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Hypericum perforatum (millepertuis) dans le déficit d’attention/hyperactivité chez les enfants et les adolescentsUn essai randomisé et comparatif
Wendy Weber, ND, PhD, MPH;
Ann Vander Stoep, PhD;
Rachelle L. McCarty, ND, MPH;
Noel S. Weiss, MD, DrPH;
Joseph Biederman, MD;
Jon McClellan, MD
JAMA. 2008;299(22):2633-2641
RÉSUMÉ
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Contexte Un traitement stimulant peut traiter efficacement 60% à 70% des jeunes atteints de déficit d'attention/hyperactivité (TDAH). Pourtant, de nombreux parents cherchent des thérapies alternatives, et l’Hypericum perforatum (millepertuis) est un des trois principaux traitements alternatifs utilisés.
Objectif Déterminer l’efficacité et la sécurité d’emploi du H. perforatum dans le traitement du TDAH chez les enfants.
Schéma, environnement et participants Etude randomisée, en double insu, contre placebo, conduite entre mars 2005 et août 2006 à l'université de Bastyr, Kenmore, Etat de Washington, sur un groupe de 54 enfants volontaires âgés de 6 à 17 ans répondant lors d’un entretien structuré aux critères de troubles mentaux type TDAH au DSM-IV (quatrième édition).
Traitements Après une phase préalable sous placebo d’une semaine, les participants étaient aléatoirement affectés pour recevoir 300 mg 3 fois par jour de H. perforatum normalisé à 0.3% d’hypericine (n=27) ou un placebo assorti (n=27) pendant 8 semaines. Aucun autre traitement du TDAH n’était permis durant l’étude.
Principaux critères de jugement La performance à l’échelle IV d’évaluation du TDAH (valeurs extrêmes, 0-54) et l’échelle Clinical Global Impression Improvement (valeurs extrêmes, 0-7), et événements indésirables.
Résultats Un patient du groupe placebo est sorti en raison d'un événement défavorable. Aucune variation significative n'a été observée à l’échelle IV de la TDAH entre les critères à l’état initial et la semaine 8 entre les groupes traitement actif et placebo : l’inattention s’est améliorée de 2.6 points (intervalle de confiance à 95% [IC], –4.6 à –0.6 points) avec H. perforatum contre 3.2 points (IC 95%, –5.7 à –0.8 points) sous placebo (P=0.68) et l'hyperactivité s’est améliorée de 1.8 point (IC 95%, –3.7 à 0.1 point) avec H. perforatum contre 2.0 points (IC 95%, –4.1 à 0.1 point) sous placebo (P=0.89). Il n'y a également eu aucune différence significative entre les 2 groupes pour le pourcentage de participants répondant aux critères d’amélioration (points  2) à la Clinical Global Impression Improvement (H. perforatum, 44.4% ; IC 95%, 25.5%-64.7% contre le placebo, 51.9% ; IC 95%, 31.9%-71.3% ; P=0.59). Aucune différence entre les groupes n'a été observée pour le nombre de participants ayant développé des effets indésirables au cours de la période d'étude (H. perforatum, 40.7% ; IC 95%, 22.4%-61.2% contre le placebo, 44.4% ; IC 95%, 25.5%-64.7% ; P=0.78).
Conclusion Dans cette étude, l'utilisation de H. perforatum pendant 8 semaines dans les TDAH n'a pas amélioré les symptômes.
Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT00100295
Le déficit d'attention /hyperactivité (TDAH) affecte 3% à 12% des enfants aux Etats-Unis. 1,2 Presque 30% de ces enfants ne répondent pas à des traitements pharmacologiques ou ont des effets nuisibles tels nausée, insomnie, ou perte de poids liés aux médicaments. 3 Pour ces raisons, de nombreux parents cherchent pour leurs enfants atteints de TDAH des traitements complémentaires ou parallèles. 4 Les médicaments complémentaires ou parallèles utilisés dans le TDAH pédiatrique incluent les massages, les modifications diététiques, des suppléments diététiques, et des traitements par des composés naturels à base de plantes.5-9 Aux Etats-Unis, les traitements naturels les plus employés chez les enfants ayant un TDAH sont le millepertuis, des espèces d'échinacées, et le Ginkgo biloba. 5
Les extraits de millepertuis, également connu sous son nom botanique latin, Hypericum perforatum, ont été étudiés intensivement dans le traitement de la dépression des adultes, avec des résultats mitigés, et dans 2 études préliminaires chez des enfants et adolescents ayant une dépression.10-16 Le H. perforatum empêche la recapture de la sérotonine, de la nopépinéphrine, et de la dopamine. 17 Le seul médicament ayant des actions semblables est le chlorhydrate de bupropion, parfois employé par les pédiatres ou les pédopsychiatres pour traiter les enfants et les adolescents ayant un TDAH. 17,18 Cependant, le bupropion n'est pas connu pour bloquer fortement la recapture de la sérotonine et il n'est pas approuvé par la "Food and Drug Administration" des USA (FDA) dans cette indication. Au cours de la dernière décennie, un nouvel inhibiteur sélectif non-stimulant de la recapture de la nopépinéphrine, l’atomoxétine, a été approuvé par la FDA dans le traitement du TDAH des enfants et adolescents.19-21 puisque le H perforatum est censé agir en tant qu'inhibiteur de la recapture de la nopépinéphrine, nous avons émis l’hypothèse que le H perforatum pouvait être bénéfique dans le traitement du TDAH.
Nous avons conduit une étude à faible échelle, contrôlée contre placebo, sur l’action du H perforatum chez des enfants et adolescents ayant un TDAH. L’objectif primaire de l'étude était de déterminer si le H perforatum était efficace pour diminuer la sévérité des symptômes du TDAH, mesuré à l’échelle de cotation IV du TDAH (ADHD RS-IV) et à l’échelle Clinical Global Impression (CGI).22,23
METHODES
Nous avons mené à l'université de Bastyr, Kenmore, Etats de Washington, une étude randomisée contre placebo et en double insu de huit semaines, avec H perforatum dans le traitement du TDAH chez des enfants et adolescents. Tous les rendez-vous et visites de l’étude de sélection ont eu lieu dans le service de recherches cliniques de l'université. L'étude a été approuvée par le comité d’éthique institutionnel de l’université de Bastyr et la Division d’expérimentation sur des sujets humains de l'université de Washington.
Participants
Des enfants et adolescents en bonne santé âgés de 6 à 17 ans répondant lors d’un entretien diagnostique structuré aux critères de troubles mentaux type TDAH du DSM-IV utilisant le Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia–Epidemiologic Version (K-SADS) ont été inclus dans l’étude entre mars 2005 et août 2006.24,25 Pour être éligibles, les participants devaient avoir un score de plus de 1.5 DS au-dessus des normes d'âge et de sexe à l'ADHD RS-IV22 ; les parents et les participants devaient être capables de lire les formulaires de consentement écrits en anglais; les parents et les participants devaient assister à toutes les visites de l’étude ; et les participants devaient être capables de prendre des comprimés. Les enfants ayant une dépression majeure ou des idées définies de suicide, des antécédents ou un diagnostic de désordre bipolaire ou de troubles majeurs des conduites, ou des symptômes psychotiques étaient exclus de l'épreuve. Tous les entretiens structurés ont été conduits par l'investigateur principal (W.W.), formé dans le laboratoire de recherche pédiatrique de psychopharmacologie de J.B. au Massachusetts General Hospital par des pédopsychiatres expérimentés et des psychiatres pour adultes de façon à avoir un degré élevé de fiabilité pour les cotations. Les problèmes diagnostiques étaient résolus par consensus entre J.B., J.M., et W.W. Les participants à risque potentiel de grossesse au cours de la période de l’étude ou qui employaient des médicaments ou des substances OTC (en vente libre) métabolisés par l'isoenzyme de CYP 3A4 du cytochrome P450 étaient également exclus. Le H. perforatum est connu pour interagir avec le métabolisme de presque 50% des médicaments, diminuant leurs taux circulants en induisant les iso-enzymes P450 dans le foie, y compris CYP 3A4.26 Aucun autre traitement du TDAH n’était permis au cours de la période d'étude, y compris les traitements sur prescription. Une période de washout était exigée pour tous les participants qui discontinuaient les traitements pharmacologiques avant de commencer l’étude (1 semaine pour les médicaments stimulants et 2 semaines pour tous les autres médicaments). Les enfants ayant précédemment employé du H perforatum pendant plus de 2 semaines ne pouvaient participer. Les multivitamines, les suppléments en acides gras essentiels, et le counseling étaient autorisés si l'enfant avait uniformément pris ce traitement pendant au moins 3 mois et continuait à la même dose ou fréquence.
Les participants à l’étude étaient référés de multiples centres, y compris le Bastyr Center for Natural Health et les consultations de médecine naturopathe de la région de Seattle. Des annonces de recrutement étaient publiées dans un magazine parental du secteur de Seattle, dans une lettre d’information d’une coopérative de vente de produits d’épiceries du secteur de Seattle, dans le bulletin du Bastyr Center for Natural Health, le bulletin des étudiants et du personnel de Bastyr, et sur le site Internet de l’université de Bastyr. Les parents intéressés appelaient la ligne téléphonique de l'étude pour obtenir des détails et il leur était posé des questions de dépistage par téléphone. Les participants éligibles étaient programmés pour 2 visites de sélection avec l'investigateur principal. À la première visite de sélection, l'étude était expliquée et un consentement éclairé écrit et leur assentiment étaient obtenus. Lors des visites de sélection, les parents fournissaient des informations sur les antécédents de l'enfant et les antécédents familiaux ; les participants avaient un examen clinique réalisé par l'investigateur principal ; un des parents remplissait l’entretien structuré (K-SADS) ; et la ADHD RS-IV était remplie lors d’un entretien avec un parent. Les participants de 12 ans ou plus étaient également interrogés directement par l'investigateur principal à l’aide d’un entretien structuré (K-SADS). Les participants et les parents étaient rémunérés et pouvaient recevoir jusqu'à 75 dollars pour venir à toutes les visites de l’étude et achever celle-ci.
Intervention
Une phase préalable d’une semaine sous placebo était incorporée dès la visite de sélection lors de la visite à l’état initial. Les participants observants à moins de 80% par comptage des comprimés ou ayant une réponse marquée au placebo (diminution de >25% de l’ADHD RS-IV ou de 1 point sur l'échelle CGI) lors de la phase préalable étaient exclus de l'épreuve avant randomisation.22,23 Les participants restants éligibles après la phase préalable sous placebo étaient randomisés soit dans le groupe H perforatum soit dans le groupe placebo pour 8 semaines de traitement. Le H. perforatum était normalisé à 0.3% d’hypericine et était exempt de métaux lourds, de pesticides, et de produits masquants ou adultérants. Les gélules de placebo contenaient un mélange de poudre de protéine de riz et un peu de charbon actif (pour la coloration). Le H. perforatum et le placebo étaient encapsulés dans des gélules opaques identiques par Vital Nutrients Inc (Middletown, Connecticut). Une demande d'investigation d’un nouveau médicament pour cet essai clinique avait été déposée auprès de la FDA (IND 65162 protocole 2). Les participants devaient prendre 1 gélule (300 mg) 3 fois par jour pendant la durée de l'étude, idéalement avant l’école, après l’école, et avant d’aller au lit.
Critères
Une fois randomisés, les participants étaient évalués par l'investigateur principal durant les visites de l’étude à l’état initial et aux semaines 1, 2, 4, 6, et 8. Les critères primaires de l'étude étaient les modifications des symptômes de TDAH entre l’état initial et la semaine 8 mesurés par l'ADHD RS-IV, les variations de l’échelle CGI entre l’état initial et la semaine 8, et la sécurité d’emploi évaluée en surveillant les enfants pour tous les effets indésirables.22,23 L'ADHD RS-IV est un outil normalisé valide et fiable comprenant 18 articles, de diagnostic et de suivi d'évaluation hebdomadaire de la réponse thérapeutique chez des enfants et adolescents ayant un TDAH. 22 Chaque item de cet outil décrit un des symptômes du TDAH coté de 0 à 3 points sur l’échelle de Likert (jamais ou rarement, parfois, souvent, ou très souvent). 22 L'investigateur principal, travaillant en aveugle par rapport à la randomisation thérapeutique, administrait l'ADHDRS-IV au parent à chaque visite de l’étude. Les normes nationalement représentatives sont disponibles pour l’échelle et ont été utilisées pour déterminer l’éligibilité. 22 Les participants à l'étude étaient au moins 1.5 DS au-dessus de la norme pour l'âge et le sexe de l'enfant à au moins une des échelles (total, distraction, ou hyperactivité/impulsivité). L’échelle CGI a été utilisée aux semaines 4 et 8 pour coter la détérioration, le maintien, ou l’amélioration de l’atteinte globale des participants inclus dans l'étude comparée à l’état initial. 23 L’échelle CGI inclut 8 options pour de cotation : 0=non évalué ; 1= très amélioré ; 2=bien amélioré ; 3=un peu amélioré ; 4=pas de changement; 5=un peu moins bien; 6=beaucoup moins bien ; et 7= très mauvais. 23 La réponse clinique à la semaine 8 était définie par l’évaluation de très ou beaucoup amélioré (1 ou 2), considérés comme des réponses cliniquement significatives.
La sécurité d’emploi était le troisième résultat primaire de l'étude et était évaluée par un système de surveillance des effets secondaires (MSES) pour s'assurer que les participants avaient pu avoir un événement défavorable depuis la dernière visite. 27 Cette échelle comprend 76 effets secondaires possibles, évalués sur une échelle de Likert de 6 points : 0=non présent; 1=minime, aucun soin requis ; 2=léger, traitement sans prescription requis (OTC); 3=modéré, nécessité de consulter un professionnel de santé ; 4=sévère, altération fonctionnelle plus de 2 heures ; et 5= effet nuisible « grave» selon la FDA. Les effets indésirables potentiels attendus incluaient rash, nausée/vomissement, mal de tête, et coup de soleil. La taille et le poids ont été également mesurés à chaque visite d'étude.
Taille de l’échantillon
Des calculs de la taille de l'échantillon ont été faits pour déterminer le nombre de participants requis pour détecter les effets taille semblables à ceux rapportés dans les essais récents sur les traitements du TDAH.19,28 Une réduction de 5 points de l'ADHD RS-IV du score total était prévue dans le groupe placebo et une variation de 13 points, employée pour définir un effet cliniquement significatif dans une étude précédente, 28 était prévue dans le groupe H. perforatum. Par conséquent, cette étude avait la puissance de détecter une différence de 8 points entre la taille de l'échantillon entre les groupes. 28 Une taille de 26 par groupe était nécessaire pour avoir une puissance de 80% à un niveau de signification bilatéral de 0.05, en prenant un écart-type équivalent de 10.1 dans les deux groupes. En estimant 10% de sorties d’étude, un minimum de 58 participants au total était nécessaire pour atteindre une cible de 26 participants par groupe.
Randomisation et mise en aveugle
L'ordre d'attribution des médicaments dans l’étude a été appliqué selon des blocs de randomisation de 4 et de 6 pour s'assurer que des nombres approximativement égaux de participants recevaient le H perforatum et le placebo. Un assistant-pharmacien indépendant mettait le médicament à l’étude dans des flacons consécutivement numérotés d'aspect identique. Un directeur indépendant des données créait l'ordre de randomisation, permettant à l’investigateur principal et au personnel de recrutement de rester en aveugle vis-à-vis du code de randomisation jusqu'à ce que la base de données ait été verrouillée. Deux personnes travaillant sur la sécurité et la tolérance des données recevaient des résumés des événements défavorables (les groupes étant codés comme A ou B) deux fois durant l'étude pour évaluer si l'étude devait être interrompue en raison de l'occurrence d’événements défavorables disproportionnés dans un des groupes. Pour évaluer le succès de la procédure en aveugle à la fin de l'étude, le participant, le parent et l'investigateur étaient invités à dire s’ils pensaient que l'enfant prenait du H perforatum ou un placebo. Pour déterminer l’observance, les gélules étaient comptées avant d'être distribuées aux participants et en revenant à la visite suivante de l’étude.
Analyse statistique
Une évaluation des statistiques descriptives a été faite pour définir les participants de l’étude. Les caractéristiques à l’état initial incluaient l'âge, le sexe, la race/appartenance ethnique, le revenu domestique médian, les états de santé mentale comorbides, et les scores de l’ADHD RS-IV. Pour aider les lecteurs à déterminer si les résultats de l’étude se généralisaient à leurs populations de patients, des catégories race/appartenance ethnique ont été créées par l'investigateur principal sur la base des demandes de rapport d’essai clinique de l’Institut national de la santé. Les parents étaient invités à identifier la catégorie de race/appartenance ethnique qui correspondait le plus étroitement à la race/appartenance ethnique de leur enfant et il leur était permis de choisir plus d’une catégorie de race/appartenance ethnique. Le revenu domestique médian a été obtenu à partir des données du revenu domestique moyen du recensement 2000 du bureau du recensement des USA sur la base de l'adresse du participant. 29 Les caractéristiques initiales ont été examinées comme facteurs potentiels de confusion dans les analyses ajustées si les variables binaires rapportaient une différence d’au moins 15% du risque absolu intergroupes. L'âge et le revenu domestique ont été également pris en compte en tant que facteurs potentiels de confusion car ils sont généralement ajustés dans les études de psychopathologie chez l’enfant.
Toutes les analyses primaires étaient en intention de traiter avec un niveau de signification de P<0.05 (bilatéral). Des tests t bilatéraux ont été réalisés pour évaluer la différence entre la variation des scores dans le groupe H perforatum versus le groupe placebo pour chacune des échelles d'ADHD RS-IV : inattention, impulsivité, hyperactivité, et total. Pour les participants sortis de l'étude avant la semaine 8, les derniers scores disponibles de l’ADHD RS-IV ont été pris en compte. Deux tests t ont également été faits pour comparer la différence entre l’état initial et la semaine 8 de la variation du score en percentile ajusté sur le sexe et l’âge et des scores en percentile entre les 2 groupes pour chacune des échelles. Un test du chi-2 a été réalisé pour comparer le nombre de personnes ayant une amélioration de 2 ou moins à l’échelle CGI avec ceux ayant les scores les plus élevés dans les groupes H. perforatum et placebo. Des tests du chi-2 ont été faits pour comparer la différence dans le nombre des effets secondaires potentiels totaux et chacun des événements défavorables potentiels spécifiques (rash, nausée/vomissement, mal de tête, et coup de soleil). Des coefficients  ont été calculés pour mesurer l'accord ajusté sur le hasard entre l'attribution du médicament à l’étude et le statut estimé du médicament rapporté par le parent, le participant, et l'investigateur principal.
Les analyses secondaires ont examiné l'effet du H perforatum contre le placebo chez les participants ayant terminé l’étude selon le protocole. Les participants étaient exclus de cette analyse s'ils étaient sortis précocement de l'étude (n=3), avaient été par erreur randomisés pour recevoir le médicament ou le placebo à l’étude en dépit d'une réponse préalable au placebo lors de la période préalable (voir la section « résultats » pour l'explication) (n=6), ou s'ils avaient pris moins de 75% du traitement à l’étude durant l’étude entière (n=4). Toutes les analyses ont été faites à l’aide de Stata/SE, version 10.0.30
Des analyses additionnelles ont exploré l'effet du H perforatum sur le comportement de l'enfant mesuré par la Child Behaviour Checklist rapporté par le parent pour tous les enfants et le Youth Self Report Form pour les enfants de 11 ans ou plus. 31 Ces mesures sont employés intensivement en recherche pédiatrique en raison du leur fiabilité et validité élevées. 31 L'effet du traitement sur le comportement mesuré par l’échelle Conners Parent Rating Scale a été également évalué. 32 En conclusion, l'effet du H perforatum sur la qualité de vie a été examiné, à l’aide des versions rapportées par l’enfant et les parents des échelles Pediatric Quality of Life Inventory Version 4.0 Generic Core Scales (PedsQL), une mesure normalisée utilisée dans la population pédiatrique. 33 Pour toutes ces mesures additionnelles, les variations des scores entre l’état initial et la fin de l'étude ont été calculées pour chaque participant et les différences moyennes ont été comparées des tests t bilatéraux.
RESULTATS
Des 146 participants potentiels interrogés, 104 remplissaient les critères d'éligibilité, et parmi ceux-ci, 59 ont accepté de participer à l'étude. Au total, 59 participants ont été inclus dans l’étude, et 54 (27 par groupe) randomisés (Figure 1). Six participants ont eu une réponse importante lors de la phase préalable sous placebo et ont dû abandonner l'étude avant la randomisation ; cependant, ils ont été incorrectement randomisés, 2 dans le groupe actif et 4 dans le groupe placebo. Ayant été randomisés, ces participants ont pu rester dans l’étude et ont été inclus dans l’analyse en intention-de-traiter. Cinquante pour cent des participants avaient répondu à des annonces parues dans des bulletins de parents ou des bulletins de co-op, 20% à des publications Internet de l’université de Bastyr, et 30% à d'autres sources.
Les caractéristiques démographiques des participants sont montrées dans le Tableau 1. Quarante et un pour cent de participants randomisés pour recevoir H. perforatum et 44% des participants randomisés pour recevoir le placebo avait précédemment employé des médicaments pour traiter des symptômes de TDAH. Il y a eu de petites différences pour la plupart des caractéristiques démographiques des 2 groupes. Le groupe H. perforatum, cependant, a eu un pourcentage plus élevé de garçons (20/27 dans le groupe H. perforatum contre 14/27 dans le groupe placebo) et un pourcentage inférieur avec troubles déficitaires oppositionnels concomitants (9/27 dans le groupe H. perforatum contre 15/27 dans le groupe placebo). Les participants randomisés ont pris en moyenne 82.0% du médicament à l’étude (intervalle de confiance à 95% [IC], 77.5% - 86.4%) pendant l'étude, et il n'y a eu aucune différence significative d’observance au médicament entre H. perforatum et le groupe placebo.
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Figure 1. Distribution des participants
TDAH correspond à déficit d’attention/hyperactivité.
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Tableau 1. Caractéristiques initiales des participants à l’étude a
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Dans l’analyse primaire en intention-de-traiter, aucune différence significative n’a été observée entre les 2 groupes pour la variation du score de l’ADHD RS-IV entre l’état initial et la semaine 8. L'amélioration des scores totaux de l’ADHD RS-IV a été de 5.2 points (IC 95%, –9.4 à –1.1 points) dans le groupe placebo, tandis que l'amélioration des scores totaux de l’ADHD RS-IV dans le groupe H. perforatum était de 4.4 points (IC 95%, –7.9 à –0.9 points) (Figure 2). Lorsque les variations des échelles d’inattention et d'hyperactivité ont été examinées, il n'y avait là encore aucune différence significative de variation des scores entre les groupes (Tableau 2). L'analyse des scores en percentile normalisés pour l'âge et le sexe n’a montré aucune différence inter-groupes. Il n'y a eu aucune différence dans la proportion des participants évalués comme étant beaucoup ou très améliorés à l'échelle CGI (12/27 [44.4%] dans le groupe H. perforatum [IC 95%, 25.5%-64.7%] et 14/27 [51.9%] dans le groupe placebo [IC 95%, 31.9%-71.3%] ; P=0.59).
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Figure 2. Scores totaux moyens de la ADHD RS-IV à chaque visite de l’étude
ADHD RS-IV correspond à l’échelle de cotation du déficit d'attention/hyperactivité RS-IV. Les barres d'erreur indiquent les intervalles de confiance à 95% autour des points moyens pour chaque visite de l’étude. N=27 pour chaque groupe à chaque point de mesure, avec la dernière observation rapportée pour les données absentes.
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Tableau 2. Scores ADHD RS-IV
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Aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre les 2 groupes pour la proportion de participants ayant eu 1 événement défavorable ou plus, rash, nausée/vomissement, mal de tête, ou coup de soleil durant l’étude (Tableau 3). Les participants du groupe H. perforatum ont pris 1.5 kilogramme (IC 95%, 1.0-2.0 kilogrammes), et ceux du groupe placebo ont pris 1.0 kilogramme (IC 95%, 0.6-1.5 kilogramme) au cours de l’étude de huit semaines (P=0.22). Aucune différence significative de taille n'a été observée entre les groupes au cours de l’étude de huit semaines.
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Tableau 3. Evénements indésirables
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D’autres analyses ont été conduites pour déterminer si l'utilisation de H. perforatum était associée à l’amélioration des scores de l’ADHD RS-IV chez les participants ayant achevé l'étude selon le protocole. Suivant les indications de la figure 1, 3 participants, 1 du groupe H. perforatum et 2 du groupe placebo, ont quitté l'étude et ont été exclus de l'analyse per-protocole. En outre, 4 participants ont été exclus du groupe H. perforatum (2 pour faible adhérence et 2 en raison d'une réponse élevée au placebo durant la phase préalable) et 6 participants du groupe placebo (2 pour faible adhérence et 4 pour réponse élevée sous placebo). Dans les analyses per-protocole, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes pour les scores points de l’ADHD RS-IV (entre l’état initial et la semaine 8 pour tous les scores de l’ADHD RS-IV, le groupe H. perforatum s’est amélioré 4.8 points [IC 95%, –8.7 à –0.9 points] et le groupe placebo de 6.1 points [IC 95%, –11.7 à –0.4 points] ; P=0.69) ou pour le pourcentage de participants répondeurs à l'échelle CGI (H. perforatum, 40.9% ; IC 95%, 20.7%-63.6% contre placebo, 42.1% ; IC 95%, 20.3%-66.5% ; P=0.94).
Le statut du médicament n'a pas été associé à une amélioration statistiquement significative des scores totaux de l’ADHD RS-IV dans l'analyse de régression contrôlée sur l'âge, le sexe, le revenu domestique, l'estimation parentale de la sévérité de l’ADHD, et les troubles déficitaires oppositionnels concomitants à l’état initial (coefficient β pour l'effet du statut, –0.68 ; IC 95%, –5.54 à 4.18 ; P=0.78).
Dans l'analyse en aveugle, les parents ont correctement identifié le type de médicament dans 52.9% (IC 95%, 38.5%-67.1%) du temps (, 0.07 ; P=0.31). Les enfants ont correctement identifié le type dans 43.1% (IC 95%, 29.3%-57.8%) du temps (, 0.17 ; P=0.84) et l'investigateur principal dans 56.9% (IC 95%, 42.2%-70.7%) du temps (, 0.14 ; P=0.16).
Dans les analyses menées pour déterminer si l'utilisation de H. perforatum avait un effet sur les autres problèmes comportementaux, mesuré par le formulaire Child Behavior Checklist and Youth Self Report Form, il n’y avait aucune différence significative entre le H. perforatum et le groupe placebo pour les échelles choisies a priori: l’internalisation des problèmes, l’externalisation des problèmes, les problèmes totaux, le DSM-IV affectif, le DSM-IV anxiété, le DSM-IV oppositionnel, et le DSM-IV conduite (Tableau 4). Aucune différence entre les groupes H. perforatum et placebo n'a été trouvée dans les sous-échelles Conners Parents Rating Scale, pour l'index de Conners TDAH, entre l’état initial et la semaine 8, le groupe H. perforatum s’est amélioré de 4.6 points (IC 95%CI, –8.5 à –0.8 points) et le groupe placebo s’est amélioré de 7.8 points (IC 95%, –12.3 à –3.2 points; P=0.29) et pour l’échelle total TDAH Conners DSM-IV, le groupe H. perforatum s’est amélioré de 3.7 points (IC 95%, –7.9 à 0.5 point) et le groupe placebo de 6.9 points (IC 95%, –11.5 à –2.2 points; P=0.30). Finalement, il n'y a eu aucune différence de la qualité de vie des participants des groupes H. perforatum et placebo mesurée par le PedsQL. Entre l’état initial et la semaine 8 pour tous les scores cotés par les parents de la PedsQL, le groupe H. perforatum s’est amélioré de 1.1 point (IC 95%, –2.5 à 4.8 points) et le groupe placebo de 5.1 points (IC 95%, 1.1-9.2 points ; P = 0.13) ; sur tous les scores cotés par les enfants de la PedsQL, le groupe H. perforatum s’est amélioré de 5.0 points (IC 95%, 1.4-8.6 points) et le groupe placebo de 6.1 points (IC 95%, 1.5-10.8 points ; P=0.69). L'analyse du sous-groupe d'enfants n’ayant jamais précédemment pris de traitement pharmacologique pour symptômes de TDAH n'a montré aucune amélioration significative des symptômes de TDAH sous H. perforatum versus le placebo (de l’état initial à la semaine 8 pour tous les scores de l’ADHD RS-IV, le groupe H. perforatum s’est amélioré de 6.4 points [IC 95%, –10.7 à –2.1 points ] et le groupe placebo s’est amélioré de 7.6 points [IC 95%, –13.0 à –2.1 points] ; P=0.71).
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Tableau 4. Mesures comportementales rapportées par les parents et les enfants de 11 ans ou plus
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COMMENTAIRE
À notre connaissance, il s’agit de la première étude contrôlée contre placebo du H. perforatum chez des enfants et adolescents. Les résultats de cette étude suggèrent que l'administration de H. perforatum n’apporte aucun bénéfice supplémentaire par rapport au placebo pour traiter les symptômes des enfants et des adolescents atteints de TDAH. Dans notre étude, ceux du groupe H. perforatum n'ont eu ni plus ni moins d'événements défavorables que ceux du groupe placebo.
Les participants ont été recrutés dans la population globale par des annonces dans des magazines parentaux de la région de Seattle, des publications et sur le site Internet de l’Université de Bastyr. Pour faciliter les comparaisons avec les études pharmacologiques sur le traitement des TDAH, cette étude a employé des critères semblables d’inclusion et les mêmes échelles d'évaluation que des études précédentes pour suivre l'amélioration des symptômes au cours de l'étude. La réponse sous placebo à l’ADHDRS-IV est presque identique à la réponse placebo observée dans un des essais avec l'atomoxétine.19 Les participants à cet essai clinique étaient semblables pour l'âge, le sexe, et le statut de comorbidité que ceux traités dans les autres essais cliniques sur le TDAH.19,21,34,35 Cette étude a inclus un pourcentage inférieur de participants précédemment traités par des médicaments stimulants que les enfants ayant un TDAH dans les enquêtes nationales (41%-44% vs 55%-74%).36-38 Comme pour d'autres études, cette étude a exclu les participants ayant des troubles bipolaires, une dépression majeure, des idées marquées de suicide, un trouble grave des conduites, ou une psychose.19,20,28,34,35,39 Les résultats de cette étude ne peuvent donc pas nécessairement être généralisés aux enfants ayant des troubles concomitants.
Cette étude a été conçue comme un essai clinique d’un seul agent, aussi les résultats concernent seulement l'utilisation du H. perforatum de façon isolée dans le traitement du TDAH. Il est possible que le H. perforatum puisse fonctionner synergiquement avec d'autres suppléments naturels, vitamines, ou minéraux. En outre, un test indépendant au début de l'épreuve a confirmé que le produit était normalisé à 0.3% d’hypericine. Au début de l'étude avec le H. perforatum, une focalisation a été mise sur l’hypericine constitutive, une napthodianthrone, censée fonctionner comme inhibiteur de la monoamine oxydase, mais les niveaux sanguins ne se sont pas avérés être physiologiquement actifs. Plus récemment, l'attention s'est tournée vers l’hyperforine, un dérivé du phloroglucinol, que l’on pense responsable de l'inhibition de la recapture de la sérotonine, de la dopamine, et de la norépinéphrine.17 Le produit employé dans cette étude n'était pas l'un des produits « riches en hyperforine » nouvellement lancés sur le marché qui contiennent de 3% à 5% d’hyperforine. Le produit utilisé dans cette étude a été testé pour son contenu en hypericine et hyperforine à la fin de l’étude et contenait seulement 0.13% d’hypericine et 0.14% d’hyperforine. L’hyperforine est un constituant très instable qui s'oxyde rapidement et devient alors inactif, ce qui est probablement arrivé au produit utilisé dans cet essai clinique.40 La majorité des produits sur le marché contenant du H perforatum ont un risque d'oxydation en raison de leur présentation sous la forme de gélules en deux parties. Il est possible qu'un produit normalisé ayant au moins 3% d’hyperforine puisse apporter un bénéfice aux enfants ayant des symptômes de TDAH s'ils sont sous une forme limitant cette oxydation.
Une autre limite de l’étude est, qu’en dépit de la randomisation, il y avait certaines différences à l’état initial entre les groupes. Quoique ces différences n'aient pas atteint de signification statistique, elles ont été ajustées dans l'analyse.
En conclusion, la durée relativement courte (8 semaines) et la petite dimension taille de l'échantillon de cette étude représentent des limites. Le groupe placebo a fait légèrement mieux mais pas de manière significative que le groupe H. perforatum, avec une réduction moyenne de 5.2 points de l’ensemble des symptômes pour tous les scores de l’ADHD RS-IV (IC 95%, réduction de 1.1 à 9.4 points) contre 4.4 points de réduction (IC 95%, 0.9 à 7.9 points de réduction) dans le groupe H perforatum. Le nombre de participants ayant participé à cette étude était trop faible pour rejeter complètement la possibilité d'un bénéfice modeste en termes de réduction des symptômes par rapport au placebo. L'étude était également trop petite pour apporter la preuve qu'il n'y a aucun effet négatif dû à l'utilisation du H perforatum chez les enfants. Avec une taille d'échantillon de 27 participants par groupe, notre étude avait la puissance pour détecter une différence de 40% dans la survenue d’événements défavorables entre les 2 groupes. De plus grandes études sur le H perforatum chez les enfants sont nécessaires pour évaluer des événements moins communs. Les résultats de cette étude ne sont pas en faveur d’autres recherches sur l'utilisation du H perforatum tel qu’il était formulé dans cette étude dans le traitement des TDAH chez les enfants. Néanmoins, si un H perforatum ayant un contenu stable et élevé d’hyperforine était disponible en recherche, il serait intéressant d'entreprendre une étude pour déterminer si on peut obtenir un bénéfice cliniquement significatif.
Informations sur les auteurs
Correspondance : Wendy Weber, ND, PhD, MPH, 14500 Juanita Dr NE, Kenmore, WA 98028 (wendyw{at}bastyr.edu).
Contributions des auteurs : Le Dr. Weber a eu un accès complet à toutes les données dans l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.
Conception et schéma de l’étude : Weber, Vander Stoep, Weiss, Biederman, McClellan.
Recueil des données: Weber, McCarty.
Analyse et interprétation des données : Weber, Vander Stoep, Weiss, Biederman, McClellan.
Rédaction du manuscrit: Weber.
Revue critique du manuscrit: Weber, McCarty, Vander Stoep, Weiss, Biederman, McClellan.
Analyse statistique: Weber, Vander Stoep.
Obtention du financement: Weber, Biederman, McClellan.
Aide administrative, technique ou matérielle: Weber, McCarty, Biederman, McClellan.
Supervision de l’étude: Weber, Biederman, McClellan.
Liens financiers: Le Dr. Biederman déclare avoir un soutien actuel pour ses recherches des sources suivantes : Alza, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen pharmaceuticals, McNeil, Merck, Organon, Otsuka, Shire, l'institut national de la santé mentale, et l'institut national de la santé infantile et du développement humain ; qu'il est actuellement membre du comité consultatif des entreprises pharmaceutiques suivantes : Janssen, McNeil, Novartis, et Shire ; qu'il est actuellement orateur pour: Janssen, McNeil, Novartis, Shire, et UCB Pharma ; durant les années précédentes, il a reçu un soutien pour ses recherches, des honoraires de consultation, ou des honoraires d’orateur de: Abbott, AstraZeneca, Celltech, Cephalon, Eli Lilly, Esai, Forest, Glaxo, Gliatech, de l'alliance nationale pour la recherche sur la schizophrénie et la dépression, de l'institut national sur la toxicomanie, New River, Novartis, Noven, Neurosearch, Pfizer, Pharmacia, la Fondation Prechter, la Fondation Stanley, et Wyeth. Aucun autre lien n'a été rapporté.
Financement/Soutien: Ce projet a été soutenu par les bourses K23AT000929 et T32AT00815 du centre national pour la médecine complémentaire et parallèle. Le médicament et le placebo de l’étude ont été fournis par Vital Nutrients Inc. La formule du H perforatum utilisée dans l'étude est sur le marché sous la forme d’Hypericum 0.3%.
Rôle des sponsors: Aucun commanditaire n'a joué de rôle dans la conception et la conduite de l'étude, dans le recueil, l'analyse, et l'interprétation des données, ou dans la préparation, la revue, ou l'approbation du manuscrit.
Note : Le contenu de cette publication est sous la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles du centre national pour la médecine complémentaire et parallèle et des instituts nationaux de santé.
Autres contributions: Nous remercions le personnel de l’université de Bastyr qui a été compensé pour saisir les données et pour gérer la base de données de l'étude : Sandra L. Schildt, BA, gestionnaire de la base de données ; Éden K. Pudberry, MS, étudiante en médecine naturelle ; Cecily C. Schuler, BS, étudiant en médecine naturelle; et Deborah S. Box, BA, étudiante en médecine naturelle. Leanna J. Standish, ND, PhD, Lac, Professeur à l’Université Bastyr, pour son aide dans la conception de l’étude en tant que tuteur non rétribuée. Nous sommes également reconnaissants aux familles qui ont participé à l'étude.
Affiliations des auteurs: School of Naturopathic Medicine, Bastyr University, Kenmore, Washington (Drs Weber et McCarty); Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Children’s Hospital and Regional Medical Center (Dr Vander Stoep), Departments of Epidemiology (Drs Vander Stoep et Weiss) and Psychiatry and Behavioral Sciences (Dr McClellan), University of Washington, Seattle; Pediatric Psychopharmacology, Massachusetts General Hospital, et Department of Psychiatry, Harvard University, Boston (Dr Biederman).
Pour le commentaire éditorial voir p 2685.
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