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Preuve insuffisante pour justifier un traitement

Robert J. Clarke, MD, FRCP; Derrick A. Bennett, PhD

JAMA. 2008;300(15):1819-1821

L’accident vasculaire cérébral et la démence figurent chez les personnes âgées parmi les maladies cérébrales les plus communes et correspondent à la plupart des cas d’invalidité nécessitant des soins infirmiers dans ce groupe d’âge.¹ L’incidence de ces maladies augmente exponentiellement avec l’âge. En conséquence, les améliorations de l’espérance de vie ont résulté en une augmentation substantielle du nombre absolu d’individus atteints de démence et de déficience cognitive dans les décennies récentes. La démence est caractérisée par une perte de mémoire lentement progressive avec une altération des fonctions intellectuelles supérieures et des capacités cognitives. Parmi les sous types de démence, la maladie d’Alzheimer et la démence vasculaire ont des traits cliniques et pathologiques distincts, mais ces 2 pathologies coexistent fréquemment et la combinaison est associée à une plus grande sévérité de trouble cognitif.²

Des études basées sur la population, comme l’étude Rotterdam,² ont démontré que les indicateurs de l’athérosclérose étaient associés à la maladie d’Alzheimer et que la prévalence de la maladie d’Alzheimer augmentait avec le degré d’athérosclérose. La proportion de risque de maladie d’Alzheimer chez ls patients ayant une athérosclérose sévère était de 3.0 (intervalle de confiance 95%, 1,5-6,0) comparée à ceux sans athérosclérose. Les participants avec au moins 1 allèle 4 de l’apolipoprotéine E (ApoE) et une athérosclérose avaient un risque augmenté presque de 5 fois de maladie d’Alzheimer comparés à ceux qui n’ont pas d’allèle 4² ; les fumeurs de cigarettes avaient deux fois plus de risque de maladie d’Alzheimer comparés aux non-fumeurs³ ; et les individus avec un diabète avaient 3 fois plus de risque de maladie d’Alzheimer comparés à ceux sans diabète.⁴

L’hypothèse que l’homocystéine puisse être un facteur de risque de maladie d’Alzheimer et que les vitamines B puissent être neuroprotectrices sont dues à l’observation que les patients avec un diagnostic histologique de maladie d’Alzheimer, sans tenir compte du fait qu’il y avait une preuve histologique concomitante de maladie cérébrovasculaire, avaient des taux d’homocystéine plasmatique plus élevés que les groupes de contrôle de même âge.⁵ L’homocystéine est un acide aminé à radical sulfuré potentiellement dangereux dérivé de la méthionine lié antérieurement à un risque accru de maladie cardiovasculaire.^6,7 Les vitamines B, comme l’acide folique et la vitamine B₁₂, sont nécessaires pour transformer l’homocystéine en un donneur important de carbone S-adénosylméthionine (nécessaire pour les réactions de méthylation) et en glutathion (nécessaire pour protéger les cellules du stress oxydatif).⁸ La vitamine B₁₂-réaction dépendante par laquelle l’homocystéine est convertie en méthionine (et par là retirée du flux sanguin) est inactivée par l’oxydation.⁸

Une preuve plus convaincante de l’importance des taux accrus d’homocystéine et du risque de démence a été apportée par un suivi de 8 ans de 1092 participants âgés, sans démence, dans l’étude Framingham,⁹ qui a rapporté que des taux accrus d’homocystéine (> 14µmol/l) étaient associés à un risque 2 fois plus élevé de démence et de maladie d’Alzheimer. Ces associations ont persisté après ajustement sur l’âge, le sexe, le génotype ApoE 4, et d’autres facteurs de risque vasculaire. En conséquence, plusieurs études de cohorte additionnelles^10-12 ont rapporté des associations avec des taux plus élevés d’homocystéine, en conjonction avec de bas niveaux de folates ou de vitamine B₁₂, ou de ces deux vitamines, et il a été rapporté que ces sujets présentaient des taux de déclin cognitif plus rapide.

La plausibilité biologique d’une telle association existe en raison des étiologies putatives de la maladie d’Alzheimer, l’accumulation de peptides β-amyloïdes et des faisceaux neurofibrillaires (blocs de protéine tau) dans le cerveau. En effet, des taux accrus d’homocystéine et une déficience de vitamines B ont été liés aux dépôts de plaques amyloïdes (par le biais de la maladie microvasculaire) et des faisceaux neurofibrillaires (par le biais du stress oxydatif et de l’hyperphosphorylation des protéines tau) dans les cultures de cellules humaines.¹³ A la lumière de ces données et le fait que les taux d’homocystéine sont facilement abaissés par une supplémentation alimentaire en acide folique et en vitamine B₁₂,¹⁴ il y a eu un intérêt considérable pour des essais évaluant si une supplémentation alimentaire en vitamines B ralentissait le taux de déclin cognitif.¹⁵

Bien qu’une revue systématique de 14 petits essais¹⁵ ait rapporté que la supplémentation en vitamines B n’apportait aucun bénéfice chez les individus ayant une cognition normale ou altérée, il y existe peu d’études de taille ou de durée suffisantes pour évaluer l’effet sur le déclin cognitif. A l’exception de l’essai FACIT,¹⁶ qui a démontré une réduction significative du taux de déclin cognitif associé à l’acide folique chez les individus âgés, sans démence et avec des taux accrus d’homocystéine, aucun essai antérieur de vitamines B n’a rapporté d’effets bénéfiques sur la fonction cognitive. Dans l’essai FACIT, 818 participants âgés sains vivant aux Pays-Bas ont été assignés de façon aléatoire vers 0,8 mg d’acide folique sur une période de 3 ans, et la supplémentation en acide folique a significativement amélioré les domaines cognitifs de la mémoire, la vitesse de traitement de l’information, et la vitesse sensori-motrice. Cependant, d’autres essais^17-20 évaluant les effets de la supplémentation en vitamine B sur la fonction cognitive n’ont pas réussi à apporter de preuve du bénéfice associé aux vitamines B.

Il existe plusieurs raisons possibles à l’échec des essais à démontrer les effets bénéfiques sur la fonction cognitive, y compris (1) que les patients avaient des troubles cognitifs significatifs avant le début du traitement, (2) un nombre insuffisant de participants était enregistré pour l’essai, (3) la durée du traitement était trop courte pour permettre de détecter des effets bénéfiques, (4) les bénéfices étaient atténués suite à la fortification en acide folique en Amérique du Nord, (5) un résumé plutôt qu’une mesure globale de déclin cognitif était utilisé, ou (6) le traitement n’a véritablement aucun effet sur la fonction cognitive.

Dans ce numéro de JAMA, Aisen et al de l’Etude Coopérative de la Maladie d’Alzheimer²¹ ont examiné les effets de la supplémentation alimentaire en vitamines B sur une période de 18 mois chez 409 participants avec une maladie d’Alzheimer légère à modérée aux Etats-Unis. Les participants ayant un score Mini Mental State Examination entre 14 et 26 (score maximum, 30) et des niveaux plasmatiques de folates normaux, de vitamine B₁₂ et d’homocystéine, ont été randomisés pour recevoir soit 5 mg/j d’acide folique, 1 mg/j de vitamine B₁₂, et 25 mg/j de vitamine B₆ soit un placebo. La fonction cognitive a été évaluée en utilisant le sous-ensemble de la fonction cognitive de l’Echelle d’Evaluation de la Maladie d’Alzheimer. Malgré une réduction de 31% des taux d’homocystéine associée au traitement par vitamine B, l’essai n’a pas trouvé d’effets significatifs sur le critère primaire d’un retard dans le taux de déclin cognitif, et aucune réduction significative dans aucun de ces résultats secondaires, y compris le statut clinique, la fonction, et le comportement.

En contraste aux essais précédents,^16-20 ayant évalué les effets des vitamines B sur la fonction cognitive chez des individus sains, Aisen et al²¹ ont examiné les effets des vitamines B sur une population avec des troubles cognitifs significatifs au commencement de l’essai. Bien qu’une telle population ait pu avoir un pouvoir statistique plus grand pour détecter n’importe quel effet de traitement, il est aussi possible que les individus ayant des troubles cognitifs établis puissent être réfractaires au traitement. Cependant, les auteurs ont aussi rapporté que les symptômes dépressifs étaient plus communs chez les patients soumis à la supplémentation en vitamine B comparés à ceux qui recevaient un placebo. L’excès de symptômes dépressifs associés aux vitamines B peut être une découverte du hasard, parce qu’il n’y avait aucune différence dans l’utilisation d’antidépresseurs selon le traitement donné.

Les raisons précises de l’échec de l’Etude Coopérative de la Maladie d’Alzheimer à détecter un effet bénéfique des vitamines B sur le déclin cognitif restent opaques. Cependant, ces résultats fournissent un support plus poussé pour conclure que les vitamines B ne sont pas efficaces à ralentir le déclin cognitif chez les individus ayant des taux de folates et de vitamine B₁₂ normaux dans les sociétés avec des aliments enrichis en folates.

La politique publique sur la fortification en acide folique dans un pays donné constitue un facteur important dans l’interprétation des résultats de l’essai par Aisen et d’autres études semblables. La fortification en acide folique obligatoire a été introduite aux Etats-Unis et au Canada en 1998 pour la prévention des malformations du tube neural. La fortification en acide folique a résulté en un doublement et plus de la concentration dans le sérum moyen de folates mais les concentrations de vitamine B₁₂ n’ont pas changé appréciablement.²² La fortification a été remarquablement efficace à réduire le risque de malformations du tube neural chez les enfants en bas âge ?²³ Néanmoins, certains pays, comme l’Angleterre, ont retardé la fortification à cause de problèmes de « masquage » des déficiences en vitamine B₁₂ chez des adultes âgés ou une accélération de la maladie neurale associée à la déficience en vitamine B₁₂ en exposant les adultes âgés avec une déficience en vitamine B₁₂ à des taux très élevés d’acide folique.²³ Une démonstration claire de n’importe quel effet bénéfique ou dangereux sur la fonction cognitive, la maladie vasculaire et non vasculaire à partir d’essais à grande échelle en baissant l’homocystéine aurait des implications importantes pour la politique de santé publique.

N’importe quelle question théorique sur les dangers de la supplémentation en folates peut être améliorée en assurant une dose adéquate de vitamine B₁₂ (> 500µg) en suppléments multivitaminiques contenant une forte dose d’acide folique (> 400µg). Cependant, jusqu’à ce que et à moins que de nouvelles données suggèrent autre chose, il n’existe pas assez de preuves pour justifier un usage routinier de suppléments vitaminiques abaissant l’homocystéine pour une prévention de la maladie d’Alzheimer et du déclin cognitif parmi les individus ayant un statut vitaminique normal.

Informations sur les auteurs
Correspondance : Robert J. Clarke, MD, FRCP, Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, University of Oxford, Richard Doll Bldg, Old Road Campus, Roosevelt Drive, Oxford OX3 7LF, England (robert.clarke{at}ctsu.ox.ac.uk).

Liens financiers: Aucun déclaré.

Financement/Soutien : Ce travail a été financé par the Medical Research Council and British Heart Foundation.

Rôle des Sponsors : Le Medical Research Council and British Heart Foundation n’a joué aucun rôle dans la préparation, la révision, ou l’approbation du manuscrit.

Les éditoriaux représentent les opinions des auteurs et du JAMA et pas celles de l’American Medical Association.

Affiliations des auteurs : Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, University of Oxford, Oxford, England.

Voir aussi p 1774.

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Supplémentation par vitamine B à fortes doses et déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer: Un essai randomisé et comparatif
Paul S. Aisen, Lon S. Schneider, Mary Sano, Ramon Diaz-Arrastia, Christopher H. van Dyck, Myron F. Weiner, Teodoro Bottiglieri, Shelia Jin, Karen T. Stokes, Ronald G. Thomas, Leon J. Thal, et for the Alzheimer Disease Cooperative Study
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