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Un essai randomisé et comparatif

Robert G. Robinson, MD; Ricardo E. Jorge, MD; David J. Moser, PhD; Laura Acion, MS; Ana Solodkin, PhD; Steven L. Small, PhD, MD; Pasquale Fonzetti, MD, PhD; Mark Hegel, PhD; Stephan Arndt, PhD

JAMA. 2008;299(20):2391-2400

RÉSUMÉ
Contexte Une dépression survient chez plus de la moitié des patients après un accident vasculaire cérébral (AVC). Il a été montré dans de nombreuses études que la dépression après AVC était associée à une altération de la récupération des activités de la vie quotidienne et à un accroissement de la mortalité. La prévention de la dépression représente donc un objectif potentiellement important.

Objectif Déterminer si un traitement avec escitalopram ou une psychothérapie de résolution des problèmes au cours de la première année suivant un AVC aigu diminuerait le nombre de cas de dépression qui se développent par rapport à un placebo.

Schéma, environnement et participants Epreuve multicentrique, contrôlée et randomisée, de prévention de la dépression chez 176 patients non déprimés, menée au cours des 3 mois suivant un AVC aigu, du 9 juillet 2003 au 1er octobre 2007. L'étude de 12 mois incluait 3 groupes : une comparaison contre placebo en double insu sur l'escitalopram (n=59) avec un placebo (n=58), et un groupe psychothérapie de résolution des problèmes en ouvert (n=59).

Principaux critères de jugement Le critère principal de jugement était le développement d’une dépression majeure ou mineure après AVC basée sur des symptômes obtenus par l'entretien clinique structuré du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (IVème Edition) (DSM-IV) et sur les critères diagnostiques du DSM-IV de dépression due à un AVC avec épisode majeur dépressif ou dépression mineure (critères de recherche).

Résultats Les patients ayant reçu le placebo avaient plus de probabilité de développer une dépression que les patients ayant reçu l'escitalopram (11 cas de dépression majeures et 2 mineures [22.4%] vs 3 cas de dépression majeure et 2 mineures [8.5%], rapport ajusté de risque [RR], 4.5 ; intervalle de confiance à 95% [IC], 2.4-8.2 ; P<0.001) et plus que les patients recevant une psychothérapie de résolution des problèmes (5 cas de dépression majeure et 2 mineures [11.9%], RR ajustés, 2.2 ; IC 95%, 1.4-3.5 ; P<0.001). Ces résultats ont été ajustés sur les antécédents des troubles de l’humeur et sont restés significatifs après prise en compte des facteurs de confusion possibles tels que l'âge, le sexe, le site de traitement, et la sévérité de l’atteinte dans le modèle. A l’aide d’une méthode conservatrice en intention-de-traiter d'analyse des données, supposant que chacun des 27 patients n’ayant pas commencé un traitement randomisé auraient développé une dépression, et en contrôlant sur les antécédents de troubles de l’humeur, l'escitalopram s’est montré supérieur au placebo (23.1% contre 34.5% ; RR ajusté, 2.2 ; IC 95%, 1.2-3.9 ; P=0.007), alors que la psychothérapie de résolution des problèmes n'était pas significativement meilleure que le placebo (30.5% contre 34.5% ; RR ajusté, 1.1 ; IC 95%, 0.8-1.5 ; P=0.51). Les événements défavorables, dont les hospitalisations toutes causes, les nausées, et les effets indésirables liés à l'escitalopram, n’ont pas été significativement différents entre les 3 groupes.

Conclusions Dans cette étude chez des patients non déprimés ayant eu un AVC récent, l'utilisation d'escitalopram ou d’une psychothérapie de résolution des problèmes a eu comme conséquence une incidence significativement plus limitée de dépression au cours de 12 mois de traitement comparée au placebo, mais la psychothérapie de résolution des problèmes n'a pas donné de résultats significatifs par rapport au placebo en utilisant une méthode d'analyse conservatrice en intention-de-traiter.

Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT00071643

La prevention est un but auquel chaque domaine de la médecine aspire parce qu'elle réduit la morbidité, peut alléger la souffrance, et réduit le coût des soins. Bien que la Commission sur les Maladies Chroniques ait proposé une classification de la prévention1 primaire, secondaire, et tertiaire en 1957, l’Institute of Medicine Committee on Prevention of Mental Disorders a recommandé une nouvelle terminologie2 en 1995. Selon la nouvelle terminologie, une intervention de prévention est définie par une intervention avant le patient ne reçoive un diagnostic. Alternativement, le traitement est une intervention chez des patients ayant déjà un diagnostic, et les soins d'entretien sont les soins concernant des patients présentant des maladies chroniques y compris la prévention des rechutes. En outre, les interventions préventives sont classées selon les catégories suivantes (1) indiquée, s'adressant à des personnes à haut risque ayant des signes ou symptômes de prémorbidité; (2) sélective, chez des personnes choisies en raison d’une augmentation d’un risque démontré de développer une maladie ; et (3) universel, s’adressant à une population entière dans un groupe ayant tous les niveaux de risque.

Bien que l'objectif ultime d’une intervention préventive dans les troubles mentaux soit universel, le problème majeur est d’identifier une population ayant un risque suffisamment élevé pour justifier les dépenses et le risque d'intervention pharmacologique ou psychologique.

L'incidence annuelle des AVC (infarctus cérébral ischémique et hémorragique), qui dépasse 700 000 aux Etats-Unis,³ représente un problème important de santé publique. Les patients qui survivent à un AVC aigu peuvent constituer une population particulièrement adaptée à une intervention préventive contre la dépression en raison de leur haut risque de développer une dépression. Dans les études combinées de 2178 patients hospitalisés pour AVC aigu ou rééducation, 22% avaient un diagnostic de dépression majeure et 17% de dépression mineure.^4-9 En outre, chez les patients non déprimés au cours de la période aiguë de l’AVC , 14% ont développé une dépression majeure et 23% une dépression mineure au cours des 2 premières années suivant l’AVC.⁹ Ainsi, environ 37% des survivants d’un AVC ont développé une dépression après la période aiguë de l’AVC et représentent une importante population pour évaluer une stratégie d'intervention préventive sélective.

Plusieurs investigateurs ont précédemment essayé de prévenir sans succès le développement d’une dépression après AVC.^10-12 Palomäki et coll. ¹⁰ ont fait une étude randomisée et contrôlée contre placebo chez 100 patients de moins 71 ans admis à l'hôpital pour un AVC ischémique aigu. Les patients ont reçu de la miansérine (60 mg/jour) ou un placebo pendant un an et ont été examinés à 2, 6, 12, et 18 mois de suivi. À aucun moment pendant le suivi de dix-huit mois le taux de prévalence n’a différé entre les groupes de traitement pour la dépression majeure selon Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, (Troisième Edition, révisée). Rasmussen et coll. ¹² utilisant des méthodes en double insu avec randomisation, ont traité 137 patients sans dépression pendant plus de 12 mois à la suite d’un AVC aigu par sertraline (dose moyenne 63 mg/jour ; n=70) ou placebo (n=67). Le taux d'occurrence de dépression au cours des 12 mois, sur la base d’un score supérieur à 18 de la Hamilton-17 Depression Rating Scale¹³, était de 8.2% pour la sertraline (intervalle de confiance à 90% [IC], 2.4%-13.9% ; 3 sur 35 « completers ») contre 22.8% pour le placebo (IC 90%, 13.7%-32.0% ; 7 sur 32 « completers »). Basé sur le nombre de « completers », la puissance de cette étude pour trouver des différences significatives intergroupes était de 0.44, ce qui indique une faible puissance de l'étude.

Le rapport le plus récent est celui d’Almeida et coll.¹¹ dans lesquels 111 patients dans un délai de 2 semaines suivant l’AVC ont été randomisés vers un traitement par sertraline (50 mg/jour ; n=55) ou placebo (n=56) dans un essai clinique de 24 semaines en double insu. Les résultats n'ont démontré aucune différence significative intergroupe de la prévalence de scores de 8 ou plus sur l'échelle Hospital Depression and Anxiety Scale pendant les 24 semaines du traitement. Chez les patients traités par sertraline, 8 sur 48 (16.7%) ont développé une dépression comparés à 11 sur 51 patients traités par placebo (21.6%) (rapport de taux, 0.8 ; IC 95%, 0.3-2.1 ; P=0.59). Une méta-analyse récente a cependant rapporté un effet significatif des antidépresseurs dans 10 études avec une durée du traitement allant de 4 à 52 semaines. Certaines études ont cependant été conçues à but prophylactique tandis que d'autres études étaient des études de traitement aigu dans lesquelles les patients non déprimés étaient évalués par mesure de la récupération.¹⁴

Bien que 3 études en double insu n'aient pas montré d’effet significatif du traitement actif pour prévenir la dépression post-AVC, nous avons entrepris l’étude actuelle de traitement préventive pour évaluer l'efficacité de l’escitalopram ou d’une psychothérapie de résolution des problèmes. Notre rationnel a inclus un plus grand nombre de patients pour augmenter la puissance statistique, des inclusions multi-sites pour avoir un échantillon plus divers, et une comparaison des interventions psychologiques et pharmacologiques dans la prévention de la dépression post-AVC. La thérapie psychologique de résolution des problèmes a été choisie parce qu'elle avait été développée pour un usage chez des patients âgés atteints de dépression¹⁵ et la thérapie comportementale et cognitive s'était avérée inefficace pour traiter la dépression post-AVC.¹⁶ Nous avons présumé que l'escitalopram et la thérapie de résolution des problèmes constitueraient des interventions préventives efficaces.

METHODES
Patients

Les patients ont été inclus entre les 9 juillet 2003 et 1er octobre 2007, dans le département de neurologie, université de l'Iowa, Iowa City ; l'Université de Chicago, Chicago, Illinois ; à l’hôpital de réadaptation de Burke, White Plains, New York. Des patients ont été également recrutés pour être inclus par des annonces dans les journaux. Tous les patients étaient aussi compris dans un délai de 3 mois après un AVC index. Les protocoles ont été approuvés par les comités d'examen institutionnels dans chaque centre d'étude et un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque participant. Au total, 200 patients ont été inclus, 28 dans l'hôpital de réadaptation de Burke, 24 à l'Université de Chicago, et 148 à l'université de l'Iowa. Les critères d'inclusion comprenaient un âge de plus 50 ans et de moins de 90 ans avec des résultats cliniques et neuroradiologiques compatibles avec un AVC hémisphérique, du tronc cérébral, ou cérébelleux.

Les ayant un AVC ischémique ou hémorragique étaient inclus dans l'étude. Les patients étaient exclus s'ils répondaient aux critères diagnostiques du DSM-IV pour (critères de recherches) trouble dépressif majeur ou mineur ou avaient des scores supérieurs à 11 sur la Hamilton-17 Depression Rating Scale.¹³ Les patients ayant des déficits graves de compréhension, démontrés par une incapacité à accomplir la partie 1 du Token Test¹⁷ ou les patients ayant un test neuropsychologique montrant une altération de la capacité à prendre des décisions étaient exclus. Les autres critères d'exclusion incluaient l'occurrence d’un AVC secondaire aux complications d'un anévrisme intracrânien, d’une malformation artério-veineuse, d’une tumeur intracrânienne ou d’un processus néoplasique, à un AVC lors d’un infarctus du myocarde, une dissection aortique, ou une chirurgie de revascularisation. Les critères d'exclusion généraux incluaient une insuffisance cardiaque ou respiratoire menaçant le pronostic vital, une insuffisance rénale ou hépatique, un trouble musculo-squelettique sévèrement handicapant, un cancer, et des désordres neuro-dégénératifs comme une maladie de Parkinson idiopathique ou une maladie d'Alzheimer. Les patients étaient exclus s'ils avaient un AVC dû aux complications d’un anévrisme intracrânien, d'une malformation artério-veineuse, ou d'une maladie néoplasique car il existe des différences significatives des caractéristiques démographiques de ces patients, des facteurs de risque et de la pathophysiologie de ces affections médicales. Les patients présentant des syndromes coronaires aigus et des désordres neuro-dégénératifs ont été exclus en raison des preuves montrant qu'il pourrait y avoir des différences qualitatives dans le mécanisme des troubles dépressifs fréquemment observés chez ces patients. En outre, les patients étaient exclus s'ils répondaient aux critères DSM-IV¹⁸ d'abus d'alcool ou de substance ou de dépendance au cours des 12 derniers mois avant l’inclusion ou s'ils répondaient aux critères du DSM-IV pour trouble dépressif au moment de l’AVC index.

Evaluations neurologiques et neuroradiologiques

Un examen clinique et neurologique complet a été effectué au moment de l’entrée. Les résultats neurologiques ont été enregistrés en utilisant les National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).¹⁹ Les signes vitaux et le poids corporel ont été enregistrés à la ligne de base, à 12 semaines, à 6 mois, à 9 mois, et à 12 mois de suivi. Un électrocardiogramme à 12 dérivations, et des mesures biologiques comprenant hémoglobinémie, hématocrite, numération formule sanguine, natrémie, kaliémie, chlorémie, calcémie, dosage des aspartate aminotransférases, et alanine aminotransférases, phosphatases alcalines, protéines totales, glycémie, créatininémie, azotémie, et analyse d'urine ont été faites en début de l'étude. Des scanners de neuro-imagerie ont été obtenus dans l’hôpital traitant pour être lus par un neuro-radiologue en aveugle par rapport à la randomisation. Il n'y a eu aucun protocole normalisé de d’imagerie.

Plan expérimental et traitement

Les patients étaient randomisés de façon centralisée au centre d’étude de l'université de l'Iowa par un membre de l'équipe qui n'était pas impliqué les évaluations utilisant un schéma permuté de randomisation par blocs. Spécifiquement, au début de l'étude, la dimension de l'échantillon visée était divisée aléatoirement (200 patients) en taille de bloc de 3, 6, et 9 et les patients de chaque bloc étaient aléatoirement assignés vers 1 des 3 traitements en utilisant des nombres aléatoires générés par ordinateur de 1, de 2, ou de 3 vers l'escitalopram (10 mg/jour le matin chez les patients <65 ans et 5 mg/jour pour chez les patients 65 ans), vers le placebo (toutes les comprimés étaient identiques), ou vers une thérapie de résolution des problèmes. L’escitalopram a été choisi plutôt que le citalopram, en raison de preuves empiriques dans la littérature montrant que l'escitalopram peut avoir une plus grande efficacité et un début d'action plus rapide que le citalopram avec une bonne tolérance des patients au cours d'une administration de 12 mois.^20,21 La thérapie de résolution des problèmes utilisée dans cette étude était une intervention basée sur un manuel à l'origine développée en Angleterre pour soigner les patients médicaux ayant une dépression¹⁴ et qui a été élaborée pour une application aux Etats-Unis.²² La thérapie de résolution des problèmes était administrée aux patients dans tous les centres (10 Chicago, 41 en Iowa, et 8 à New York) et se composait de 6 sessions de traitement au cours des 12 premières semaines (des sessions de renfort aux semaines 1, 2, 3, 4, 6, et 10) avec 6 sessions de renfort (mois 4, 5, 6, 8, 10, et 12). Avant d'administrer la thérapie de résolution des problèmes, les thérapeutes devaient avec succès faire 5 cas de formation sous la surveillance d'un des investigateurs (M.H.). Toutes les sessions étaient sur bande audio ou vidéo enregistrées pour supervision et cotations d'adhérence par un investigateur (M.H.). Chez les patients sans dépression, les principes de la thérapie sont les mêmes que chez les patients ayant une dépression. Le patient choisit un problème, puis passe par 7 étapes pour arriver à une ligne de conduite. Cinq patients ont été affectés à la thérapie de résolution des problèmes parce qu'ils ont refusé le traitement pharmacologique. De ces derniers, 2 se sont retirés avant que le traitement ait commencé et 3 ont été traités. Aucun de ces patients n'a été inclus dans l'analyse des patients randomisés. Les patients ont été vus pour évaluation par des personnes qui cotaient en aveugle vis-à-vis de la randomisation ou non impliqués dans l'administration de la thérapie de résolution des problèmes à 3, 6, 9, et 12 mois.

Outils d’évaluation et diagnostic de dépression

Les patients ont eu l’entretien clinique structuré (Structured Clinical Interview) du DSM-IV²³ lors de l'évaluation initiale et à 3, 6, 9, et 12 mois de suivi. Nous avons précédemment démontré la fiabilité et la validité des entrevues structurées comme l'entretien clinique structuré du DSM-IV chez les patients ayant un AVC.^24,25 Les diagnostics de « dépression due à un AVC avec épisode dépressif majeur» et « dépression mineure » (critères de recherches) étaient basées sur les symptômes enregistrés lors de l'entretien clinique structuré et sur les critères du DSM-IV.^18,23 A chaque entrevue de suivi ou si un patient se plaignait d’un problème, le patient était examiné pour dépression. Les examinateurs ignoraient la randomisation thérapeutique de chaque patient et des évaluations en double aveugle étaient faites pour l'escitalopram et le placebo. Les patients recevant une thérapie de résolution des problèmes se rendaient compte de leur traitement et, bien qu'ils aient été invités à ne pas le dire à l’évaluateur, ceux-ci se sont rendu compte de la psychothérapie de résolution des problèmes, les patients divulguant leur traitement. Le diagnostic de dépression était basé le patient répondant aux critères diagnostiques de dépression majeure ou dépression mineure (durée des symptômes pendant 2 semaines ou plus) et en raison du score de cotation à la Hamilton-17 Depression Rating Scale¹³ supérieur à 12. L'échelle Hamilton-17 Depression Rating Scale et celle de la Hamilton Anxiety Rating Scale ²⁶ ont été administrées à chaque entrevue initiale et de suivi. L'échelle Hamilton-17 Depression Rating Scale est employée couramment et est une mesure fiable et valide des symptômes dépressifs chez les patients atteints d’AVC.²⁷ L'échelle Hamilton Anxiety Rating Scale est un instrument de 16 articles qui mesure la sévérité des symptômes d'inquiétude et s'est avéré valide et fiable chez les patients atteints d’AVC.^28,29 Le statut socio-économique était déterminé en utilisant la classification de Hollingshead et Redlich.³⁰

Les critères secondaires incluaient une évaluation des activités de la vie quotidienne en utilisant la Functional Independence Measure.³¹ La Functional Independence Measure est une échelle comprenant 18 items, 7 niveaux, des activités de la vie quotidienne développée pour évaluer le fonctionnement interpersonnel, familial, et professionnel. Les scores maximum sont de 122 points et des scores plus élevés indiquent une atteinte moins sévère. La Functional Independence Measure est employée couramment dans des contextes de réadaptation et s'est avérée valide et fiable chez les patients atteints d’AVC.³¹ Le Social Functioning Exam ³² est une échelle de 28 items qui évalue la satisfaction des patients par rapport à leur fonctionnement social avant l’AVC ou les 2 semaines avant chaque examen. Les scores du Social Functioning Exam vont de 0 à 1 les scores les plus élevés indiquant une plus grande sévérité de l’atteinte sociale. La fiabilité et la validité de cet instrument ont été démontrées dans une publication antérieure.³³

L'évaluation neuropsychologique comprenait une administration des Line Bisection et Token Test à la ligne de base pour éliminer une négligence hémi-spatiale significative et l’altération de la capacité à suivre des instructions orales. Le reste de la batterie neuropsychologique, administrée à la ligne de base et à l'issue de l’étude, comprenait la Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status,³⁴ une batterie incorporée qui comprend des tests de mémoire immédiate et retardée, de langage, de capacité visuo-spatiale/de construction, et d’attention ; et d’autres tests sur la fonction exécutive. L'analyse détaillée de ces données sont au delà de l’intérêt de cet article.

Evénements indésirables

Les patients, les membres de leur famille, et les médecins de soins médicaux primaires étaient interrogés sur les événements indésirables tels que maladies physiques ou effets négatifs des médicaments à intervalles de trois mois ou plus tôt si un patient rapportait un événement indésirable— en utilisant une check-list normalisée développée pour cette étude. Un conseil de surveillance des données et de la tolérance a composé des investigateurs non impliqués dans cette étude évaluait les événements défavorables liés aux 3 traitements.

Analyse statistique

Le schéma de l’étude était fondé sur notre hypothèse a priori que 35% de patients recevant le placebo développeraient un trouble dépressif sur 1 an. Ceci était basé sur des résultats précédents montrant que 37% de survivants à un AVC développaient une dépression après la période aiguë de l’AVC et le taux moyen de dépression chez les patients traités par placebo dans les études antérieures sur les traitements de prévention.^9,10,12 Nous avons également prévus que 10% des patients recevant l'escitalopram développeraient une dépression. Ceci se basait sur le taux de dépression dans le groupe sertraline dans l’étude de prévention de Rasmussen et coll.¹² Des tailles du groupe des « completers » de 40 comprenant les nouveaux cas de dépression, utilisant un de 0.05, donnent une puissance de 0.80 pour détecter des différences significatives intergroupes.

Les données catégorielles ont été analysées à l’aide du test exact de Fisher et une régression logistique. Les moyennes et les DS ont été calculées pour les mesures continues et des analyses ont été conduites à l’aide d’une analyse de variance unilatérale. Les proportions, les rapports de cotes (OR), et les rapports de risque (RR) ont été rapportés avec leurs intervalles de confiance respectifs à 95%. La taille de l'effet a été évaluée en rapportant le nombre nécessaire-à-traiter avec la différence du taux de réussite et son IC à la suite des recommandations de Kraemer et Kupfer.³⁵ Nous avons employé les IC du score de Wilson pour la différence du taux de réussite comme recommandé par Newcombe et Bender. ^36,37

Afin d'analyser les données du délai avant début de la dépression, nous avons établi un modèle de régression des risques proportionnel de Cox en utilisant le délai avant le début de la dépression en tant que variable dépendante et le groupe de traitement, le centre, et les diverses caractéristiques à la ligne de base (par exemple, âge, sexe, histoire antérieure de troubles de l'humeur ; Scores des Functional Independence Measure, Social Functioning Exam, et Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status; localisation hémisphérique de la lésion ; et altération physique) en tant que variables indépendantes. Seuls les facteurs prédictifs significatifs ont été maintenus dans le modèle. Nous avons examiné toutes les interactions bidirectionnelles entre ces covariables et le groupe de traitement. Nous avons utilisé une évaluation solide de la variance pour expliquer la corrélation de chaque donnée de mesure dans chaque centre. Cette analyse a inclus tous les patients ayant achevé l'étude comme ceux étant sortis après la randomisation (176 patients). Ces derniers ont été considérés dans le modèle en tant qu'observations censurées lorsqu'ils ont cessé de participer à l'étude. L’hypothèse des risques proportionnels a été évaluée et réalisée.

Pour évaluer l'effet du traitement sur les critères secondaires (Scores globaux des Functional Independence Measure, Social Functioning Exam, et Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status), nous avons utilisé un modèle mixte linéaire incluant les résultats des critères secondaires comme la variable dépendante, et le groupe de traitement, temps, et centre (effet aléatoire) en tant que variables dépendantes. Les autres facteurs de confusion possibles comme la modification du score de la Hamilton-17 Depression Rating Scale entre la ligne de base et la fin de l’étude, le sexe, le degré d'éducation, les antécédents de troubles de l’humeur, l’altération physique, et l'âge ont été considérés dans le modèle. Seuls les facteurs prédictifs significatifs et les interactions avec le groupe de traitement ont été considérés dans les modèles finaux. L'approche analytique de modèle mixte nous a permis non seulement de modeler la corrélation des observations dans les centres, mais également la corrélation des résultats des patients avec le temps tout en incluant toutes les données disponibles pendant cette étude.

Toutes les analyses ont été exécutées en utilisant la version R 2.5.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche) et la version 9.1.3 de SAS pour Windows (SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord). Toutes les valeurs de P rapportées sont bilatérales. Le niveau de signification a été placé à P<0.05.

RESULTATS
Participants

L'organigramme des patients est montré dans la FIGURE 1. Au total, 200 patients ont signé le consentement éclairé, 176 ont été randomisés, et 149 ont commencé le traitement randomisé. Après la signature du consentement éclairé, 24 patients (12.0%) sont sortis de l’étude avant la randomisation et 27 (13.5%) ont quitté avant de recevoir la première dose du traitement ou de session de thérapie de résolution des problèmes. Les raisons de sortie avant le commencement du traitement ont été les suivants : 9 participants n'ont pas voulu s’investir pour la durée de l'étude, 4 ont développé une affection physique, 8 ont eu une famille ayant retiré son consentement, 4 ne pouvaient pas être joints et 2 ont développé une dépression. En dehors des 149 patients du total ayant commencé le traitement, 15 patients (10.1%) se sont retirés de l'étude, 5 dans les 90 jours, 4 entre 91 et 180 jours, et 6 entre 181 et 365 jours. De ces patients sortis de l’étude, 3 sont décédés (sepsis, cancer du poumon, et lésions traumatiques graves cérébrales suivant un accident de voiture), 4 ont développé une maladie intercurrente jugée incompatible avec la suite d'étude, un effet indésirable est apparus qui pouvait avoir un lien avec le traitement à l’étude et ont demandé à sortir, un patient du groupe placebo et un du groupe escitalopram ont été exclus en raison de violations de protocole, et 5 n’ont pu être joints pour le suivi. Nous avons comparé les variables démographiques et de la ligne de base (par exemple, l'âge, le sexe, l'état civil, les scores des échelles Hamilton-17 Depression Rating Scale et de la Functional Independence Measure) pour le groupe de patients randomisés vers un traitement avec celles des patients sortis. Une analyse de régression logistique n’a trouvé aucune variable démographique ou d’altération de la ligne de base se rapportant aux sorties après randomisation.

Voir une version plus large (57K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1. Patients évalués et randomisés pour recevoir de l’escitalopram, une psychothérapie de résolution des problèmes ou un placebo PST indique psychothérapie de résolution des problèmes. Des 149 patients ayant reçu au moins 1 dose d'escitalopram ou 1 session de PST, 89.9% ont répondu aux critères de l’étude. a La participation à l'étude n’était pas permise dans des établissements de soins spécialisés.

Les caractéristiques démographiques des patients inclus dans l'échantillon en intention-de-traiter (n=176) sont montrées dans le TABLEAU 1. Il y avait 58 patients randomisés vers le placebo, 59 vers l'escitalopram, et 59 vers une psychothérapie de résolution des problèmes. Il n'y avait aucune différence significative entre les groupes pour l'âge, le sexe, les années d'éducation, l'état civil, ou le statut socio-économique. La sévérité globale de la maladie, aussi bien que l'existence de maladies comorbides dans les 3 groupes, est montrée dans le TABLEAU 1. Il n'y avait aucune différence significative intergroupe des scores cumulés globaux pour la maladie, la maladie coronarienne, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité, la fibrillation atriale, la bronchopneumopathie pulmonaire chronique obstructive, ou la pression artérielle systolique. Les patients randomisés vers l'escitalopram, cependant, ont eu une fréquence significativement plus élevée de diabète comparés au groupe placebo (test exact de Fisher valeur de P =0.01).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Caractéristiques des patients après accident vasculaire cérébrale randomisés vers l’escitalopram, la psychothérapie de résolution des problèmes, ou le placebo

Caractéristiques de l’AVC et handicap

Le type, la localisation, et la sévérité de l’AVC de même que la sévérité de l’atteinte dans les activités de la vie quotidienne sont montrés dans le TABLEAU 1. Il n'y avait aucune différence significative dans les groupes escitalopram, placebo, et psychothérapie de résolution des problèmes pour les caractéristiques de l’AVC, la sévérité de l’AVC mesuré par l’échelle National Institutes of Health Stroke Scale, ou la sévérité de l’atteinte des activités de la vie quotidienne, mesuré par le score de la Functional Independence Measure. Nous n'avons trouvé aucune preuve que ces caractéristiques aient été différentes selon les 3 centres participants.

Effet d’une intervention préventive sur la dépression

Utilisant les 176 patients randomisés vers le traitement, nous avons établi un modèle de Cox de régression des risques proportionnels en utilisant le délai jusqu’au début de la dépression comme variable dépendante. Notre modèle final a inclus le type de traitement reçu et les antécédents de troubles de l’humeur en tant que variables indépendantes avec des données sur les 27 patients n’ayant pas commencé le traitement censurées à la ligne de base (test de rapport de probabilité ²₃=9.1 ; P=0.03). L'interaction entre le type de traitement reçu et les antécédents de troubles de l’humeur n'était pas statistiquement significative. Après ajustement sur les antécédents de troubles de l’humeur, les participants ayant reçu le placebo (11 cas de dépression majeures et 2 mineures, total 22.4%) avaient 4.5 fois de probabilité de développer une dépression que les patients ayant reçu l'escitalopram (3 cas de dépression majeure et 2 mineures, total 8.5% ; RR, 4.5 ; IC 95%, 2.4-8.2 ; P<0.001) et 2.2 fois que les patients ayant reçu une psychothérapie de résolution des problèmes (5 cas de dépression majeures et 2 mineures, total 11.9% ; RR, 2.2 ; IC 95%, 1.4-3.5 ; P<0.001 ; FIGURE 2). Après ajustement sur la randomisation, les patients présentant des antécédents de troubles de l’humeur avaient 5.2 fois de probabilité de développer une dépression au cours d’un an que les patients sans antécédents (RR ajusté, 5.2 ; IC 95%, 3.3-8.1 ; P<0.001).

Voir une version plus large (19K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2. Comparaison du risque d’un début de dépression chez les patients recevant l’escitalopram, une psychothérapie de résolution des problèmes (PST), ou un placebo sur 1 an Après ajustement sur les antécédents de troubles de l’humeur, les participants ayant reçu le placebo avaient4.5 fois de probabilité de développer la dépression que les participants ayant reçu l'escitalopram (rapport ajusté de risque, 4.5 ; intervalle de confiance à 95%, 2.4-8.2 ; P<0.001) et 2.2 fois plus que les participants ayant reçu la psychothérapie de résolution des problèmes (rapport ajusté de risque, 2.2 ; intervalle de confiance à 95%, 1.4-3.5 ; P<0.001).

Basé seulement sur la fréquence du début de la dépression au cours de l’année de traitement, 7.2 patients avec AVC aigu (différence du taux d’efficacité, 0.14 ; IC 95%, 0.01-0.27) auraient dû être traités avec l'escitalopram pour prévenir 1 cas de dépression et 9.1 patients avec AVC aigu (différence de taux d’efficacité, 0.11 ; IC 95%, –0.03 à 0.24) auraient dû être traités avec une psychothérapie de résolution des problèmes pour prévenir 1 cas de dépression.^36,37 Ce dernier effet n'a pas atteint une signification statistique.

Une autre méthode conservatrice en intention-de-traiter pour analyser nos données est de supposer que chacun des 27 patients n’ayant pas commencé le traitement randomisé aurait développé une dépression. Utilisant cette hypothèse et un contrôle sur les antécédents de troubles de l’humeur, l'escitalopram était supérieur au placebo (23.1% contre 34.5% ; RR ajustée, 2.2 ; IC 95%, 1.2-3.9 ; P=0.007), alors que la psychothérapie de résolution des problèmes n'était pas sensiblement meilleure que le placebo (30.5% contre 34.5% ; RR ajustée, 1.1 ; IC 95%, 0.8-1.5 ; P=0.51).

La majorité des patients ayant développé une dépression au cours de l'étude a éprouvé une dépression majeure (19 sur 25, 76%). Les scores initiaux de la Hamilton-17 Depression Rating Scale chez les patients ayant développé une dépression n'étaient pas significativement différents des scores des patients n’ayant pas développé une dépression.

Evénements indésirables et effets secondaires

La fréquence des événements indésirables ou des effets secondaires des médicaments est montrée dans le TABLEAU 2. Il n'y avait aucune différence significative entre les groupes pour la fréquence de ces événements. Bien que cette étude n'ait pas été conçue pour détecter des différences liées au traitement pour la morbidité cardio-vasculaire ou d'autres mesures de morbidité liées à l'utilisation de l'escitalopram, de la psychothérapie de résolution des problèmes, ou du placebo, nous avons examiné le nombre et la cause des admissions à l’hôpital pendant l’année du traitement. Au total, 5 patients recevant un placebo et 5 patients recevant une psychothérapie de résolution des problèmes (8.6% du groupe combiné) et 2 patients recevant l'escitalopram (3.4%) ont eu un événement cardiaque exigeant une hospitalisation (OR, 2.7 ; IC 95%, 0.6 - 12.6 ; test exact de Fisher, P=0.34). Il n'y a eu aucune preuve que les patients recevant le placebo ou la psychothérapie de résolution des problèmes avaient plus ou moins de probabilité que les patients recevant l'escitalopram d’être hospitalisés pour maladie cardio-vasculaire. En outre, il n'y a eu aucune différence significative entre les groupes pour la fréquence des admissions à l’hôpital résultant d’une hémorragie gastro-intestinales ou de chutes, qui ont été précédemment décrites comme complications du traitement sélectif des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (TABLEAU 2).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Effets indésirables chez les patients après accident vasculaire cérébral randomisés pour recevoir l’escitalopram, la psychothérapie de résolution des problèmes ou le placebo

Effet sur les critères secondaires

L'effet d’un an de traitement avec escitalopram ou une psychothérapie de résolution des problèmes ou un placebo sur le cours longitudinal de l’altération des activités de la vie quotidienne, mesuré par la Functional Independence Measure, a évalué un échantillon en intention-de-traiter (n=176). Tous les patients ont éprouvé une amélioration des activités de la vie quotidienne avec le temps, en particulier pendant les 3 premiers mois. Les scores de la Functional Independence Measure aux évaluations de 3, 6, 9, et 12 mois étaient significativement améliorés comparés aux valeurs de la ligne de base dans tous les groupes de traitement (F [4166] =9.49 ; P<0.001). Il n'y avait, cependant, aucune interaction significative de temps x traitement.

L'évaluation du fonctionnement social avec le temps a indiqué un effet significatif du temps sur les scores du Social Functioning Exam (F [4167] =4.33 ; P=0.002), mais l'interaction temps x traitement n'était pas significative, indiquant que tous les groupes s’étaient améliorés. L'évaluation des tests neuropsychologiques a indiqué que tous les scores de la Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status n'ont montré aucune différence significative intergroupe à la ligne de base. En comparant la performance initiale et de fin d'étude, il n'y avait plus de temps ou de traitement significatifs, ou d’interaction temps x traitement significative dans les 2 groupes de traitement.

COMMENTAIRE
Bien qu’une intervention préventive universelle ait été un objectif de longue date en psychiatrie, il n'y a pas eu d’étude en double insu ayant démontré la prévention d'un trouble psychiatrique. Cependant, cette étude a démontré que la dépression peut être significativement diminuée en fréquence par l'utilisation préventive d'escitalopram comparé au placebo au cours de la première année suivant un AVC aigu, en utilisant une méthodologie en double insu. Dans un groupe de traitement en ouvert, nous avons également constaté qu’une psychothérapie de résolution des problèmes augmentait de manière significative le délai avant le début d’une dépression lors de la première année suivant un AVC. Sur la base de ces résultats, nous avons calculé que 7.2 patients ayant un AVC devraient être traités par escitalopram ou 9.1 patients avec une psychothérapie de résolution des problèmes pour prévenir un cas de dépression. Ceci pourrait être comparé à une intervention préventive en cardiologie dans laquelle 40 patients masculins présentant une hypercholestérolémie devraient être traités par pravastatine pendant 5 années pour prévenir un infarctus du myocarde.³⁸

Avant de discuter les implications de ces résultats, les limites de cette étude doivent être reconnues. D'abord, les patients choisis pour l'étude n'incluaient pas tous les patients ayant un AVC aigu. Les patients ayant une maladie comorbide potentiellement létale, telle qu’un cancer ou une arythmie cardiaque grave, ont été exclus. De même, les patients ayant une atteinte grave de la compréhension verbale ou les patients ayant déjà développé un trouble dépressif ont été exclus. Aussi, nos résultats ne peuvent pas s'appliquer à tous les patients ayant un AVC. Cependant, comme nous le montrons dans le TABLEAU 1, nous avons inclus des patients ayant des maladies de multiples systèmes et une gamme représentative des mécanismes et de sévérité des AVC.

En second lieu, l'étude a inclus une taille d'échantillon relativement faible et le nombre de nouveaux cas de dépression était également relativement bas. Aussi, d'autres études de prévention de la dépression après AVC sont nécessaires.

Troisièmement, notre groupe de traitement psychologique ne pouvait pas être en aveugle bien que l’évaluateur n'ait pas administré le traitement. En outre, il n'y avait aucun contrôle approprié pour que la psychothérapie de résolution des problèmes explique les effets non spécifiques du temps et de l'attention. Il est donc possible que certains biais de traitement aient pu avoir influencé nos résultats dans le groupe de psychothérapie de résolution des problèmes.

Une quatrième limite est que la majorité des patients a été incluse en Iowa (74%) et les données de l'Iowa ont donc eu un plus grand impact sur les résultats. Cependant, nous n'avons trouvé aucun effet statistiquement significatif du centre de traitement sur les résultats.

Une cinquième limite de cette étude est qu'un total de 51 patients sur les 200 ayant signé le formulaire de consentement éclairé se sont retirés avant de recevoir l’un des traitements. En outre, après le début du traitement, 15 patients sur 149 (10.1%) sont sortis de l’étude pendant l’année de traitement. Aussi, la perte de 33% de notre population d'étude a pu avoir influencé nos résultats. Ce taux global de sorties était cependant inférieur aux 48.9% de sorties de l'étude de Rasmussen et coll.¹² et aux 45.9% de sorties de l'étude d’Almeida et coll.¹¹ et semble nous avoir donné une puissance statistique suffisante pour montrer un effet du traitement.

Compte tenu de ces limitations, quelles sont les implications des résultats actuels ? Peut-être la première question est de savoir pourquoi cette étude de prévention a fonctionné alors que d'autres ne montraient pas d’effet préventif significatif. L'âge moyen des patients traités dans l'étude de Rasmussen et coll. était de 72 ans (DS=9.1) et dans l'étude d’Almeida et coll. de 67 ans (DS=13) alors que l'âge moyen de notre groupe traité par escitalopram était de 62 ans (DS=13). Bien que les mesures d’atteinte physique dans ces études aient été différentes des nôtres, la sévérité semble légèrement plus importante que dans la nôtre. Aussi, il est possible que notre population ait différé de celle des autres études, ce qui pourrait expliquer les différences des taux de prévention. Réciproquement, la taille plus importante de notre échantillon, comme le médicament choisi et le dosage prescrit, a pu conduire à un traitement préventif efficace dans cette population âgée et parfois très frêle. Par exemple, Andersen et coll.³⁹ ont démontré que le citalopram était supérieur à un placebo dans le traitement de la dépression après AVC aigu. Les patients âgés de 65 ans et plus avaient reçu 10 mg de citalopram et ceux de moins de 65 ans recevaient 20 mg de citalopram. Ces doses relativement basses de citalopram ont pu être particulièrement bien adaptées à cette population de patient. En outre, dans notre étude antérieure sur le traitement de la dépression après AVC,⁴⁰ nous avons employé des doses d’au moins 40 mg de fluoxetine pour tous les patients du groupe de traitement et n'avons trouvé aucun effet de la fluoxétine par rapport au placebo sur la dépression, mais avons constaté que la fluoxétine entrainaît une perte de poids (écart-type) moyenne de 6.8 (3.6) kilogrammes, qui n'a pas été observée avec la nortriptyline ou le placebo. ⁴⁰

Les taux d'effets gastro-intestinaux dans l’étude actuelle n'étaient pas sensiblement différents du placebo. On doit également reconnaître que l'étude actuelle incluait un groupe de psychothérapie de résolution des problèmes que les autres études de prévention n'avaient pas. Il semble peu probable, cependant, que ceci ait influencé les résultats globaux de l’étude. Une étude récent en ouvert de 8 semaines sur une psychothérapie de résolution des problèmes dans la prévention de la dépression chez des adultes âgés ayant une dégénérescence maculaire a également rapporté des résultats positifs avec ce traitement.⁴¹ Les effets de la psychothérapie de résolution des problèmes, cependant, ont disparu lors du suivi de six mois.⁴¹ Contrairement à notre étude, le protocole de prévention dans la dégénérescence maculaire n'incluait pas des sessions de renfort. Aussi, une certaine forme de psychothérapie d'entretien de résolution des problèmes peut être nécessaire dans une prévention à long terme.

La deuxième question logique est : que peut être la conséquence d’une prévention de la dépression après un AVC ? Depuis 1993, il y a eu au moins 4 articles démontrant une association entre dépression après AVC et mortalité accrue.^42-45 Par exemple, nous avons rapporté dans un suivi sur 10 ans de 103 patients ayant un AVC aigu que les patients atteints de dépression majeure ou mineure à début aigu avaient plus de probabilité de décéder que les patients non déprimés après un AVC aigu, même après contrôle sur l'âge, le sexe, l’état civil, le statut socio-économique, l’altération cognitive, l’atteinte des activités de la vie quotidienne, les maladies antérieures et comorbides, les type d’AVC, et le volume systolique (OR ajusté, 3.7 ; IC 95%, 1.1-12.2 ; P=0.03).⁴² Ultérieurement, House et coll.⁴⁴ ont examiné 448 patients ayant un AVC aigu et ont constaté qu’après 2 ans de suivi, les patients ayant un symptôme ou plus de dépression au General Health Questionnaire ⁴⁶ avaient significativement plus de probabilité de décéder comparés aux patients sans symptômes dépressifs même après contrôle sur la vieillesse, des scores plus bas au Mini-Mental State, des scores plus bas de Barthel, un antécédent d’AVC, et l'incontinence urinaire (OR, 2.2 ; IC 95%, 1.2-4.0 ; P=0.009). Dans une étude récente de 104 patients ayant un AVC aigu avec ou sans dépression, nous avons cependant constaté que 12 semaines de traitement avec fluoxétine (20-40 mg) ou nortriptyline (50-100 mg) réduisait de manière significative le taux de mortalité à 7 à 9 ans de suivi même après contrôle sur l'âge, le type d’AVC, les maladies physiques comorbides, et le diabète.⁴⁷ La prévention de la dépression après AVC permet-elle un accroissement de la survie est une question importante méritant une investigation complémentaire.

Bien que le mécanisme par lequel l'escitalopram et la psychothérapie de résolution des problèmes diminue la fréquence de la dépression après AVC soit inconnu, il est possible que le mécanisme dans le traitement de la dépression aiguë soit différent. Les antidépresseurs ont été associés à une amélioration du rétablissement de la fonction exécutive, ⁴⁸ et des activités de la vie quotidienne ⁴⁹ indépendamment de la dépression. En outre, il a été émis l’hypothèse que l’effet des antidépresseurs sur la neuroplasticité⁵⁰ régule la guérison de la dépression aussi bien que la récupération motrice et cognitive peut-être par prévention de différents mécanismes.⁵¹ La dépression peut être un autre exemple de cet autre mode d'action. Alternativement, on pourrait également présumer, basé sur l'étude de la dégénérescence maculaire, que le regain de la capacité à faciliter des activités importantes a pu permettre un effet préventif sur la dépression chez les patients recevant une psychothérapie de résolution des problèmes.⁴¹

En conclusion, cette étude a démontré que la dépression après AVC peut être effectivement prévenue chez un nombre significatif de patients en administrant un traitement par escitalopram ou une psychothérapie de résolution des problèmes au cours de la première année suivant l’AVC. À notre connaissance, ceci peut être la première démonstration d’une prévention sélective d'un trouble psychiatrique avec une mise en aveugle adaptée pour 2 des 3 groupes de traitement. Les 9 patients présentant des antécédents de dépression ont clairement eu une intervention d'entretien. Cependant, la majorité des patients n'avait aucun antécédent de trouble de l'humeur et cette intervention les a protégés contre une dépression. On pourrait également douter qu’une intervention préventive chez tous les survivants d’un AVC est supérieure à un dépistage et à un traitement précoce. Bien qu’une seule étude contrôlée et randomisée réponde à cette question, l'obstacle principal au dépistage précoce est que les études ayant examiné la détection d’une dépression durant des soins standards d’un AVC ont constaté que la grande majorité des cas de dépression n’ont pas été dépistés par les médecins traitants.^52,53 Les implications cliniques de nos résultats sont que les patients recevant de l'escitalopram ou une psychothérapie de résolution des problèmes après un AVC aigu peuvent éviter une dépression et peut-être ses conséquences défavorables.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Robert G. Robinson, MD, Department of Psychiatry, University of Iowa, 200 Hawkins Dr, Iowa City, IA 52242 (robert-robinson{at}uiowa.edu).

Contributions des auteurs : Le Dr. Robinson a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l’étude: Robinson, Jorge, Solodkin, Fonzetti, Hegel.

Recueil des données: Robinson, Jorge, Solodkin, Small, Fonzetti.

Analyse et interprétation des données: Robinson, Jorge, Moser, Acion, Small, Arndt.

Rédaction du manuscrit: Robinson, Jorge, Acion, Fonzetti, Hegel.

Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Moser, Acion, Solodkin, Small, Hegel, Arndt.

Analyse statistique: Jorge, Acion, Arndt.

Obtention du financement: Robinson, Solodkin.

Aide administrative, technique et matérielle: Robinson, Solodkin, Small, Fonzetti.

Supervision de l’étude: Moser, Hegel.

Liens financiers: Tous les auteurs ont reçu des contributions sous la forme d’une bourse soutenant cette étude. Au cours des 5 dernières années, le Dr. Robinson déclare avoir travaillé comme consultant chez Hamilton Pharmaceutical Company et Avanir Pharmaceutical Company; le Dr. Jorge déclare avoir reçu 2 bourses de voyage pour participer aux réunions nationales des entreprises pharmaceutiques Hamilton Pharmaceutical Company et Avanir Pharmaceutical Company; et le Dr. Small déclare avoir fait une étude de recherches financée par Northstar Neuroscience qui était sans lien avec l’étude de prévention. Hamilton Pharmaceutical Company et Avanir Pharmaceutical Company n’ont eu aucun intérêt financier dans cette étude de prévention. Aucun autre auteur n’a déclaré de lien financier.

Comité de surveillance des données et de la tolérance: Russell Noyes, MD, Harold Adams, MD, et Douglas Langbehn, MD, University of Iowa.

Financement/soutien: Ce travail a été soutenu seulement une bourse R01 MH-65134 du National Institute of Mental Health (NIMH). Tous les médicaments de l’étude ont été achetés en utilisant des bourses du NIMH.

Rôle des sponsors: Le NIMH n'a pas participé à la conception et à la conduite de l'étude ; au recueil, à la gestion, analyse, et interprétation des données ; ou préparation, revue, ou approbation du manuscrit.

Autres contributions: Nous remercions Stephanie Rosazza, BA, Université de l'Iowa, pour la coordination de l’étude ; Teresa Kopel, MA, université de l'Iowa, pour l’administration de la psychothérapie de résolution des problèmes ; Jessica Thompson, BS, Université de Chicago, pour l’administration de la psychothérapie de résolution des problèmes; et Mireya Montalvan, BA, hôpital de réadaptation de Burke, pour l'évaluation neuropsychologique. Aucune de ces personnes n'a reçu de compensation pour son travail en association avec article.

Affiliations des auteurs : Department of Psychiatry, Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City (Drs Robinson, Jorge, et Moser); Department of Psychiatry, Carver College of Medicine and Department of Biostatistics, College of Public Health, University of Iowa (Ms Acion et Dr Arndt); Department of Neurology, University of Chicago, Chicago, Illinois (Drs Solodkin et Small); Weill Medical College of Cornell University au Burke Rehabilitation Hospital, White Plains, New York (Dr Fonzetti); Departments of Psychiatry & Community & Family Medicine, Dartmouth Medical School, Hanover, New Hampshire (Dr Hegel).

Voir aussi Page du Patient.

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