Les auteurs de cette édition du JAMA rapportent l’absence d’association entre une hypoHDLémie d’origine génétique et le risque de coronaropathie. L’analyse a porté sur 3 populations comportant au total 109 patients porteurs d’une mutation avec perte de fonction sur le gène ABCA1. Malgré l’existence d’un taux bas de HDL-c dans cette population (-27% soit une concentration de 17 mg/dl plus basse que dans la population contrôle), le risque de présenter une coronaropathie ischémique n’était pas augmenté quand l’analyse était ajustée sur les autres facteurs de risque. Il faut noter qu’une telle baisse du HDL-c correspond théoriquement à ne augmentation de 170% du risque de coronaropathie. Cette augmentation observée dans l’analyse d’une des trois populations de cette étude est conforme à celle retrouvée dans la littérature.
L’effet protecteur du HDL-c sur le risque cardio-vasculaire est complexe et expliqué par 1) un lien indirect par exemple lié au tabagisme associé à une concentration du HDL-c plus basse (ce lien disparaît en analyse multifactorielle) 2) les effets dit pléiotropes (anti inflammatoires, antioxydants, vasodilatateurs etc.) et 3) le transport reverse du cholestérol des tissus vers le foie lui-même comportant 3 étapes : l’efflux de cholestérol, le métabolisme intra vasculaire et la captation du cholestérol au niveau hépatique. Ces mécanismes sont toutefois très liés: par exemple la modification de la protéine de transfert des lipides entre VLDL/LDL et HDL (Cholesterol Ester Transfer Protéin :CETP) impliquée dans le métabolisme intra vasculaire affecte très probablement les effets pléiotropes. De même le catabolisme hépatique influe sur la composition des HDL circulantes.
ABCA1 est impliqué dans la formation des particules de HDL naissantes et est donc une des grandes voies de l’efflux de cholestérol. Son rôle est de permettre la première phase de lipidation de l’apolipoprotéine A1 au niveau de la membrane cellulaire notamment celles des macrophages et des cellules spumeuses. Ces particules naissantes forment ensuite les HDL de plus grande taille qui sont majoritaires dans le plasma.
Cette absence d’association retrouvée dans cette étude entre HDL-c bas dans le sérum et risque coronaire pose plusieurs questions.
La mutation est elle fonctionnelle ?
La réponse est probablement oui avec deux types d’argument : la preuve chez l’animal d’une réduction de l’efflux de cholestérol. Il faut toutefois noter que la majorité des patients présentait la mutation N1800H et que l’extrapolation aux deux autres mutations beaucoup plus rares doit être prudente. Au-delà de la fonctionnalité on peut se demander si le défaut d’efflux par le système ABCA1 n’est pas compensé par un autre système d’efflux (responsable de la formation de particules de HDL-c plus petites ou plus rapidement métabolisées) et donc au final d’une efflux normal. Clairement des études complémentaires sont nécessaires pour comprendre ce phénomène.
Peut on extrapoler ces données à toutes les populations ?
D’une manière générale les données obtenues dans la population Danoise caucasienne doivent être confirmée dans d’autres ethnies. Par ailleurs il a été montré que l’efflux par la voie ABCA1 était plus importante chez l’homme par rapport à la femme chez qui l’autre voie d’efflux par le récepteur SRB1 semble prépondérante. L’étude n’a pas la puissance pour analyser séparément les hommes et les femmes.
Peut-on remettre en question l’HDL-c comme facteur de risque ?
Cette étude ne remet bien entendu pas le HDL-c comme facteur de risque majeur à l’échelon d’une population. D’une part de nombreuses études concordantes ont démontré la très forte association entre concentration de HDL-c et maladie cardio-vasculaire et d’autre part les mutations ABCA1 sont rares à l’échelon de la population et expliquent probablement une petite part de la variance du HDL-c. Elle démontre clairement que le mécanisme derrière la baisse du HDL-c détermine l’augmentation du risque. Ceci était connu pour les hypoHDLémies extrêmes qui pour certaines ne sont pas athérogènes. Plusieurs exemples sont démonstratifs : mutations sur l’apolipoprotéine A1 appelée apo A1 Paris ou apo A1 Milano associées avec un effondrement du HDL-c et l’absence d’athérosclérose prématurée.
Cette étude montre que cette complexité est vraie pour les hypoHDLémies plus modérées. Une hypothèse importante et discutée dans l’article est que le HDL-c serait un puissant marqueur de risque chez les patients hypertriglycéridémiques seulement et pas dans les hypoHDLémies génétiques isolées.
L’étude manque-t-elle de puissance ou présente elle des biais?
Bien que le lien entre maladie cardiovasculaire et HDL-c soit très fort, des effectifs conséquents sont nécessaires pour le mettre en évidence. La population présentant la mutation est relativement restreinte même si les auteurs indiquent que leur étude a 80% de chance de mettre en évidence une augmentation du risque de 170%. Le rapport de cotes (OR) indiquant le risque coronaire pour la population combinée des hétérozygotes a un indice de confiance très large (OR 0.93 avec un intervalle de confiance de 0.53 à 1 .62).
Il faut toutefois noter que ce type de mutation s’accompagne probablement d’une baisse du HDL-c tout au long de la vie. Il est en effet tentant de faire le rapprochement avec la population porteur d’une mutation sur le gène PCSK9 où une diminution du LDL-c à une valeur moyenne proche de 100 mg/dl (et aussi présente toute la vie) était associée à un risque de faire un accident cardiovasculaire diminué de 88%.
De nombreux biais sont toujours possibles mais un des biais important serait une différence du LDL-c car les sujets homozygotes pour les mutations ABCA1 ont un LDL-c très bas. Dans cette étude ce n’est pas le cas puisque le LDL-c est de 154 mg/dl chez les hétérozygotes versus 142 mg/dl dans la population contrôle. A l’inverse certaines études ont montré une augmentation de la fréquence du diabète associé à certaines mutations (le nombre de diabétique est doublé chez les mutés mais les effectifs sont très faibles). Ceci montre toutefois que le système ABCA1 a probablement un rôle physiologique complexe et multiple.
Ceci remet il en question l’importance d’ABCA1 dans l’efflux ?
Bien que son importance chez l’homme reste à préciser il est certain que ce système joue un rôle essentiel comme déterminant des concentrations de HDL- c et dans la première étape d’épuration. Ce système est toutefois complexe et redondant et les mutations homozygotes non associées à une l’athérosclérose majeure. A l’inverse certains polymorphismes sont associés à une athérosclérose plus importante mais pas de baisse du HDL-c.
Au total cette étude est sûrement un autre pavé dans la marre après celui de l’échec du torcetrapib dont le développement a été arrêté prématurément en raison d’une augmentation de la mortalité totale et cardiovasculaire malgré une augmentation majeure du HDL-c.
Elle illustre une fois de plus la complexité du lien entre HDL-c et maladie cardiovasculaire.
Les thérapeutiques futures agissant sur le HDL-c devront donc faire leur preuve en fonction de chaque mécanisme sous jacent à leur action. Une action sur l’efflux médiée par le transporteur ABCA1 était a priori une voie prometteuse mais les données publiées ici ne vont pas dans ce sens. Une belle illustration de l’adage que chaque étude ne fait générer que plus de questions à résoudre.
