276 participantes qui ont subi une évaluation additionnelle ou une biopsie, ou les deux, pour un PPV1 de 7,6% (95% CI, 4,8%-11,4%); pour les ultrasons, le PPV1 était de 22 sur 337 (6,5%; 95%CI,4,1%-9,7%); et pour les mammographies associées aux ultrasons, 32 sur 436, 7.3%(95%CI,5.1%-10.2%). Sur ces 276 participantes rappelées pour mammographies de routine, après diagnostic complet, 84 % se sont vues recommander une biopsie, dont 19 avaient un cancer, ce qui a eu pour résultat un PPVII⁶ de 22.6% (95% CI, 14.2%-33%). Pour les ultrasons, 21 des 235 patientes avec une recommandation de biopsie après étude avaient un cancer, avec un PPV2 de 8.9%(95%CI, 5.6%-13.3%). Bien que l’un de ces cancers soit classé en BI RADS 3 sur la base des ultrasons d'origine, il a cependant été considéré et classé en BI-RADS 4b à la mammographie. Après mammographie et ultrasons, ainsi qu’une étude diagnostique complète, 31 des 276 participantes qui avaient subi une biopsie avaient un cancer, ce qui a eu pour résultat un PPV2 de mammographie et ultrasons de 11.2% (95% CI, 7.8%-15.6%).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4. Résumé des recommandations après mammographie, ultrasons, mammographie associée aux ultrasons, et diagnostic

Suivi court terme et BI-RADS 3

Sur la base des résultats de mammographie, 177 femmes (6,7%) ont été classées en BI RADS 3 (TABLEAU 3) ; parmi elles, 1 (0,6%) a été diagnostiquée comme étant atteinte d’un cancer détecté à la deuxième exploration précoce, 363 jours après l’intégration dans l’étude, (après un rappel de mammographie additionnelle au point 0 pour les conclusions bénignes non liées). 321 participantes (12,2%) ont été classées sur l’exploration ultrasonographique, dont 5 (1,6%) ont été diagnostiquées avec un cancer dans les premiers 12 mois de suivi. Sur les 5 participantes atteintes d’un cancer qui ont été classées en BI-RADS 3 sur les ultrasons, 3 ont été classées en BI-RADS 5 à la mammographie et ont été diagnostiquées de 1 à 23 jours après que les explorations initiales ont été effectuées. Deux femmes avaient des cancers d’intervalle qui étaient identifiés indirectement en raison d’un suivi de 6 mois par ultrasons pour des kystes compliqués (le premier était un CCI de 7 mm découvert à la chirurgie dans les tissus adjacents après un résultat de biopsie de CCIS de la lésion suivie ; l’autre était un CCI-CCIS de 27 mm adjacent au kyste suivi). Les deux participantes étaient négatives sur les ganglions.

Sur la base des résultats de la mammographie, un suivi à court terme a été recommandé pour 59 (2,2%) des 2837 participantes (95% CI, 1.7%-2.9%) et sur la base des ultrasons, des recommandations d’un suivi à court terme ont été données pour 227 (86%) des participantes (95% CI, 7.6%-9.7%). 220 recommandations n’étaient fondées que sur les ultrasons. 296 (10%) participantes se sont vues recommander un suivi à court terme après la mammographie associée aux ultrasons (95% CI, 9.7%-12.1%).

Les évaluations initiales de 27 participantes en tant que BI-RADS 3, 7 en tant que BI-RADS 4a, et 1 en tant que BI-RADS 4b établies sur la base de la mammographie ont été réduites en BI RADS 2 après intégration des résultats de mammographie et des ultrasons. De même, les évaluations initiales de 26 participantes en tant que BI-RADS 3, 3 en tant que BI-RADS 4a, 4 en tant que BI-RADS 4b, et 1 en tant que BI RADS 5 sur la base des ultrasons ont été réduites à un score de 2 après intégration des résultats de mammographie et des ultrasons.

Cancers durant l’intervalle

Huit participantes avaient un cancer qui n’avait pas été considéré comme suspect ni à la mammographie nu aux ultrasons, le cancer étant identifié au cours des 12 mois après l’exploration initiale, c'est-à-dire des cancers d’intervalle. 3 cancers à ganglions négatifs(un CCI de 8 mm, un CLI de 35 mm et un CCI-CCIS de 20 mm) ont été identifiés à la seconde exploration (effectuée de manière précoce, après onze mois), avec des biopsies effectuées de 359 à 364 jours après l’intégration à l’étude. Une participante a noté une masse palpable, la biopsie montrant une CCI/CLI mixte de 12 mm 337 jours après l’intégration à l’étude. Une participante présentait une récurrence cutanée de cancer du sein préalable 231 jours après l’intégration à l’étude. Deux cancers ont été trouvés au suivi de 6 mois par ultrasons ainsi qu’il est expliqué en détail dans la partie sur le suivi à court terme. Une malignité non située sur le sein a été identifiée dans l’intervalle sur une participante ayant un mélanome antérieur qui, 6 ans après, a développé une masse axillaire palpable due à une adénopathie métastatique sans preuve de malignité dans les seins. Ainsi, le taux de cancer d’intervalle était de 8 sur 40 (20%) si le cas de mélanome est inclus en tant que cancer, ou 7 sur 39 (18%) dans le cas contraire ; seules 2 des 39 participantes (5,1%) ayant un cancer du sein ont été identifiées en raison de symptômes dans l’intervalle entre les explorations ou 3 sur 39 (7,8%), si on inclut le CCI de 4 mm vu à la mammographie initiale mais non sur l’imagerie complémentaire ou au suivi de 6 mois, mais qui a été diagnostiqué lorsque la participante présentait une adénopathie métastatique palpable dans les 264 jours de l’intégration à l’étude. Un neuvième sein présentait un cancer non détecté ni à la mammographie ni aux ultrasons ; le CCIS n’a été identifié qu’à la mastectomie prophylactique après diagnostic d’un CCI multifocal controlatéral détecté uniquement aux ultrasons.

Les cancers qui n’ont été détectés qu’aux ultrasons étaient répartis de manière égale entre les catégories de densité de sein (TABLEAU 5). Les données n’étaient pas concluantes concernant la plupart des différences entre le film écran et la mammographie numérique ; cependant, une spécificité plus élevée a été observée à la mammographie numérique par rapport à la mammographie sur film écran (97.0% vs 94.7%, P=.007).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 5. Bilan des cancers identifiés par participante en fonction de la densité du sein, du type de mammogramme, et de l’éligibilité au facteur de risque

Sur les 1400 femmes ayant des antécédents personnels de cancer du sein, on a trouvé que 28 (2,0%) avaient un cancer, dont 9 sur 28 (32%) n’ont été détectés qu’aux ultrasons (TABLEAU 5). Les cancers étaient répartis de manière égale entre des cancers ipsilatéraux et controlatéraux du sein. Sur les 1237 femmes à facteurs de risque autres que des antécédents personnels de cancers du sein, on a détecté des cancers sur 12 d’entre elles (10%), dont 3 (25%) n’ont été détectés qu’aux ultrasons. Une part beaucoup plus importante de cancers a été détectée chez les femmes ayant des antécédents personnels de cancer (P=.03), mais il n’existait pas de différence entre le rendement supplémentaires des ultrasons chez les femmes avec ou sans antécédent personnel de cancer du sein.

Le temps moyen pour effectuer l’exploration du sein aux ultrasons était de 19 minutes (gamme, 2-90; fourchette interquartile, 12-27, médiane [SE], 20.8 [0.3], 95% CI, 20.3-21.3 minutes) pour une exploration bilatérale et 9 minutes pour une exploration unilatérale (gamme, 1 to 70; IQR, 5-15; médiane [SE], 11.6 [0.4], 95% CI, 10.7-12.4 minutes). 2,0 minutes supplémentaires en moyenne étaient passées dans la pièce avec la participante (gamme, 0-19; fourchette interquartile, 2-3; médiane [SE], 2.7 [0.04]; 95% CI, 2.6-2.7 minutes). Pour 869 (33.0%) des 2637 participantes, le praticien a exploré au moins une aisselle tout en effectuant l’exploration ultrasonographique du ou des seins. 94% des seins avaient moins de 4 cm d’épaisseur.

COMMENTAIRE
L’exploration supplémentaire aux ultrasons effectuée par le médecin augmente le rendement de détection des cancers de 4,2 cancers sur 1000 femmes ayant un taux de risque de cancer du sein élevé, tel que défini dans le présent protocole (95% CI, 1.1-7.2 cancers pour 1000) sur un seul écran prévalent. Cela est équivalent aux taux des cancers détectés uniquement aux ultrasons de 2,7 à 4,6 cancers sur 1000 femmes étudiées dans d'autres séries^8,13,17,24. De même que dans les études précédentes, la grande majorité des cancers qui n’ont été détectés qu’aux ultrasons étaient invasifs par le CCIS et difficile à voir aux ultrasons. Tous les cancers sauf 1 présentaient des ganglions négatifs. On peut s’attendre à ce que les cancers invasifs non détectés à la mammographie présentent des cancers d’intervalle avec un pronostic plus grave ; la détection aux ultrasons de carcinomes invasifs à ganglions négatifs invisibles à la mammographie devrait réduire la mortalité du cancer du sein, bien que la mortalité ne soit pas un des objectifs de cette étude.

Les atouts de notre étude comportent l’association chez une même participante, et la comparaison entre les examens effectués par les radiologues et les résultats de l’autre examen. Le caractère aléatoire de ces tests a contribué à contrôler les biais résultant du recrutement de femmes présentant des anomalies mammographiques vagues ; de plus, ces résultats étaient cohérents et susceptibles d’être généralisés sur 21 centres internationaux. Les radiologues impliqués dans cet essai étaient tous des spécialistes de l’imagerie du sein qui répondaient à des exigences d’expérience et des critères de qualification; en tant que tels, nos résultats peuvent varier légèrement de ceux observés dans la pratique en général, même si des résultats similaires ont été observés par Kaplan¹⁶, les techniciens de l’étude ayant effectué des explorations aux ultrasons. Les supports de formation utilisés pour la formation des radiologues dans la détection des lésions aux ultrasons et leur caractérisation sont conservés en archives par ACRIN.

L’utilisation des modèles de Gail et Claus pour calculer le risque peuvent avoir influencé la distribution par race des participantes, car le modèle Gail est connu pour sous estimer le risque chez les Afro Américains³⁴. Aucun des deux modèles n’a été validé pour d’autres races que les blancs,^34,35 bien que Gail et autres³⁶ aient récemment validé un nouvel outil d’évaluation du risque basé sur les données de l’étude expérimentale relative aux contraceptifs et à la reproduction (CARE), qui a impliqué des femmes Afro Américaines (ce qui n’était pas disponible dans le présent protocole).

Dans notre population d’étude à risque élevé, enrichie par la présence de femmes ayant des seins à densité élevée, la sensibilité mammographique n’était que de 50% (95% CI, 33.8%-66.2%) et la sensibilité à la mammographie associée aux ultrasons était de 77.5% (95% CI, 61.6%- 89.2%; TABLEAU 2). D’un point de vue de détection, il peut être raisonnable de proposer une exploration aux ultrasons supplémentaire aux femmes présentant des critères de risques similaires. Comme il a été indiqué, le tissu dense des seins est commun : environ la moitié des femmes en dessous de 50 ans et un tiers des femmes plus âgées ont des parenchymes mammaires denses⁵. Environ 6% des femmes se présentant pour une mammographie annuelle de routine ont un antécédent personnel de cancer du sein²⁹ et 15% ont des antécédents familiaux de cancer du sein²⁹.

Notre étude en cours, permettant une imagerie de résonance magnétique (IRM) du sein dans les 8 semaines de la mammographie finale de 24 mois et de l’exploration aux ultrasons, pourrait bientôt apporter des éléments nouveaux sur l’intérêt comparé des ultrasons et de l’IRM en tant que compléments de l’exploration mammographique pour le cancer du sein. Sur 4 autres séries pour lesquelles l’exploration mammographiques, les ultrasons et l’IRM avaient été effectuées sur des femmes présentant une risque très élevé de cancer du sein, la sensibilité associée de la mammographie et des ultrasons était en moyenne de 55% contre 93% après la mammographie associée à l’IRM ^37,40. Il semble qu’il n’y ait pas d’intérêt à l’exploration par ultrasons sur des femmes subissant une exploration par IRM, même si les ultrasons peuvent être utiles pour guider les biopsies de conclusions suspectes détectées tout d’abord par IRM ^37,40. Les ultrasons peuvent être plus appropriés que l’IRM pour l’exploration des femmes à risque intermédiaire en raison de son coût réduit par rapport à l’IRM. De nombreux cancers qui ne sont détectés qu’à l’IRM sont des cancers invasifs petits, à ganglions négatifs.^37,40. Contrairement aux ultrasons, l’IRM démontre rapidement le CCIS⁴¹, bien que le CCIS soit surreprésenté au sein des examens IRM faux négatifs⁴². On ne peut déterminer de manière définitive si la détection du CCIS est nécessaire ou si la détection du cancer invasif du sein à ganglions négatifs est suffisante pour un test d’exploration. Il sera important d'étudier la répartition par stade des cancers du sein dans les étapes suivantes d’exploration par mammographie associée aux ultrasons dans cette étude et de déterminer le nombre de cancers invasifs qui ne peuvent être détectés qu’à l’IRM à 24 mois.

En dépit d’un taux de cancer d’intervalle de 20% (8 des 40 participantes avec cancer) dans notre série, aucun des carcinomes d’intervalle du sein ne présentaient de ganglions positifs ; le seul cancer d’intervalle à ganglion positif n’était pas un cancer du sein (mélanome métastatique des ganglions axillaires). Un autre cancer considéré comme suspect à la mammographie initiale (et par conséquent non inclus au sein des « cancers d’intervalle ») a été considéré comme probablement bénin après diagnostic complet et n'a pas fait l'objet d'une biopsie jusqu'à ce que la patiente présente des ganglions métastatiques palpables, mais n'avait cependant qu'une taille de 4 mm à la détection finale. L’un des cancers d’intervalle était une récidive cutanée d’un cancer du sein antérieur.

Les ultrasons sont bien tolérés, la technologie est largement disponible, et ne nécessite pas de produit de contraste intraveineux. Si, cependant, l’exploration par ultrasons doit être largement mise en œuvre, plusieurs problèmes déterminants demeurent. Tout d’abord, il sera très important de connaître le rôle de l‘exploration annuelle aux ultrasons en complément de la mammographie, et cette étude est en cours avec les participantes de ce protocole. La durée de l’exploration bilatérale aux ultrasons est problématique, d’une moyenne de 19 minutes. Cela n’inclut pas la comparaison aux études antérieures, la discussion des résultats avec les patientes, ni la rédaction d’un compte rendu final, bien que la durée puisse être artificiellement prolongée par les exigences du protocole pour mesurer chaque lésion autre qu’un simple kyste sur deux plans et de caractériser intégralement chacune de ces lésions avec et sans composante spatiale et avec ou sans Doppler couleur ou électrique. 19 minutes constituent un délai beaucoup plus long que les 4 mn 39 sec observées par Kolb et autres ⁸ pour l’examen par un médecin et à la moyenne de 10 minutes rapportée par Kaplan¹⁶ pour les techniciens. Actuellement, il n’existe qu’un seul code de facturation pour les ultrasons du sein (dans la terminologie actuelle, code 76645), et le remboursement global de Medicare est de 85$ en 2008, ce qui ne couvre pas intégralement les coûts d’exécution et d’interprétation de l’examen. Des résultats similaires à ceux de notre étude réalisée par un médecin ont été observés avec des ultrasons effectués par un technicien¹⁶ et la formation spécialisée des techniciens est encouragée pour pallier le manque actuel de médecins qualifiés et de techniciens. La validation complémentaire d’exploration du sein par ultrasons effectuée par un technicien est encouragée. Les ultrasons automatisés de tout le sein peuvent faciliter la mise en œuvre et la rentabilité de l’exploration par ultrasons mais aura pour conséquence que des centaines d’images devront être étudiées et stockées, impliquant des coûts en capital et professionnels accrus et une exposition potentielle augmentée à la mauvaise utilisation ; il est nécessaire de procéder à la validation de ces méthodes. Les coûts complets de l’exploration du sein par ultrasons, y compris ceux de tests complémentaires nécessaires et de la biopsie, sont analysés et repris par ailleurs.

L’obstacle final à la mise en œuvre de l’exploration par ultrasons est le risque de résultats faux positifs. Les caractéristiques de performance de la mammographie se trouvaient dans les gammes acceptées (10,5% de rappels pour imagerie ou biopsie complémentaires; 3,2% des participantes ayant fait l’objet d’une biopsie après étude complète, dont 23% présentant une malignité prouvée ; 2,2% se sont vues recommander un suivi à court terme). Nous avons observé un taux de rappel de 5,4% pour les ultrasons (142 sur 2637 recommandées pour une imagerie additionnelle), ce qui peut être artificiellement bas dans cette série car les médecins ont effectué l’exploration par ultrasons sur 136 participantes présentant des résultats suspects aux ultrasons mais non à la mammographie et suggérant la biopsie, et 235 participantes (8,6%) se sont vues recommander une biopsie basée sur les ultrasons après étude complète. Seules 20 des 233 (8,6%) participantes présentant des résultats suspects aux ultrasons, 12 (8,6%) des 136 dont les résultats suspects ont fait l'objet d'une biopsie sur la seule base des ultrasons, et 21 des 235 (8,9%) des participantes dont les lésions ont impliqué la recommandation d'une biopsie sur la base des ultrasons se sont avérées être atteintes d’un cancer. Les 8,8% à 8,9% des PPV des biopsies suggérées par les ultrasons dans notre étude sont similaires au taux de 11% observé dans les séries précédentes^20,43. L’incertitude du diagnostic concernant les kystes complexes demeure une source majeure de résultats faux positifs, avec 43 participantes ne subissant que des aspirations de kystes parmi celles ayant un résultat suspect aux ultrasons. L’élastographie, par laquelle la déformabilité de la masse est évaluée pendant les ultrasons, peut contribuer à distinguer les kystes complexes des masses solides suspectes et devrait réduire cette source de faux positifs⁴⁴.227 autres participantes (8,6%) se sont vues recommander un suivi à court terme basé sur les ultrasons, de manière similaire au taux de 6,3% dans les autres séries^8,15,16,45. Le problème de savoir si le risque de résultats faux positifs avec les ultrasons diminue dans la population de notre étude avec des séances d’exploration subséquentes, ainsi qu’on l’a vu avec la mammographie⁴⁶ et dans les petites séries tant avec les ultrasons qu’avec l’IRM³⁷ est en cours d’évaluation. Nous avons quantifié de manière séparée l’anxiété et l’inconfort de la patiente (c'est-à-dire « l’utilité du processus »⁴⁷) induites par l’adjonction de l’exploration aux ultrasons.

CONCLUSION
L’adjonction d’un examen échographique unique à la mammographie pour les femmes à risque élevé de cancer du sein a pour résultat l’augmentation de la détection des cancers du sein qui sont essentiellement petits et à ganglions négatifs. Nous avons défini la notion de risque élevé en utilisant divers critères, incluant les antécédents personnels de cancer du sein, une biopsie atypique antérieure, et le risque élevé selon les modèles de Gail ou Claus ou les deux ensemble. La littérature récente ⁴³ suggère que toute combinaison de facteurs qui confère un risque relatif à 3 niveaux par comparaison aux femmes sans facteur de risque serait un "risque élevé", y compris la densité du tissu du sein⁹. Sur toutes les séries à ce jour, plus de 90% des cancers qui n'ont été détectés que par les ultrasons l'ont été sur des femmes ayant plus de 50% de tissu dense^20,24 bien que 3 cancers sur 12 ( 25%) qui n’ont été détectés que par échographie dans cette série l’ont été sur des femmes n’ayant que de 26% à 40% de tissu dense (estimé visuellement), ce qui suggère que les femmes ayant d’autres facteurs de risque pourraient profiter de l’examen par ultrasons même si le tissu de leur sein est moins dense. L’âge auquel il faut commencer à examiner les femmes à risque accru devrait être raisonnablement déduit de l’âge auquel le risque de cancer du sein est égal à celui d’une femme moyenne entre 40 et 50 ans, en fonction de la politique nationale⁹.

L’avantage d’une détection par la seule échographie chez les femmes à risque élevé de cancer du sein est maintenant bien établi. Cependant, il y a un risque important de résultats faux positifs (c'est-à-dire, une biopsie avec des résultats bénins et/ou un suivi à court terme). Nos résultats devraient être interprétés dans le contexte des directives récentes recommandant une IRM annuelle aux femmes à risque élevé de cancer du sein²⁵. De manière significative, l’évaluation de l’examen annuel par ultrasons se poursuit dans le cadre de ACRIN 6666, de même que l’évaluation par la seule IRM chez ces femmes.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Wendie A. Berg, MD, PhD, 10755 Falls Rd, Suite 440, Lutherville, MD 21093 (wendieberg{at}gmail.com).

Contributions des auteurs: Le Dr. Blume a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.

Conception et schéma de l’étude: Berg, Blume, Mendelson, Pisano.

Recueil des données: Berg, Blume, Mendelson, Lehrer, Bö hm-Ve lez, Pisano, Jong, Evans, Morton, Mahoney, Hovanessian-Larsen, Barr, Farria, Boparai.

Analyse et interprétation des données: Berg, Blume, Cormack, Mendelson, Pisano, Marques.

Rédaction du manuscrit: Berg, Blume, Cormack, Marques.

Revue critique du manuscrit: Berg, Blume, Mendelson, Lehrer, Bö hm-Ve lez, Pisano, Jong, Evans, Morton, Mahoney, Hovanessian-Larsen, Barr, Farria, Boparai.

Analyse statistique: Blume, Cormack, Marques.

Obtention du financement: Berg, Blume.

Aide administrative, technique ou matérielle: Berg, Mendelson, Lehrer, Pisano, Jong, Morton, Barr, Boparai.

Supervision de l’étude: Berg, Blume.

Liens financiers: Le Dr. Berg rapporte qu'elle a servi de consultant à Naviscan PET Systems, MediPattern et Siemens et a reçu un soutien d'équipement de Siemens et une bourse de voyage de General Electric. Le Dr. Mendelson signale qu'elle est membre des comités consultatifs scientifiques de MediPattern et de Siemens et a reçu un soutien financier d'équipement de Philips. Le Dr. Böhm- Vélez rapporte qu'elle est membre du comité consultatif médical de MediPattern. Le Dr. Pisano rapporte que son laboratoire reçoit l'appui pour ses recherches de General Electric, de Hologic, de Konica, de Sectra, et de Siemens. Le Dr. Jong rapporte qu'elle collabore pour ses recherches avec General Electric. Le Dr. Evans rapporte qu'il est membre du comité consultatif scientifique de Hologic. Le Dr. Mahoney rapporte qu'elle est conseiller chez Johnson & Johnson et SenoRx. Le Dr. Larsen rapporte qu'elle reçoit un soutien financier d'équipement de Naviscan PET Systems. Le Dr. Barr rapporte qu'il est membre des comités consultatifs pour l’échographie et a reçu un soutien pour son équipement de Siemens et de Philips. Les co-auteurs restants ne rapportent aucun lien financier.

Investigateurs des centres ACRIN 6666: Allegheny-Singer Research Institute, Pittsburgh, Pennsylvania: William R. Poller, MD, principal investigator (PI), Michelle Huerbin, research associate (RA); American Radiology Services–Johns Hopkins Green Spring, Baltimore, Maryland: Wendie A. Berg, MD, PhD (PI), Barbara E. Levit, RT (RA); Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts:Janet K. Baum, MD, and Valerie J. Fein- Zachary, MD (PIs), Suzette M. Kelleher, BA (RA); CERIM, Buenos Aires: Daniel E. Lehrer,MD (PI), Maria S. Ostertag (RA); Duke University Medical Center, Durham, North Carolina: Mary Scott Soo, MD (PI), Brenda N. Prince, RT (RA); Mayo Clinic, Rochester, Minnesota: Marilyn J. Morton, DO (PI), Lori M. Johnson, AAS (RA); Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois: Ellen B. Mendelson, MD (PI), Marysia Kalata, AA (RA); Radiology Associates of Atlanta, Atlanta, Georgia: Handel Reynolds,MD(PI), Y. Suzette Wheeler, RN, MSHA (RA); Radiology Consultants/Forum Health, Youngstown, Ohio: Richard G. Barr, MD, PhD (PI), Marilyn J. Mangino, RN (RA); Radiology Imaging Associates, Denver, Colorado: A. Thomas Stavros,MD(PI), Margo Valdez (RA); Sunnybrook Health Sciences Centre, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada: Roberta A. Jong,MD(PI), Julie H. Lee, BSC (RA); Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania: Catherine W. Piccoli, MD, and Christopher R. B. Merritt, MS,MD(PIs), Colleen Dascenzo (RA); David Geffen School of Medicine at University of California Los Angeles Medical Center, Los Angeles: Anne C. Hoyt, MD (PI), Roslynn Marzan, BS (RA); University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, Ohio: Mary C. Mahoney, MD (PI), Monene M. Kamm, AS (RA); University of North Carolina, Chapel Hill: Etta D. Pisano, MD (PI), Laura A. Tuttle, MA (RA), Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles: Linda Hovanessian Larsen,MD(PI), Christina E. Kiss, AA (RA); University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston: Gary J. Whitman, MD (PI), Sharon R. Rice, AA (RA); University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas: W. Phil Evans, MD (PI), Kimberly T. Taylor, AA (RA); Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri: Dione M. Farria, MD,MPH (PI), Darlene J. Bird, RT, AS (RA); and Weinstein Imaging Associates, Pittsburgh, Pennsylvania: Marcela Böhm-Vélez, MD, (PI), Antoinette Cockroft (RA).

Financement/Soutien: Cette étude a été financée par la Avon Foundation et par des bourses de recherche CA 80098 and CA 79778 du National Cancer Institute.

Role des sponsors: La Avon Foundation n'a pas été impliquée dans la conception et la conduite de l'étude ; la collection, gestion, analyse, et interprétation des données ; et la préparation, revue, ou approbation du manuscrit. L’étude a été conduite par American College of Radiology Imaging Network, un membre du National Cancer Institute’s Clinical Trials Cooperative Groups Program, et a été développée et effectuée conformément aux processus coopératifs standard du groupe. Ces processus incluent l'examen et les suggestions sur la conception de l’essai du NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Par approbation du CTEP du protocole de recherches, le NIC pas impliqué dans la conception et la conduite de l'étude ; le recueil, gestion, analyse, et interprétation des données ; et la préparation, revue, ou approbation du manuscrit.

Autres contributions: Nous remercions Amanda M. Adams, M/H, du centre pour les sciences statistiques, université de Brown, Providence, Rhode Island, pour son aide dans l'analyse des données ; Eric A. Berns, PhD, University of Colorado, Denver, pour l’assurance qualité de l’échographie; Cynthia B. Olson, MBA, MHS, et Sophia Sabina, MBA, American College of Radiology (ACR), Philadelphia, Pennsylvania, pour leur aide administrative; Glenna J. Gabrielli, BS, Stephanie Clabo, BS, CCRP, Jillene DeBari, BA, et Judy M. Green, RT(M) au ACR pour la gestion des données; Cheryl L. Crozier, RN, ASQ, CQA, et Josephine Schloesser, AS, RT(R)(M), CCRP at ACR pour le suivi; Anthony M. Levering, AS, RT(R)(CT) (MR) au ACR pour la gestion des images; et Nancy S. Fredericks, MBA, au ACR pour son soutien dans les communications. Nous remercions aussi Cecilia M. Brennecke, MD, et les autres collaborateurs au American Radiology Services, Johns Hopkins Green Spring, pour leur soutien; Mark D. Schleinitz, MD, MS, à la Brown University, Barbara K. LeStage, BS, MHP, consultant au ACR, Edward A. Sickles, MD, University of California, San Francisco Medical Center, et Elizabeth A. Patterson, MD, Seattle, Washington, pour leur engagement dans des discussions précieuses. Nous remercions les nombreux investigateurs, coinvestigateurs, et associés de recherches aux sites cliniques. Personne n'a été compensé au delà de son salaire habituel pour le travail fait dans cette étude.

Affiliations des auteurs: American Radiology Services Inc, Johns Hopkins Green Spring, Lutherville, Maryland (Dr Berg); Center for Statistical Sciences, Brown University, Providence, Rhode Island (Drs Blume, Cormack et Ms Marques); Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois (Dr Mendelson); CERIM, Buenos Aires, Argentina (Dr Lehrer); Weinstein Imaging Associates, Pittsburgh, Pennsylvania (Dr Böhm-Vélez); University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill (Dr Pisano); University of Toronto, Sunnybrook and Women’s Hospital, Toronto, Ontario, Canada (Dr Jong); University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas (Dr Evans); Mayo Clinic, Rochester, Minnesota (Dr Morton); University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio (Dr Mahoney); Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles (Dr Larsen); Forum Health, Western Reserve Care System, Youngstown, Ohio (Dr Barr); Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St Louis, Missouri (Dr Farria); American College of Radiology, Philadelphia, Pennsylvania (Ms Boparai).

Pour le commentaire éditorial voir p 2203.

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