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Taux de triiodothyronine chez des patients athyroïdiens au cours d’un traitement par lévothyroxine
Jacqueline Jonklaas, MD, PhD;
Bruce Davidson, MD;
Supna Bhagat, MD;
Steven J. Soldin, PhD
JAMA. 2008;299(7):769-777 www.jama.com
RÉSUMÉ
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Contexte La production thyroïdienne de triiodothyronine (T3) est absente chez les patients athyroïdiens, ce qui suggère que l'insuffisance en T3 peut être inévitable lors du traitement par lévothyroxine (LT4). Mais, les essais d’évaluation thérapeutique avec une combinaison LT4 et T3 n'ont pas démontré d’avantage consistant de la thérapie combinée.
Objectif Déterminer si les niveaux T3 chez des patients traités par LT4 sont vraiment plus bas que chez les mêmes patients ayant une fonction thyroïdienne native.
Schéma, environnement et patients Etude prospective menée au centre général de recherches clinique, centre médical universitaire de Georgetown, Washington, DC, entre les 30 janvier 2004 et 20 juin 2007, sur 50 participants euthyroïdiens, âgés de 18 à 65 ans, programmés pour une thyroïdectomie totale pour goître, maladie nodulaire bénigne, cancer thyroïdien suspecté, ou cancer thyroïdien documenté. Après thyroïdectomie, les patients étaient placés sous LT4. Les patients présentant une maladie bénigne de la thyroïde, et un cancer thyroïdien ont été traités pour atteindre respectivement un taux normal et une suppression du taux sérique de TSH. La dose de LT4 était ajustée selon les besoins post-opératoires pour atteindre l’objectif désiré de TSH.
Principal critère de jugement Les taux de thyroxine (tétra-iodothyronine [T4]), T3, et TSH ont été mesurés deux fois avant l’opération et deux fois après.
Résultats Vers la fin de l'étude, il n'y avait aucune diminution significative des concentrations de T3 chez les patients recevant la LT4 comparée à leurs niveaux de T3 avant la thyroïdectomie (moyenne, 127.2 ng/dl ; intervalle de confiance à 95% [IC], 119.5-134.9 ng/dl contre 129.3 ng/dl ; IC 95%, 121.9-136.7 ng/dl ; P=0.64). Cependant, les concentrations de T4 libre étaient sensiblement plus élevées chez les patients traités par LT4 (moyenne, 1.41 ng/dl ; IC 95%, 1.33-1.49 ng/dl) comparées à leurs niveaux de T4 libres natives (1.05 ng/dl ; IC 95%, 1.00-1.10 ng/dl ; P<0.001). Des valeurs sériques de TSH de 4.5 mUI/l ou moins ont été atteintes chez 94% des patients vers la fin de l'étude. Les concentrations de T3 étaient inférieures dans le sous-groupe de patients dont la thérapie n'avait pas permis d’atteindre un niveau de TSH de 4.5 mUI/l ou moins (P<0.001).
Conclusion Dans notre étude, des niveaux normaux de T3 ont été atteints avec la LT4 traditionnelle seule chez des patients ayant subi une thyroïdectomie quasi-totale ou totale, ce qui suggère que l'administration de T3 n’est pas nécessaire pour maintenir des valeurs de T3 sériques à leurs niveaux endogènes pré-thyroïdectomie.
La glande thyroïde humaine fournit 15% à 20% de triiodothyronine circulante (T3). Néanmoins, le traitement par thyroxine (T4), utilisant la lévothyroxine synthétique (LT4), est le traitement de référence substitutif hormonal thyroïdien chez les patients présentant une hypothyroïdie. Une conversion périphérique régulée de LT4 en T3 chez l'homme a été précédemment démontrée.1-4 Cette conversion permet ainsi d’atteindre des niveaux de T3 normaux chez l'homme traité par LT4,5 tout en maintenant des niveaux de T4 à la limite supérieure de la normale.6-13 Cependant, les études antérieures n'ont pas comparé les niveaux T3 sur LT4 aux niveaux précédemment observés dans les patients euthyroïdiens pris comme leurs propres témoins, n'abordant donc pas la question de savoir si les individus ont des concentrations de T3 déficientes en se basant sur leur propre point de réglage de l’axe thyroïdien.
En dépit de la documentation de la conversion de LT4 en T3, depuis longtemps existe un intérêt pour la combinaison T3-LT4, sur la base que les niveaux de T3 peuvent être plus bas ou mal équilibrés chez les patients traités par LT4. Il a été suggéré que cette insuffisance putative de T3 est peut-être associée à l’échec de correction totale des symptômes d’hypothyroïdie.14,15 On a présumé que les symptômes résiduels associés à la LT4 en monothérapie incluent altération cognitive, dépression, et diminution de la performance psychomotrice.14,16-18 Une étude récente a documenté des décroissances de la fonction psychologique, de la mémoire de travail, et de l'apprentissage moteur chez les patients euthyroïdiens traités par LT4.12 Cependant, ces patients avaient également des valeurs de TSH plus élevées que les patients euthyroïdiens témoins.
Beaucoup d'études chez l’homme n’ont pu démontrer un avantage cohérent et objectif de la thérapie de combinaison T3, en dépit d’études initiales suggérant une amélioration de l'humeur et de la mémoire à court terme avec une supplémentation en T3.19,20 Ces études ont inclus des études randomisées comparatives contre placebo,21-24 des études randomisées en plan parallèle,25,26 des études en cross-over,19,20,27-32 des études se concentrant sur des patients ayant une hypothyroïdie et des symptômes dépressifs,22,23 une étude de patients ayant un cancer thyroïdien,32 et des méta-analyses récentes.15,33 Certaines de ces études ont des biais, comme la production d’une hyperthyroïdie iatrogénique sous traitement,19,25,27,28 un échantillon de faible taille,20,27,28,30 des taux différents de TSH dans les groupes de traitement,29,30 le manque de patients athyroïdiens,22,25,27 et l’impossibilité de répliquer un rapport molaire normal T4/T3.19,21-23,25,29 Les autres problèmes ont inclus l’absence de placebo20,25,27 et d’amélioration des symptômes du groupe placebo.21,24,28
L'incapacité de confirmer que la thérapie LT4 et T3 combinée est salutaire pourrait potentiellement être interprétée de différentes manières. Il est possible que les doses T3 utilisées aient été trop élevées et trop rarement administrées, ou que de la T3 à libération prolongée est nécessaire pour simuler la physiologie normale. Il est également possible que les outils d'évaluation manquent de la sensibilité nécessaire pour détecter des améliorations subtiles de l’humeur, du fonctionnement cognitif, et de la performance. Il est intéressant de noter, dans 4 de ces études,20,25,27,30 que la thérapie combinée avait été préférée par les patients, en dépit du manque d'un avantage démontrable. Dans 3 autres études, il n'y avait soit aucune préférence29,32 ou LT4 était le traitement préféré.31
METHODES
Hypothèse de l’étude
Cette étude a été conçue pour comparer les taux circulants de T4 et T3 produits par la glande thyroïde fonctionnant normalement aux taux résultant d’un traitement standard par hormones thyroïdiennes chez le même patient. Les taux d'hormone thyroïdienne ont été mesurés avant la thyroïdectomie lorsque les individus ne recevaient pas d’hormone thyroïdienne, et encore après chirurgie une fois stabilisés sous LT4. Nous avons cherché à documenter si un traitement par LT4 résultait en des concentrations sériques inférieures de T3 chez différents patients. L'hypothèse nulle était que les taux de T3 chez les patients rendus euthyroïdiens avec LT4 ne seraient pas bas. L'étude comprenait 2 sous-groupes de participants. Quelques patients recevaient une thérapie de remplacement LT4, leurs doses étant ajustées pour maintenir leur taux sérique de TSH dans les limites de la normale ; et d'autres recevaient une thérapie de suppression en raison d'un diagnostic de cancer thyroïdien, leurs doses de LT4 étant ajustées pour obtenir un niveau de TSH inférieur à la limite de la normale.
Vue d'ensemble de l’étude
L'étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l’université de Georgetown et réalisée au centre général de recherches cliniques (GCRC) du centre médical de l’université de Georgetown, Washington, DC. À la première visite de l’étude, un consentement éclairé écrit a été obtenu et les médicaments des participants ont alors été revus. L'âge du patient, son sexe, et sa race et l'appartenance ethnique auto-rapportés ont été enregistrés selon le protocole du GCRC. Les antécédents médicaux ont été recueillis et un examen clinique a été effectué. Les paramètres enregistrés incluaient le poids, la tension artérielle, la fréquence cardiaque, l'examen de la thyroïde, et un examen neurologique. Les participants avaient 2 profils thyroïdiens séparés prélevés de manière aléatoire avant leur thyroïdectomie. Deux autres profils thyroïdiens ont été obtenus faits après thyroïdectomie et stabilisation sous thérapie de remplacement LT4 ou sous thérapie suppressive. Les antécédents médicamenteux et l'examen clinique ont été réenregistrés à la fin de l'étude. La séquence d'opérations pour l'étude est dépeinte dans la FIGURE 1. Les patients présentant un cancer thyroïdien avaient une progression retardée dans l'étude en cas de besoin d’un traitement par iode radioactive. Les patients ont participé à l'étude pendant approximativement 13 à 25 semaines, selon leur diagnostic après thyroïdectomie. L'étude a été menée sur une période de 42 mois. L’inclusion était continue au cours de cette période, chaque participant à l’étude procédant indépendamment durant l'étude.
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Figure 1. Séquence des événements chez les patients inclus dans l'étude selon le diagnostic anatomo-pathologique
TSH correspond à thyroid-stimulating hormone; LT4, lévothyroxine.
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Patients de l’étude
Des participants des deux sexes, âgés 18 à 65 ans, ont été recrutés parmi des patients adressés au département de chirurgie de la Tête et du Cou et d'Oto-Rhino-Laryngologie, centre médical de l’université de Georgetown, Washington, DC, pour thyroïdectomie totale ou quasi totale pour goître, nodule thyroïdien, suspicion de cancer thyroïdien, ou cancer thyroïdien documenté. Les patients qui avaient un diagnostic actuel ou antérieur d’hyperthyroïdie ou de d’hypothyroïdie étaient exclus de l'étude. Les patients qui étaient programmés pour lobectomie seule de la thyroïde n'ont pas été inclus dans l'étude. Tous les patients programmés pour subir une thyroïdectomie totale ou quasi totale mais dont la chirurgie finale s'est composée d’une lobectomie sont sortis de l'étude. Les patients ayant eu des changements de leur thérapie oestrogène/progestérone, des contraceptifs oraux, ou d'autres médicaments connus pour affecter la TBP (protéine se liant à l’hormone thyroïdienne) au cours des 6 semaines précédant l'étude étaient également exclus. Les patientes enceintes ou allaitant n'étaient pas éligibles. Les patients présentant des maladies chroniques, sévères, comme une cardiopathie, une maladie pulmonaire, ou rénale ou qui prenaient de façon concomitante un traitement cortico-stéroïdien n'étaient pas habilités à participer à l’étude. Les patients dont (en premier ou deuxième) les profils thyroïdiens préopératoires étaient anormaux étaient exclus de l'étude.
Profils thyroïdiens et mesures physiques
Chaque profil thyroïdien était composé du taux sérique de TSH, de la thyroxine libre (FT4), et de la T3 totale. La plupart des profils pré-chirurgicaux ont été obtenus 1 semaine et 1 jour avant la thyroïdectomie. Les profils post-chirurgicaux thyroïdiens étaient habituellement prélevés 8 et 16 semaines après la thyroïdectomie. Ces analyses de sang étaient faites entre 8:00 AM et 10:30 AM à jeun. L'administration de LT4 a été retardée après la prise de sang pour que le prélèvement post-thyroïdectomie atteigne des taux stables d’hormones thyroïdiennes. Deux profils pré-chirurgicaux séparés étaient inclus pour chaque patient pour réduire au minimum l'effet des fluctuations d’un jour à l’autre des concentrations en hormone thyroïdienne, des taux de TSH, et des analyses biologiques. Deux profils post-chirurgicaux ont été faits pour la même raison, et également en raison de la probabilité que la dose initialement choisie de LT4 ne permettrait pas d’atteindre le taux souhaité de TSH. Tous les profils thyroïdiens ont été prélevés dans le GCRC et analysés par Quest Diagnostics (Madison, New Jersey), LabCorp (Burlington, Caroline du Nord), ou les laboratoires de l’université de Georgetown (Washington, DC). Chacun des 4 profils thyroïdiens pour chaque patient a été analysé par le même laboratoire pour minimiser la variation entre les tests. Les échantillons n'ont pas été analysés en groupes en raison de la longue durée de l'étude, de la nécessité d'ajuster les dosages d’hormone thyroïdienne sur la base des résultats sanguins thyroïdiens, et du fait que chaque participant de l’étude évoluait indépendamment durant l’étude. En outre, une partie aliquote de chaque prise de sang était analysée pour mesure la T3 par spectrométrie de masse en tandem avec une chromatographie liquide.
Les taux de TSH ont été mesurés à l’aide d’un test d’immuno-chimio-luminescence ultra-sensible de troisième génération, avec une sensibilité de 0.01 mUI/l (extrêmes de référence du laboratoire, approximativement 0.4-4.5 mUI/l). Les taux de FT4 et T3 ont été mesurés par des tests d’immuno-chimio-luminescence. Au cours de la période d'étude, les limites de référence étaient approximativement 0.80 à 1.80 ng/dl pour FT4 (pour convertir en pmol/l, multiplier par 12.871) et 100 à 220 ng/dl pour le T3 (pour convertir en nmol/l, multiplier par 0.0154). Les détails de l'analyse de spectrométrie de masse en tandem avec la chromatographie liquide ont été précédemment décrits.34 Les mesures anthropométriques incluaient le poids et la taille. Le poids était mesuré à l’aide d’une balance DS 504 Ohaus (Ohaus Corporation, Pine Brook, New Jersey) ; les mesures de la taille ont été faites avec un stadiomètre Accustat (Genentech, San Francisco, Californie). Les mesures physiologiques ont été effectuées avec des procédures standard. La fréquence du pouls et la tension artérielle ont été enregistrées avec un patient en position assise depuis au moins 5 minutes. Les antécédents médicamenteux, diététiques et médicaux ont été obtenus et enregistrés à l’aide de formulaires normalisés pour rapport de cas.
Thyroïdectomie
La thyroïdectomie a été exécutée à l'hôpital universitaire de Georgetown, Washington, DC, par un chirurgien de la tête et du cou expérimenté dans la chirurgie thyroïdienne. Toutes les décisions péri-opératoires concernant l'ampleur de la chirurgie thyroïdienne étaient prises par le médecin référent et le chirurgien, sans souci de l’implication dans l’étude du patient. Les soins chirurgicaux postopératoires, le traitement d’une hypocalcémie, et la gestion de toutes les autres complications postopératoires n’étaient pas influencés par la participation à l’étude.
Administration de la LT4
Les participants à l’étude ont tous reçu une marque commerciale de LT4. La marque était notée et l’observance au produit était vérifiée durant toute l'étude. Cependant, tous les patients n’ont pas pris le même nom de marque. Il a été demandé à certains patients de séparer la prise de multivitamines ou de suppléments calciques de la prise de la LT4 d’au moins 2 heures et de prendre la LT4 au moins 60 minutes avant le petit-déjeuner. Les participants n’étaient pas autorisés à prendre un produit contenant de la T3. L'utilisation d’Armour Thyroid (un substitut dérivé naturel de thyroïde contenant de la T4 et de la T3), de comprimés de liotrix (Thyrolar), ou de n'importe quelle autre préparation d'hormone thyroïdienne contenant de la T3 était des raisons de sortie d’étude. La seule exception était le groupe de patients ayant un cancer thyroïdien qui prenait temporairement de la T3 (sodium de liothyronine [Cytomel]) en préparation de la scintigraphie et du traitement par iode radioactive. Les patients atteints d'un cancer thyroïdien ayant reçu un traitement par sodium de liothyronine n'avaient pas pris de sodium de liothyronine au moins pendant 6 semaines avant leur premier profil thyroïdien postopératoire. Le dosage postopératoire de LT4 était déterminé par le diagnostic anatomo-pathologique du patient. Certains patients ayant une maladie bénigne recevaient au début 1.7 µg/kg de LT4 par jour pour obtenir un taux de TSH se situant dans les deux-tiers inférieurs des limites normales. Certains patients présentant un cancer thyroïde recevaient 2.2 µg/kg de LT4 quotidiennement pour atteindre un taux inférieur à la normale ou une suppression de la TSH. Le poids corporel absolu, mais pas le poids corporel idéal, a été employé pour calculer le dosage. Les ajustements du dosage de LT4 ont été faits entre les 2 (troisième et quart) profils thyroïdiens postopératoires pour atteindre ces objectifs.
Analyse statistique
Notre étude prospective a impliqué 2 cohortes des patients ayant une thyroïdectomie. Les 2 cohortes comprenaient des patients atteints de maladie thyroïde bénigne et maligne et prenant en conséquence respectivement un traitement substitutif ou suppressif de LT4. Les interventions étaient effectuées entre les temps 2 et 3 (thyroïdectomie et début de la LT4) et entre les temps 3 et 4 (ajustement de la LT4). Chaque patient était son propre témoin, réduisant de ce fait l'influence de la variabilité inter-sujet des taux de T3 et FT4. Les analyses statistiques ont été faites par le centre biostatistique GCRC utilisant la version SAS 9.1 (SAS Institut Inc., Cary, Caroline du Nord). P<0.05 était considéré comme étant statistiquement significatif. L'analyse statistique a montré qu'une taille d’échantillon de 40 patients était suffisante pour détecter une différence de 6 ng/dl entre les taux préopératoires et postopératoires de T3 pour les différents patients avec une puissance de 90% et un  =0.05. Les données pour ce calcul ont été extraites de la revue transversale du dossier évaluant la variation entre les taux de T3 chez les patients individuels. Finalement, une taille d’échantillon de 50 patients a été choisie.
Une comparaison statistique a été effectuée pour déterminer les différences des taux de FT4 et de T3 chez les sujets avant et pendant le traitement par hormone thyroïdienne. L'hypothèse nulle était que la thérapie par LT4 n’entraînerait aucun changement des taux de T3. Les taux de FT4 et de T3 avant et après le traitement par hormone thyroïdienne ont été comparés à l’aide du test des rangs signés de Wilcoxon pour déterminer si les patients avaient des taux d’hormone thyroïdienne différents avant et après la thyroïdectomie. Un test non paramétrique a été utilisé pour l'analyse car les données n'étaient pas normalement distribuées. Une correction de Bonferroni pour les comparaisons multiples a été employée. Les données ont également été analysées à l’aide d’une analyse répétée de variance des mesures, incluant l’effet aléatoire de l'individu dans le modèle des mesures répétées. Les covariables post-hoc considérées ont été le sexe (masculin, féminin), le statut gonadique (pré-ménopause, ménopausique), l’âge, la race/l’appartenance ethnique (noir, blanc, asiatique, hispanique), le laboratoire effectuant le test immunologique (LabCorp, Quest Diagnostics, laboratoires de l’université de Georgetown), le chirurgien (B.D. ou tout autre chirurgien), la dose de LT4 initiale, la marque de LT4 (nom de marque 1 ou nom de marque 2), et l’année d’inclusion dans l'étude (2004, 2005, 2006, 2007). Un test de covariance candidat a été réalisé en employant une analyse de variance pour détecter tout signal de covariance, bien que les nombres aient été insatisfaisants pour plusieurs de ces covariables.
RESULTATS
Notre étude a été menée entre les 30 janvier 2004 et 20 juin 2007. Un total de 142 patients euthyroïdiens a été approché pour recruter les 50 patients ayant achevé l'étude. Les raisons de refus de participation à l’étude ont été les demandes liées à la durée de l'étude, le dérangement lié aux visites de l’étude, et le manque d'intérêt pour les études de recherche. Trois patients sont sortis de l’étude après le début. Un patient était programmé pour thyroïdectomie totale pour goître substernal, mais la chirurgie finale a été une lobectomie en raison du risque de lésions du nerf récurrent laryngé. Un autre patient programmé pour thyroïdectomie pour un large nodule de l’isthme a subi à la place une isthmectomie. Un dernier patient présentant un goître multinodulaire a décidé de ne pas avoir de thyroïdectomie le jour précédant la chirurgie. Cinquante patients ont achevé l'étude et ont fourni chacun des 4 échantillons sanguins demandés. Aucun patient n'a été perdu de vue. Les patients de l’étude ont été opérés par l’un des 5 chirurgiens. Cependant, 78% des thyroidectomies ont été exécutés par un seul chirurgien (B.D.). Il n'y a eu aucun cas d’hypoparathyroïdie postopératoire permanente. Un patient a cependant eu une lésion unilatérale du nerf récurrent laryngé nécessitant des séances d’orthophonie. Il n'y a eu aucun événement défavorable tel que lésions à la suite des prises de sang, allergies apparentes aux excipients de LT4, ou signes cliniques d’hypothyroïdie ou d’hyperthyroïdie manifeste liés à la participation à l’étude.
Les caractéristiques des patients de l’étude sont montrées dans le TABLEAU 1. Trente-sept patients (74%) étaient de sexe féminin et l'âge moyen des participants était de 49 ans. Trente-quatre participants (68%) étaient blancs. Dix-sept patients (34%) avaient un diagnostic de cancer thyroïdien. Trente-quatre patients (68%) ont eu besoin d'un changement de leur dose de LT4 sur la base des résultats de leur premier profil thyroïdien postopératoire.
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Tableau 1. Caractéristiques des participants à l’étude (N = 50)
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Il n'y a eu aucune différence de pression artérielle, de la fréquence du pouls, de la relaxation des réflexes tendineux profonds, ou d’autres observations de l’examen clinique, autre que l'absence de tissu palpable thyroïdien, chez les patients postopératoires comparés à leur état préopératoire. Le TABLEAU 2 montre les concentrations moyennes de TSH, de FT4, et de T3 durant l'étude. Les temps 1 et 2 étaient avant la thyroïdectomie (la moyenne de ces 2 temps est montrée) et les temps 3 et 4 étaient 2 évaluations successives après thyroïdectomie. Chacun des 4 temps est également montré individuellement à l’aide de blocs et de lignes de variation dans la FIGURE 2. Les données sont séparées selon que les patients avaient un diagnostic bénin ou un cancer thyroïdien.
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Tableau 2. Concentrations de TSH, FT4, et T3 aux temps 1 et 2, 3, et 4 selon le diagnostic de maladie bénigne de la thyroïde ou de cancer thyroïdiens a
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Figure 2. Concentrations sériques de TSH, FT4, et T3 aux temps 1 à 4 chez les patients ayant une maladie bénigne de la thyroïde ou un cancer thyroïdien
TSH indique thyroid-stimulating hormone; FT4, thyroxine libre ; T3, triiodothyronine. Pour convertir FT4 en pmol/l, multipliez par 12.871 ; et T3 en nmol/L, multiplier par 0.0154. La thyroïdectomie et le début de la lévothyroxine (LT4) ont été effectués entre les temps 2 et 3. L’ajustement de LT4 a été fait entre les temps 3 et 4. Le haut, le bas, et les lignes moyennes des cartouches correspondent au soixante-quinzième percentile, au 25ème percentile, et au cinquantième percentile (médian), respectivement. Les lignes de variation prolongent le 10ème percentile au quatre-vingt-dixième percentile. Les carrés pleins indiquent la moyenne arithmétique.
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Les taux sériques de TSH étaient sensiblement plus élevés que les valeurs avant thyroïdectomie au temps 3, mais pas au temps 4 (tableau 2 et figure 2). Les taux sériques de FT4 ont augmenté significativement aux temps 3 et 4 après thyroïdectomie comparés aux temps 1 et 2 avant thyroïdectomie (tableau 2 et figure 2). Cependant, les taux sériques de FT4 n'ont pas différé entre les temps 3 et 4. Les taux sériques de T3 étaient plus bas au temps 3 mais ont été entièrement récupérés au temps 4 (tableau 2 et figure 2). Par conséquent, l'ajustement du dosage de LT4, fait après que la troisième série de tests de la fonction thyroïdienne pour atteindre un objectif les taux sériques de TSH, a été associée à une normalisation des taux de T3. L'augmentation de la concentration de FT4 associée au traitement par la LT4 est bien illustrée par l’augmentation significative du rapport FT4/T3 observé chez les patients passés sous LT4 (tableau 2).
Les taux sériques de T3 pour chaque patient individuel au cours de la période d'étude sont montrés dans la FIGURE 3 respectivement chez les patients ayant une maladie thyroïdienne bénigne et un cancer thyroïdien. Cette figure montre la valeur préopératoire moyenne de la T3 et la valeur postopératoire de la T3 au temps 4 sous la forme d’une ligne séparée pour chaque patient. Le temps 3 n'est pas montré dans cette courbe, parce qu’il s’agissait principalement d’un temps d'ajustement ou de transition. Ces courbes illustrent également la variabilité intra-sujet et inter-sujet des taux de T3. On peut observer que les valeurs préopératoires de T3 chez les individus étaient à la fois plus hautes et plus basses que les valeurs postopératoires de T3.
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Figure 3. T3 et T3 moyennes avant thyroïdectomie au temps 4 chez les patients ayant une maladie thyroïdienne bénigne ou un cancer thyroïdien
T3 correspond à triiodothyronine. La T3 moyenne avant thyroïdectomie (moyenne des temps 1 et 2) et la T3 au temps 4 (après thyroïdectomie) mesurée par test immunologique sont tracés sur une ligne simple. Chaque ligne est un patient individuel. Les cercles et les lignes verticales pleines indiquent la moyenne (écart-type), respectivement. Pour convertir la T3 en nmol/l, multiplier par 0.0154.
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Après chirurgie thyroïdienne, les patients ont eu des niveaux différents de TSH, à la fois en raison de l’impact de la dose de LT4 calculée sur le patient en particulier et également en raison de l’utilisation de la suppression de TSH comme outil de gestion chez les patients ayant un cancer thyroïdien. Le diagnostic de cancer thyroïdien était associé à des taux plus bas de TSH aux temps 3 et 4 (P=0.003 et P=0.002, respectivement), à des valeurs de FT4 plus élevées aux temps 3 et 4 (P=0.006 et P=0.01, respectivement), et à une concentration plus élevée de T3 mesurée par spectrométrie de masse en tandem avec une chromatographie liquide au temps 4 (P=0.04) que le diagnostic d’hypothyroïdie. Nos conclusions n'ont pas semblé modifiées par une quelconque des covariables restantes utilisées dans les analyses. Cependant, ces catégories ont été développées post hoc et, dans beaucoup de cas, il y avait insuffisamment de patients pour examiner l'effet d’une covariable séparément. Cependant, les conclusions de l’étude ont été affectées par le taux sérique de TSH obtenu sous LT4.
En dépit de l'utilisation d'un calcul basé sur le poids pour déterminer la dose initiale de LT4, des valeurs largement différentes de TSH sérique ont été obtenues post-opératoirement (FIGURES 2 et 4). Les temps après thyroïdectomie ont été divisés en 3 groupes : ceux avec une TSH supérieure à 4.5 mUI/l, ceux avec des valeurs de TSH entre 0.35 et 4.5 mUI/l, et ceux avec des valeurs de TSH inférieures à 0.35 mUI/l (FIGURE 4). La concentration moyenne en T3 associée à chacun de ces groupes est montrée pour les mesures d'immunologiques et de spectrométrie de masse en tandem avec la chromatographie liquide, respectivement. On a observé une T3 moyenne significativement inférieure associée au sous-groupe ayant des valeurs postopératoires de TSH supérieures à 4.5 mUI/l, indépendamment de la mesure de T3 par immunologie ou par spectrométrie de masse en tandem avec la chromatographie liquide. Si les valeurs postopératoires de TSH étaient comprises entre 0.35 et 4.5 mUI/l, les taux de T3 associés n’ont pas été inférieurs au groupe entier. Les valeurs de TSH inférieures à 0.35 mUI/l n'ont pas été associées à des valeurs T3 postopératoires plus élevées.
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Figure 4. TSH sérique après thyroïdectomie, T3 mesurée par test immunologique après thyroïdectomie, et T3 mesurée après thyroïdectomie par chromatographie liquide en tandem avec une spectrométrie de masse selon le groupe TSH
TSH correspond à thyroid-stimulating hormone; T3, triiodothyronine. Pour convertir la T3 en nmol/l, multiplier vous par 0.0154. Le haut, le bas, et les lignes moyennes des cartouches correspondent au soixante-quinzième percentile, au 25ème percentile, et au cinquantième percentile (médian), respectivement. Les lignes de variation prolongent le 10ème percentile au quatre-vingt-dixième percentile. Les carrés pleins indiquent la moyenne arithmétique. Toutes les valeurs individuelles après thyroïdectomie sont montrées.
aP=0.01 contre autres groupes de TSH après thyroïdectomie.
bP<0.001 contre autres groupes de TSH après thyroïdectomie.
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COMMENTAIRE
Notre étude n’a pu documenter d’insuffisance en T3 chez des patients athyroïdiens sous traitement substitutif par LT4. Après un ajustement proportionné de leurs doses de LT4, ces patients ont eu des taux de T3 sériques après thyroïdectomie qui n'étaient pas sensiblement différents de leurs taux de T3 avant thyroïdectomie. Les concentrations de T3 sériques étaient inférieures chez les patients qui prenaient des doses LT4 inadaptées. On a observé ce phénomène très nettement au temps 3 après la thyroïdectomie (FIGURES 2 et 4). Les concentrations sériques de TSH de 4.5 mUI/l ou plus ont été associées à des taux de T3 plus bas que les concentrations de TSH de 0.35 à 4.5 mUI/l. Il y a eu une valeur plus basse de T3 moyenne liée aux valeurs de TSH supérieures à 4.5 mUI/l lors des mesures de spectrométrie de masse en tandem avec la chromatographie liquide comparées aux dosages immunologiques. La spectrométrie de masse en tandem avec la chromatographie liquide est généralement reconnue pour être un test34 plus spécifique et, au moins dans le cas de la mesure de la FT4, est plus en accord avec la dialyse d'équilibre que le dosage immunologique.35 Il s’agit de la première étude documentant une T3 suffisante chez des patients traités par LT4 en étant leur propres témoins plutôt qu'en utilisant un groupe témoin euthyroïdien non identique. Bien que ces données n'abordent pas directement la question de savoir si les patients pourraient se sentir mieux en prenant une thérapie combinée, elle suggère qu'une telle thérapie n’est pas nécessaire pour répliquer des taux sériques normaux de T3.
En clair, notre étude documente simplement les taux circulants d’hormones thyroïdiennes et ne mesure pas la production d’hormone par la glande thyroïde ou les taux réels dans les tissus. En ce qui concerne les concentrations tissulaires en hormone thyroïdienne, une étude en 199636 a prouvé que les taux tissulaires de T3 étaient inférieurs chez des rats traités par LT4 que chez des rats traités par une thérapie combinée. Nous ne pouvons pas exclure la possibilité que les niveaux cérébraux en T3 aient été plus bas chez nos participants sous LT4. Cependant, il n'y a aucune raison a priori de le suspecter, étant donné que les taux de T3 sériques sont demeurés identiques. On pourrait, évidemment, présumer que la production cérébrale de T3 par les déiodinases pourrait être régulée négativement par les taux élevés circulants de FT4 liés au traitement par LT4. Dans cette étude antérieure chez l’animal, la dose de LT4 qui normalisait la TSH sérique n'a pas été étudiée. Cependant, une étude37 antérieure a démontré chez des rats qu'une dose plus élevée de LT4 qui permettait d’atteindre une TSH sérique normale et des concentrations sériques normales de T3 pourrait être employée. Si une dose plus élevée de LT4 a été incapable de normaliser la TSH sérique et la T3 sérique chez des rats, ceci serait contraire aux résultats de notre étude. La possibilité demeure que des différences entre espèces, comme une production thyroïdienne plus importante de T3 chez les rats, permettraient à une thérapie par LT4 d’entraîner une euthyroïdie tissulaire chez l'homme mais pas chez les rongeurs.
Il a été démontré que les taux de FT4 ou de T4 étaient plus élevés chez les patients euthyroïdiens traités par LT4 que chez les témoins euthyroïdiens dans les études précédentes chez l’homme.6-13 Dans notre étude, nous avons constaté que, chez le même patient, les taux de FT4 étaient plus élevés après thyroïdectomie qu'avant thyroïdectomie. Nos données confirment que des taux plus élevés de FT4 sont une caractéristique de la monothérapie par LT4. En outre, nous postulons sur la base de nos données que ceci est nécessaire pour normaliser la TSH et les taux sériques de T3 et pour atteindre de ce fait une euthyroïdie. Il reste à étudier dans de futures études si l’augmentation des taux de FT4 entraîne des conséquences défavorables, même lorsqu'elle n’est pas accompagnée de diminution des concentrations de TSH sérique.
Une limitation potentielle de notre étude est que les patients ayant une maladie thyroïdienne bénigne avaient des quantités variables de tissu thyroïdien restant. Cependant, il est peu probable que de tels restes thyroïdiens fonctionneraient suffisamment pour masquer la capacité de détecter une diminution des concentrations de T3 sous remplacement par LT4. L'analyse incluait le diagnostic comme covariable et les patients ayant un cancer thyroïdien, ayant tous subi une ablation des restants thyroïdiens par iode radioactive, n'avaient pas de taux postopératoires de T3 plus bas que les patients ayant une hypothyroïdie. Ceci suggère que le tissu résiduel thyroïdien n'a pas contribué de manière significative à l'entretien des taux circulants de T3 chez les patients ayant une maladie bénigne. Ceci contraste avec les résultats d'une étude précédente20 dans laquelle quelques certains bénéfices de la thérapie combinée T3 ont été observés dans le sous-groupe de patients ayant un diagnostic de cancer thyroïdien. Cependant, les patients ayant un cancer thyroïdien étaient comparés à ceux ayant une hypothyroïdie par maladie de Hashimoto, tandis que tous nos participants de l’étude avaient une hypothyroïdie chirurgicalement induite. Évidemment une autre variable, un niveau plus bas de TSH sérique, était également présente chez nos patients ayant un cancer thyroïdien. L'analyse de sous-groupe a cependant montré qu’avoir une suppression des taux de TSH à moins de 0.35 mUI/l n'augmentait pas les taux postopératoires de T3 au delà de ceux observés dans le groupe ayant des taux de TSH allant de 0.35 à 4.5 mUI/l (FIGURE 4).
Une autre limitation potentielle de notre étude est qu'elle a eu une longue durée. Il est possible que les invariables temporelles de changements tels que les analyses biologiques, les procédures du chirurgien, la formulation de la LT4, et d'autres facteurs puissent augmenter la variation des hormones mesurées et diminuer de ce fait la capacité de détecter des changements des taux de T3. Cependant, l’inclusion de l'année d’entrée dans l'étude comme covariable n'a pas changé les conclusions de l’étude.
Notre étude n'a pas examiné la satisfaction sous LT4. Il était vraisemblablement impossible de discerner si les symptômes se développant après l’initiation de la LT4 étaient dus à la chirurgie majeure récente, au traitement contre le cancer thyroïdien, ou à la LT4 elle-même. Cependant, nous n’avons pu démontrer différents taux sériques de T3 chez les patients traités par LT4, lorsque leur thérapie était ajustée pour atteindre des taux cibles de TSH, ou lorsque leurs taux de TSH étaient inférieurs à 4.5 mUI/l. Basé sur ce fait, il n'y a aucune raison de présumer que l’insatisfaction du patient concernant le traitement par LT4 est due à l'incapacité d’atteindre les mêmes concentrations sériques de T3 de sérum présentes chez les individus ayant une fonction endogène thyroïdienne normale. Certainement, des déclins de la fonction psychologique et cognitive ont été documentés chez des patients euthyroïdiens traités par LT4, bien que ce groupe de patients ait eu un taux moyen de TSH de 2.6 mUI/l.12 Probablement, il existe certaines caractéristiques du traitement par LT4 qui ne répliquent pas entièrement un aspect important mais jusqu'ici non identifié de la physiologie thyroïdienne normale. Par exemple, il est possible qu'il y ait une certaine régulation différentielle et donc des fluctuations différentes des taux de T3 dans la fonction endogène non reproduites lors du remplacement par LT4. Il pourrait, donc, y avoir une certaine utilité à évaluer la satisfaction du patient, la fonction psychologique, et la performance motrice lors du traitement avec une formule à libération prolongée de T3, qui pourrait plus étroitement répliquer la physiologie normale. Les patients recevant la LT4 ont également clairement des rapports FT4/T3 plus élevés que les rapports caractéristiques de leur période accompagnant la fonction thyroïdienne endogène. Il est également possible que la concentration élevée de FT4 nécessaire pour normaliser les taux de T3 sous traitement par LT4 soit associée par un certain mécanisme inconnu à un impact défavorable sur les patients.
Les niveaux circulants de T3 se sont avérés plus bas chez les individus porteurs de polymorphismes de la déiodinase dans certaines études.38,39 Un sous-groupe de patients qui restent insatisfaits sous LT4 peut être constitué d’individus porteurs d’un polymorphisme spécifique de la déiodinase. Il est possible que la thérapie combinée LT4-T3 puisse être salutaire dans ces cas rares. Nous postulons que ces polymorphismes de la déiodinase n'étaient probablement pas présents dans notre faible échantillon de 50 patients, bien que quelques valeurs annexes de T3 aient été observées (FIGURE 3). Seul le groupe de patients ayant des taux de TSH plus élevés que 4.5 mUI/l a eu des niveaux de T3 inférieurs aux autres groupes de patients traités par LT4. Il serait plus logique de supposer que l'insuffisance en T3 dans ce groupe a été provoquée par un traitement sous-optimal en LT4 plutôt que par la présence d'un polymorphisme de la déiodinase.
Sur la base des résultats de notre étude, il semblerait raisonnable de conseiller aux patients individuellement que les taux physiologiques de T3 peuvent en effet être reproduits sous LT4. Si on suppose que l'entretien de concentrations normales en T3 est corrélé avec un traitement satisfaisant de substitution, nos résultats pourraient fournir une explication possible à l’incapacité de multiples études à démontrer un avantage du traitement combiné T3. Notre étude, cependant, est limitée par le fait que nous n'avons pas documenté les symptômes des patients. Si des taux sériques adaptés de T3 étaient également corrélés à la satisfaction ou au bien-être du patient, ceci soutiendrait la croyance générale que la LT4 devrait rester la thérapie de référence dans l’hypothyroïdie et le cancer thyroïdien.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Jacqueline Jonklaas, MD, PhD, Division of Endocrinology, Georgetown University Hospital, Ste 232, Bldg D, 4000 Reservoir Rd NW, Washington, DC 20007 (jj{at}bc.georgetown.edu).
Contributions des auteurs: Le Dr. Jonklaas a eu un plein accès à toutes les données de l'étude et prend la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.
Conception et schéma de l’étude: Jonklaas.
Recueil des données: Jonklaas, Davidson, Bhagat, Soldin.
Analyse et interprétation des données: Jonklaas, Soldin.
Rédaction du manuscrit: Jonklaas, Soldin.
Revue critique du manuscrit: Jonklaas, Davidson, Bhagat, Soldin.
Analyse statistique: Jonklaas.
Obtention du financement: Jonklaas, Soldin.
Aide administrative, technique, ou matérielle: Jonklaas, Soldin.
Supervision de l’étude: Jonklaas, Davidson, Soldin.
Liens financiers: Aucun déclaré.
Financement/Soutien: cette étude a été menée par le General Clinical Research Center at Georgetown University et a bénéficié du soutien sous la forme d’une bourse M01-RR-023942-01 du National Center for Research Resources (NCRR), un élément du National Institutes of Health (NIH). Cette étude a aussi bénéficié d’une bourse K23 RR16524 du NCRR (Dr Jonklaas) et d’une bourse partielle M01-RR-020359 du NIH (Dr Soldin), et de Applied Biosystems/Sciex.
Rôle du sponsor: Le rôle du NCRR et du NIH a été d’approuver la bourse et de fournir un financement à cette étude. Applied Biosystems/Sciex n'ont joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l'étude, dans la collection, la gestion, l'analyse, et l'interprétation des données, ou dans la préparation, la revue, ou l'approbation du manuscrit.
Note: Le contenu de cet article est sous la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles du NCRR ou du NIH.
Présentation précédente : Présenté en partie comme résumé « court » lors de la soixante-dix-huitième réunion annuelle de l'association américaine sur la thyroïde ; 5 octobre 2007 ; New York, New York.
Autres contributions: Nous remercions l'attachement du personnel soignant du General Clinical Research Center et la générosité des participants à cette étude, sans lesquels cette étude n’aurait pas pu avoir été complétée.
Affiliations des auteurs: Division of Endocrinology (Dr Jonklaas) and Departments of Medicine (Drs Jonklaas et Bhagat) and Otolaryngology-Head and Neck Surgery (Dr Davidson), and Bioanalytic Core Laboratory, General Clinical Research Center (Dr Soldin), Georgetown University Medical Center, Washington, DC; Department of Laboratory Medicine, Children’s National Medical Center, Washington, DC (Dr Soldin). Le Dr Bhagat travaille maintenant à la Division of Endocrinology, Eastern Virginia Medical School, Hampton Roads, Virginie.
Pour l’éditorial voir p 817.
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