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PAGES DU PRATICIEN
Traitement médicamenteux par voie orale pour les maladies tropicales multiples négligéesUne revue systématique
Madhuri Reddy, MD, MSc;
Sudeep S. Gill, MD, MSc;
Sunila R. Kalkar, MBBS, MD;
Wei Wu, MSc;
Peter J. Anderson, BA;
Paula A. Rochon, MD, MPH
RÉSUMÉ
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Contexte Les maladies tropicales négligées incluent 13
affections qui surviennent dans des zones d'extrême pauvreté et
sont à l'origine elles-mêmes de pauvreté. Les maladies
tropicales négligées entraînent un fardeau sanitaire
presqu'aussi important que celui associé au virus de
l'immunodéficience humaine/sida, la tuberculose, ou le paludisme, mais
sont presque inconnues des professionnels de santé en Amérique
du Nord, car elles surviennent presque exclusivement dans les régions
les plus pauvres du monde. Sept des maladies les plus prévalentes ont
des traitements médicamenteux par voie orale. L'identification des
traitements qui sont efficaces contre plus d'une maladie pourrait faciliter un
traitement efficace et peu coûteux.
Objectifs Revoir systématiquement les preuves en faveur des
traitements médicamenteux et augmenter la connaissance que ces maladies
tropicales négligées existent et que des traitements sont
disponibles.
Sources des données et sélection des études A
l'aide d'une recherche MEDLINE (1966 à juin 2007), ont
été revus des essais randomisés et comparatifs (RCT) qui
avaient évalué simultanément deux maladies tropicales
négligées ou plus parmi les 7 les plus prévalentes et
ayant utilisé un traitement médicamenteux par voie orale.
Synthèse des données Vingt-neuf RCT ont
été identifiés, parmi lesquels 3 avaient ciblé 4
maladies simultanément, 20 avaient ciblé 3 maladies et 6 avaient
ciblé deux maladies. Les essais avaient été
publiés entre 1972 et 2005 et la prévalence au départ des
maladies individuelles variait parmi les RCTs. Albendazole plus
diéthylcarbamazine diminuaient significativement la prévalence
de l'éléphantiasis (16.7% à 5.3%), des ankylostomes
(10.3% à 1.9%), des ascaris (34.5% à 2.3%), et de la trichuriase
(55.5% à 40.3%). Albendazole plus ivermectin diminuaient
significativement la prévalence de l'éléphantiasis (12.6%
à 4.6%), des ankylostomes (7.8% à 0%), des ascaris (33.5%
à 6.1%), et de la trichuriase (42.7% à 8.9%). Le
lévamisole plus mébendazole diminuaient significativement la
prévalence des ankylostomes (94.0% à 71.8%), des ascaris (62.0%
à 1.4%), et de la trichuriase (93.1% à 74.5%). Le
Pyrantel-oxantel diminuait significativement les ankylostomes (93.4% à
85.2%), les ascaris (22.8% à 1.4%), et la trichuriase (86.8% à
59.5%), tandis que l'albendazole seul diminuait significativement la
prévalence des ankylostomes (8.1% à 1.3%), des ascaris (28.4%
à 0.9%), et de la trichuriase (51.9% à 31.9%). Aucun RCT n'avait
examiné le traitement de l'onchocercose ou du trachome dans le cadre
d'un traitement ciblant 2 maladies tropicales négligées ou plus.
Les effets indésirables ont été
généralement mal décrits.
Conclusions Au moins deux des maladies tropicales
négligées les plus prévalentes peuvent être
traitées simultanément avec des traitements existants par voie
orale, ce qui facilite un traitement efficace. L'augmentation de la
connaissance des maladies tropicales négligées, de leur impact
global et de la disponibilité des traitements médicamenteux par
voie orale est une étape essentielle pour contrôler ces
maladies.
JAMA.
2007;298(16):1911-1924
LES MALADIES TROPICALES NEGLIGEES sont un groupe comprenant 13
infections qui affectent plus d'un milliard de personnes à travers le
monde1,2
vivant dans une pauvreté
extrême.3
Bien que des traitements médicamenteux par voie orale existent pour
traiter ces pathologies, ils sont souvent inaccessibles pour les populations
affectées, qui vivent dans des zones éloignées avec moins
de 2 dollars par jour et sans accès à des soins de santé.
La persistance des maladies tropicales négligées provient en
partie de l'utilisation d'eau polluée, d'une mauvaise évacuation
des déchets et des conditions difficiles de
logement.4
L'infection par des maladies tropicales négligées peut
déclencher des handicaps à vie, des défigurations et des
stigmates sociaux et ceux-ci, à leur tour, font que les personnes, et
surtout les femmes, sont réticents à se faire
traiter.1 Non
traitées, ces affections entraînent une morbidité
sévère qui pourrait être prévenue.
Sept des 13 maladies tropicales négligées sont la
conséquence de vers (éléphantiasis, ver de Guinée,
ankylostomes, onchocercose, ascaridiose, schistosomiase, et trichuriase), 3
sont protozoaires (maladie du sommeil, maladie de Chagas, et leishmaniose) et
le reste sont bactériennes (ulcère de Buruli, lèpre, et
trachome). Le trachome est la cause principale de cécité
évitable dans le
monde,5
l'éléphantiasis est la deuxième cause de handicap
permanent dans le monde (par défiguration des jambes et des organes
génitaux),6
et l'ankylostome provoque une anémie sévère et
représente actuellement un des problèmes les plus importants
materno-infantile.1,7
Les maladies tropicales négligées contribuent à 500
000 décès par an. 8 Par ailleurs, ces pathologies
entraînent la perte annuelle de 57 millions années de vie
ajustées sur le handicap, un nombre presque aussi élevé
que celui associé au virus de l'immunodéficience
humaine(VIH)/sida, tuberculose ou
paludisme.9
Une infection par une maladie tropicale négligée peut augmenter
la susceptibilité au
VIH/sida10
et aggraver le pronostic des patients ayant une infection par le VIH/sida, la
tuberculose ou le
paludisme.11
Les maladies tropicales négligées affectent principalement les
jeunes personnes et peuvent entraîner un ralentissement de la croissance
et de mauvaises performances scolaires chez les enfants et une diminution de
la productivité au travail chez les adultes, perpétuant ainsi la
pauvreté.12
En dépit de l'impact important des maladies tropicales
négligées à travers le monde, la capacité de les
traiter est largement inconnue de la communauté médicale
générale, et le public est peu informé et connaît
mal la réponse à ce
problème.9
Ceci est en partie le résultat d'une distribution distordue des
études publiées dans la littérature médicale
générale où les essais cliniques ont
généralement peu de pertinence avec les 10 premières
causes du fardeau global des
maladies.13
De plus, moins de 1% du développement des nouveaux
médicaments au cours des 30 dernières années a
été centré à faire progresser les traitements des
maladies
tropicales.14-15
Il existe un chevauchement géographique substantiel des maladies
tropicales négligées, 6 affections survenant dans une seule
région.12,16
Un large pourcentage de personnes sont infectées par plus d'une
maladie.12
De plus, les maladies tropicales négligées augmentent souvent
les effets délétères d'une autre maladie
tropicale.17
En conséquence, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS/WHO) et
d'autres ont conseillé la mise en application d'une approche
intégrée de la prise en charge des maladies tropicales
négligées qui pourraient utiliser des traitements ciblant
simultanément 2 maladies tropicales négligées ou
plus.12,18,19
En distribuant ces traitements en utilisant la même infrastructure de
secteur de santé (basée sur la population, distribution annuelle
massive de médicaments), une intervention pourrait être plus
efficace que si chaque maladie était ciblée
séparément.19
Le contrôle de ces maladies pourrait permettre de diminuer la
pauvreté.20
Nous avons systématiquement revu les preuves des essais
randomisés et comparatifs (RCTs) évaluant les traitements oraux
qui avaient traité des maladies tropicales négligées
simultanément pour déterminer quels traitements pourraient
être efficaces dans une approche intégrée.
METHODES
Sélection de l'échantillon
Nous avons fait une recherche MEDLINE (de 1966 à juin 2007) desRCTs
ayant étudié les traitements médicamenteux par voie orale
dans les maladies tropicales négligées. En se limitant pas la
recherche à la langue, nous avons trouvé 4 essais qui n'avaient
pas été publiés en anglais : deux en chinois, chacun
ayant étudié l'ankylostomiase, l'ascaridiose, et la trichuriasis
(1763
participants21
et 166
participants22);
1 en français, qui avait étudié l'ankylostomiase,
l'ascaridiose, et la trichuriasis (186
participants23);
et 1 en russe, qui avait étudié l'ankylostomiase, l'ascaridiose
(119
participants24).
Peu d'essais en langue non anglaise ayant été identifies et le
nombre total des participants dans ces essais étant faible par rapport
au nombre total de notre échantillon, nous avons limité notre
étude aux RCT en anglais.
Nous n'avons inclus que les maladies tropicales négligées les
plus prévalentes pour lesquelles l'OMS a identifié des
traitements médicamenteux par voie orale, 1 dont les 7 plus
prévalentes qui sont l'éléphantiasis, l'ankylostomiase,
l'onchocercose, l'ascaridiose, la schistosomiase, le trachome, et la
trichuriasis. (Alors que la lèpre est aussi traitable par voie orale,
il n'est pas parmi les plus
prévalentes.9,19)
Nous avons inclus les RCT qui avaient étudié des traitements
simultanés dans les maladies tropicales les plus
négligées avec une monothérapie orale (un seul
médicament ou une association de traitements). Nous avons
organisé les RCT selon que 4, 3, ou 2 maladies tropicales
négligées étaient ciblées.
Mesures des critères de prise en charge des maladies tropicales négligées
Nous n'avons inclus que les RCT qui utilisaient les taux de
guérison, l'incidence ou la prévalence (lorsque les
interventions avaient été faites au niveau de la
communauté) comme mesure des variables car ces mesures pouvaient
être étudiées uniformément dans les 7 maladies
tropicales négligées. Nous avons aussi enregistré la
population éligible ou exclue dans chaque essai. Les traitements
réussis des maladies tropicales négligées peuvent avoir
un effet bénéfique sur une variété d'autres
critères importants de mesures de la morbidité, comme la
croissance chez les enfants (taille et poids), les taux d'hémoglobine
et la performance scolaire. Nous avons enregistré les mesures de
morbidité de ces études. Nous n'avons pu inclure les
détails sur toutes les mesures ou sur l'intensité de l'infection
(charge en vers) car leur mesure variait entre les essais individuels et pour
différentes maladies tropicales
négligées.25
Les essais considérés par les trois auteurs (M.R., S.R.K., et
W.W.) comme répondant aux critères d'inclusion étaient
inclus. Il n'y a pas eu de désaccord concernant quels RCT
répondaient aux critères d'inclusion.
Evaluation de la qualité
L'évaluation de la qualité des RCT est essentielle lors de la
conduite des revues systématiques significatives, 26 mais il n'y a pas
de règle d'or sur l'évaluation de la qualité des
RCT.26,27
Les 6 éléments que nous avons évalué ont
été identifiés comme des mesures importantes de la
qualité des RCT: (1) génération adéquate d'une
allocation séquentielle (utilisation d'une métho- de
appropriée pour générer la séquence de
randomisation) ; (2) allocation cachée du traitement; (3) mise en
aveugle adéquate des participants; (4) mise en aveugle adéquate
des évaluateurs des critères; (5) prise en compte des retraits
et sorties d'étude; et (6) analyse en intention de
traiter.28,29
La mise en aveugle de la randomisation et le double aveugle sont fortement
liés aux effets du
traitement.30-33
Si les participants ou les évaluateurs de l'essai sont mis en aveugle,
la méthode de mise en aveugle devrait être appropriée et
décrite dans
l'article.34
La gestion de l'état de santé des patients doit toujours
être évaluée lors de l'évaluation de la
qualité d'un
RCT,29 et
l'utilisation d'une analyse en intention de traiter peut aider à
minimiser les biais en diminuant la surestimation de l'efficacité du
traitement.35,36
Trois auteurs (M.R., S.R.K., et W.W.) ont coté indépendamment
les RCT pour chacun de ces éléments. Les deux cas de
désaccord ont été réglés par discussion. Si
un RCT ne fournissait aucune information sur un critère de
qualité, l'élément était considéré
comme n'ayant pas été réalisé et scoré
comme
négatif.29,37-39
Plutôt que de donner un score numérique arbitraire, nous
présentons les données sur chacun de ces éléments
séparément pour chaque RCT.
Par ailleurs, nous avons examiné les essais rapportant les
événements médicamenteux indésirables à
l'aide d'une série de paramètres décrits par Ioannidis et
Lau.40 Les
mêmes trois auteurs (M.R., S.R.K., et W.W.) ont déterminé
si le nombre de retraits et de discontinuations du traitement à
l'étude en raison de la toxicité était rapporté,
si le nombre était donné pour chaque type spécifique
d'effet indésirable ayant conduit au retrait, et si la
sévérité des événements indésirables
était adéquatement définie. Il n'y a pas eu de cas dans
lequel un des auteurs a considéré un rapport adéquat et
les autres auteurs inadéquat.
Nous avons déterminé le nombre de participants qui
étaient randomisés de même que le nombre de ceux ayant
achevé l'essai. Nous avons utilisé le nombre de participants qui
étaient randomisés pour nos calculs des nombres totaux de
participants sauf lorsqu'un RCT ne fournissait que le nombre de participants
qui avaient terminé l'essai.
RÉSULTATS
L'ensemble des 13 maladies tropicales négligées, leur
description clinique, les distributions géographiques, et la
prévalence mondiale sont décrites dans le
TABLEAU 1. Les 7 maladies
tropicales négligées qui sont les plus prévalentes et
traitables par voie orale sont indiquées dans l'ordre
décroissant de la prévalence
(Tableau 1). Ces pathologies
vont de l'ascaris (1.2 milliard de personnes infectées dans le monde)
à l'onchocercose (37 millions de personnes dans le
monde).1 Pour
les 7 maladies tropicales négligées les plus prévalentes,
nous avons identifié 29 RCT qui avaient inclus au total 25 749 de
patients.45-73
La FIGURE montre le processus de sélection de
l'étude.
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Tableau 1.. Caractéristiques clés des 13 maladies tropicales
négligées par prévalence
Abréviations: VIH, virus de l'immunodéficience acquise; IV,
intraveineux.
a L'information sur la prévalence information a
été obtenue auprès de l'OMS 2007.
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Figure.. Identification des RCT sur le traitement médicamenteux oral des
maladies tropicales négligées multiples
RCT correspond à essais randomisés et comparatifs
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La prévalence des maladies tropicales négligées
individuelles variait considérablement parmi les RCT en raison des
contextes différents et des populations de patients. Huit
RCT45-52
avaient étudié à la fois des enfants et des adultes
(âgés 20 ans) et les 21 RCT
restants53-73
avaient étudié des enfants seulement. Aucun RCT évaluant
des traitements par voie orale pour maladies tropicales
négligées multiples n'avait étudié l'onchocercose
ou le trachome.
Les événements indésirables ont été mal
décrits dans tous les RCT. Aucun des essais n'a rapporté le
nombre de retraits et de discontinuations du traitement à
l'étude en raison de toxicité, et aucun n'a décrit de
façon adéquate la sévérité des effets
secondaires rapportés.
Selon l'essai, les patients devaient être dans la communauté
qui était endémique pour la maladie tropicale
négligée en question (prévalence ou incidence
rapportée), ou faire partie d'un groupe (élèves) dans une
région qui était endémique pour les maladies tropicales
négligées (prévalence ou incidence rapportée), ou
être positifs pour au moins une des maladies tropicales
négligées (dans ce cas les taux de prévalence ou de
guérison étaient rapportés).
Traitements médicamenteux par voie orale ciblant 4 maladies tropicales négligées
Trois RCT ont évalué les traitements par voie orale qui
ciblaient 4 maladies tropicales négligées simultanément
et incluaient 3775 personnes (TABLEAU
2).53-55
Les trois
RCT53-55
répondaient à 4 de nos critères de qualité sur 6,
dont une description adéquate de la génération de la
séquence de randomisation et de la mise en aveugle des participants et
des évaluateurs des critères
(TABLEAU 3). Aucun des RCT
n'avait réalisé d'analyses en intention de traiter.
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Tableau 2.. Essais randomisés et comparatifs évaluant le
bénéfice des interventions thérapeutiques orales dans 4
maladies tropicales négligées
Abréviation: DEC, diéthylcarbamazine.
a Seules les mesures de morbidité pour lesquelles
l'information sur le résultat était disponible étaient
rapportées.
b Résultats statistiquement significatifs (variation des
taux de prévalence) à la suite d'une intervention
thérapeutique orale efficace.
c Intervention thérapeutique orale efficace pour maladies
tropicales négligées multiples.
d Ont été exclus, les femmes enceintes, les femmes
en âge de procréer, celles ayant une malnutrition
sévère ou une anémie, une allergie connue à un des
médicaments, un traitement avec le médicament à
l'étude pris au cours des 6 mois précédents.
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Tableau 3.. Essais randomisés et comparatifs du bénéfice des
interventions thérapeutiques orales et mesures de
qualitéa
a Aucun essai n'a fait d'analyse en intention de traiter.
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Elephantiasis, ankylostomiase, ascaridiose, trichuriasis. Fox et
al53 ont
évalué des élèves à Haiti et ont
comparé 4 groupes de traitement: albendazole,
diéthylcarbamazine, association (albendazole plus
diéthylcarbamazine), et placebo. Cet essai a décrit les retraits
et les sorties mais n'a pas dissimulé ou décrit l'allocation
thérapeutique. L'albendazole plus diéthylcarbamazine a
réduit la prévalence des 4 maladies (toutes P<0.05)
(Tableau 2). L'albendazole
seule a été aussi efficace que l'association pour diminuer la
prévalence des ankylostomes (8.1% à 1.3%, P<0.05), des
ascaris (28.4% à 0.9%, P<0.05), et de la trichuriase (51.9% à
31.9%, P<0.05). Le rapport des effets secondaires était pauvre;
l'étude stipulait « qu'aucun effet secondaire
sévère n'avait été rapporté par les
participants, » mais aucune définition n'était fournie de
ce que pouvait être un effet secondaire sévère. La
fièvre avait été rapportée plus fréquemment
chez les participants sous albendazole plus diéthylcarbamazine que chez
ceux ayant reçu albendazole seule (P=0.007), mais la
sévérité et la fréquence de la fièvre
n'était pas décrite.
Beach et
al54 ont
aussi étudié des élèves à Haiti et ont
comparé 4 groupes: albendazole, ivermectine, association (albendazole
plus ivermectine), et placebo. Cette étude décrivait les
retraits et les sorties mais ne décrivait pas la randomisation
thérapeutique. Albendazole plus ivermectine réduisaient la
prévalence de l'éléphantiasis, des ankylostomes, des
ascaris et de la trichuriase (tous P<0.05)
(Tableau 2). L'albendazole
seule diminuait aussi la prévalence des ankylostomes (5.5% à 0%,
P<0.05), des ascaris (28.3% à 5.6%, P<0.05), et de la trichuriase
(42.5% à 18.1%, P<0.05), mais était significativement moins
efficace pour de la trichuriase que l'association albendazole plus ivermectine
(P<0.05). Le rapport sur les effets secondaires était pauvre; les
réactions systémiques indésirables étaient
indiquées dans l'essai comme étant survenues plus
fréquemment et avec plus de sévérité chez les
enfants sous albendazole plus ivermectine ou ivermectine seule, mais la
définition spécifique d'une réaction systémique
indésirable n'était pas donnée.
Ankylostomiase, ascaridiose, Schistosomiase, et trichuriasis. Olds et
al55 ont
étudié des élèves en Chine, aux Philippines, et au
Kenya à l'aide de 4 traitements: albendazole, praziquantel, association
(albendazole plus praziquantel), et placebo. Cet essai décrivait le
processus de randomisation thérapeutique mais ne donnait pas de
détails sur les retraits ou sorties. Quarante-cinq jours après
le début du traitement, l'albendazole avait diminué la
prévalence de l'ankylostomiase et de l'ascaridiose (P<0.001), et le
praziquantel avait diminué la prévalence de la schistosomiase
(P<0.001) par rapport au placebo
(Tableau 2). La
réduction des taux de prévalence n'était pas
rapportée par pays. Il n'a pas été possible
d'interpréter si les effets du traitement duraient 1 an car un nombre
plus important de personnes avait été retraité à 6
mois. Dans un centre (Kajiwe, Kenya), l'albendazole avait aussi diminué
la prévalence de la trichuriasis, bien que la prévalence exacte
n'ait pas été indiquée. Les auteurs déclaraient
que les taux de guérison pour les ankylostomes, les ascaris et la
schistosomiase avec l'association albendazole-praziquantel étaient les
mêmes que les taux de guérison provenant de l'administration de
chaque traitement séparé, mais aucune valeur de P n'avait
été donnée spécifiquement pour l'association
thérapeutique.
Le rapport des événements indésirables était
pauvre et les effets secondaires non spécifiquement décrits de
même que leur fréquence individuelle. L'utilisation de
praziquantel, seul ou en association avec l'albendazole, était
décrite comme ayant un nombre significativement plus
élevé de taux d'effets indésirables (douleurs abdominales
et céphalées) que soit l'albendazole seule ou le placebo.
L'albendazole seule n'a pas été rapportée comme donnant
significativement plus d'effets secondaires que le placebo.
Traitements médicamenteux ciblant 3 maladies tropicales négligées
Vingt RCT ont évalué les traitements médicamenteux
pour trois maladies tropicales négligées et ont inclus 18 201
personnes (TABLEAU
4).45-52,56-57
La qualité des 20 RCT qui avaient étudié 3 maladies
tropicales négligées était généralement
sous-optimale (Tableau 3) et
aucun de ces essais n'avait décrit d'analyses en intention de traiter.
Nous avons identifié 5 RCT qui répondaient à 3 ou plus de
nos 6 critères de qualité. Ces 5 essais avaient
évalué l'ankylostomiase, l'ascaridiose, et la trichuriasis. Nous
avons décrit les 4 essais qui avaient des observations significatives.
Albonico et
al56 ont
étudié des écoliers au Zanzibar et ont comparé 4
groupes de traitement: lévamisole, mébendazole, association
(lévamisole plus mébendazole), et placebo. Cette étude
répondait à 5 de nos 6 critères de qualité
(Tableau 3). Le
lévamisole plus mébendazole a été plus efficace
que les autres traitements par rapport au placebo pour diminuer la
prévalence de l'ankylostomiase, de l'ascaridiose, et de la trichuriasis
(tous P<0.001) (Tableau
4).
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Tableau 4.. Essais randomisés et comparatifs évaluant le
bénéfice des interventions thérapeutiques orales dans 3
maladies tropicales négligées
a Résultats statistiquement significatif (variation de la
prévalence ou des taux de guérison) à la suite des
interventions thérapeutiques efficaces.
b On été exclus ceux ayant des comorbidités
significatives ou ayant reçu des antihelminthiques au cours du mois
précédent (Albonico et al 2002); ou des comorbidités
significatives seulement (Albonico et al 2003).
c Intervention thérapeutique efficaces pour maladies
tropicales négligées multiples.
d Etaient exclues les femmes enceintes, ceux ayant de la
fièvre ou d'autres signes de maladie aiguë, des troubles
neurologiques sévères ou des troubles hépatiques
graves.
e Etaient exclues les femmes enceintes ou les femmes
allaitant.
f Les centres d'études incluaient la France, le Maroc, le
Mali, le Sénégal, le Kenya, le Nigéria, La
République Centra-Africaine, le Brésil, le Pérou, le
Mexique et les Philippines.
g Etaient exclues les femmes enceintes ou les femmes allaitant,
les enfants de moins de 3 ans, ceux ayant une maladie aiguë
(±fièvre), une épilepsie, une dermatopathie active, une
maladie chronique, une protéinurie, une forte sensibilité
à un traitement ou recevant un traitement à long terme, un
traitement antihelminthique au dours des 21 jours
précédents.
h Etaient exclus ceux ayant reçu un traitement
antiparasitaire au cours des trois mois durant l'étude.
i Etaient exclues les femmes enceintes ou celles recevant un
traitement antihelminthique au cours des 30 jours de l'étude.
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Le lévamisole seul et le mébendazole seul ont aussi
entraîné une réduction significative de la
prévalence des trois 3 maladies, mais l'association lévamisole
plus mébendazole a permis une plus grande réduction de la
prévalence de l'ankylostomiase par rapport traitements
administrés seuls (P<0.001). Aucun effet indésirable n'a
été rapporté dans aucun des groupes
thérapeutiques.
Une autre étude d'Albonico et
al57au
Zanzibar a comparé le mébendazole, le pyrantel-oxantel, et un
placebo. Cette étude répondaient à 3 de nos 6
critères de qualité (Tableau
3); les participants n'avaient pas été mis
correctement en aveugle et l'étude ne décrivait pas correctement
les retraits et sorties. En comparant au placebo, le pyrantel-oxantel
était plus efficace que le mébendazole pour diminuer la
prévalence de l'ankylostomiase, l'ascaridiose, et la trichuriasis (all
P<0.001) (Tableau 4). Le
mébendazole diminuait aussi significativement la prévalence des
trois maladies par rapport au placebo, mais le pyranteloxantel a permis une
réduction plus importante de la prévalence de la trichuriasis
(P<0.01). Les personnes recevant le traitement n'ont pas rapporté
d'effets indésirables pour les traitements. Les enfants étaient
pesés pour individualiser la dose de pyrantel-oxantel.
Pene et
al48 ont
étudié des personnes âgées de 3 à 40 ans en
France et en Afrique de l'Ouest, comparant l'albendazole à un placebo.
Ils ont trouvé que l'albendazole améliorait les taux de
guérison plus que le placebo pour les trois maladies (94.2% pour les
ankylostomes, 95.9% pour les ascaris, et 64.1% pour la trichuriasis). Cette
étude répondaient à 3 de nos 6 critères de
qualité et ne décrivait pas la randomisation
thérapeutique ou les retraits et sorties d'étude
(Tableau 3). L'albendazole n'a
pas eu plus d'effets secondaires que le placebo.
Enfin, Yangco et
al49 ont
comparé le flubendazole au mébendazole chez des personnes aux
Etats-Unis, âgées de 3 à 61 ans et ont trouvé que
les deux traitements avaient des taux de guérison élevés
pour les ankylostomes et les ascaris, et avaient des taux similaires de
guérison
pour le traitement de la trichuriasis (P<0.05)
(Tableau 4). Cette étude
répondait aussi à 3 de nos 6 critères de qualité,
mais ne décrivait pas le processus d'allocation des séquences ou
la mise en aveugle de l'allocation (Tableau
3). L'étude indiquait que les personnes n'avaient pas
rapporté "d'effets indésirables significatifs" pour
les deux traitements mais aucune définition d'un effet
indésirable n'était donnée. Par ailleurs, ce RCT
n'était pas spécifiquement conçue pour répondre au
problème
d'équivalence.74,75
Traitements médicamenteux étudiant deux maladies tropicales négligées
Six RCT ont évalué les traitements de deux maladies
tropicales négligées simultanément et ont
évalué 3773 personnes
(TABLEAU
5).68-73
La qualité des essais était faible sans répondre à
plus de deux de nos 6 critères de qualité
(Tableau 3). Un
RCT73
évaluait un traitement qui n'est plus disponible et 5
RCT68,69,71-73
ne fournissaient aucune donnée sur les événements
indésirables. Aucun des essais ne décrivait les retraits et
sorties ou n'avait réalisé d'analyses en intention de traiter.
La qualité des études rendait difficile l'interprétation
de l'efficacité et de la tolérance des traitements à
l'étude dans ces essais.
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Tableau 5.. Essais randomisés et comparatifs évaluant le
bénéfice des interventions thérapeutiques orales dans 2
maladies tropicales négligées
Abréviation: DEC, diéthylcarbamazine.
a Résultats statistiquement significatifs (Variation de
la prévalence ou du taux de guérisons) à la suite des
interventions thérapeutiques efficaces.
b Intervention thérapeutique efficacies pour maladies
négligées multiples.
c Etaient exclus ceux ayant reçu des antihelminthiques au
cours des 30 jours de l'étude, ceux avec une diarrhée ou une
maladie sous-jacente ou une sensibilité antérieure au
benzamidazole, à l'ivermectine, DEC, ou agent proche ou avaient
reçu un traitement antihelminthique au cours des 14 jours de
l'étude.
d Etaient exclus les enfants ayant une anémie
sévère (hémoglobine<8.0 g/dl) et une infection grave
à schistosomiasis hematobium.
e Traitement plus disponible.
f Mesure de la morbidité: augmentation de
l'hémoglobine 0.14 g/dl sous métrifonate était plus
importante que sous praziquantel (P<0.05)
|
|
|
COMMENTAIRE
Nos résultats indiquent que les traitements existants par voie orale
pourraient être utilisés pour traiter simultanément 2
maladies tropicales négligées ou plus parmi les plus
prévalentes et que 4 des 7 maladies tropicales négligées
les plus prévalentes peuvent être traitées avec une seule
combinaison thérapeutique, sur la base des résultats provenant
de Haiti, Chine, et des Philippines, et du
Kenya.53-55
Les traitements par voie orale disponibles pourraient traiter les 7 maladies
tropicales négligées les plus prévalentes
individuellement, et le premier RCT montrant qu'un seul traitement oral
pourrait contrôler 2 maladies tropicales négligées ou plus
a été publié en
1977.51 Nos
observations sont en faveur du traitement simultané des maladies
tropicales négligées multiples par une approche
intégrée. Notre travail est compatible avec les initiatives
globales qui conseillent une stratégie intégrée pour
contrôler les maladies tropicales négligées les plus
prévalentes à l'aide de traitements
existants.6,76-79
Les maladies tropicales négligées sont reconnues comme
étant une cause significative de
pauvreté.80
La santé et la pauvreté sont intégralement liées
et le contrôle des maladies tropicales négligées peut
être une stratégie réaliste pour aider à
éliminer l'extrême
pauvreté.8,81
Les objectifs de développement pour le Millénaire des Nations
Unies, une série de cibles objectives acceptée par la
communauté internationale, incluent l'objectif de diviser par deux le
nombre de personnes vivant dans une extrême pauvreté en
2015.8,81
Six des 7 maladies tropicales négligées les plus
prévalentes sont la conséquence de vers, et le projet du
Millénaire (une initiative qui se focalise sur la mise en application
des objectifs de développement du Millénaire) conseille une
purge régulière des enfants en âge scolaire sous la forme
d'une seule intervention qui pourrait faire une profonde différence
dans la survie et la qualité de
vie.82 Les
traitements contre les maladies tropicales négligées devraient
être considérées comme des investissements en capital
humain et former une partie fondamentale d'un plan destiné à
réduire la pauvreté globale. En plus des bénéfices
sanitaires évidents pour les personnes ayant ces maladies, ces
traitements entraîneraient des bénéfices
économiques en améliorant les résultats
éducationnels et la productivité des
travailleurs.19
Un nombre de mesures ont récemment été initiées
pour diminuer la prévalence des maladies tropicales
négligées et la connaissance du public des maladies tropicales
négligées
augmente.83-85
Le gouvernement américain a donné 15 millions de dollars pour
soutenir le contrôle des maladies tropicales
négligées.80
En octobre 2006, la Clinton Global Initiative a aide à lancer le Global
Network pour le contrôle des maladies tropicales
négligées, dont la mission inclut la promotion d'une approche
intégrée comme partie des efforts de contrôle des maladies
tropicales
négligées.86
En décembre 2006, la Fondation Bill & Melinda Gates a
annoncé le don d'une bourse de 46.7 millions de dollars pour
développer des preuves montrant qu'une approche intégrée
est une méthode efficace d'éliminer les maladies tropicales
négligées.19
Les compagnies pharmaceutiques se sont engagées à donner tous
les traitements nécessaires à cette approche
thérapeutique
intégrée.3,12,87
Les donations de médicaments ont une valeur de plus de 1 milliard de
dollars et constituent la plus grande donation de médicaments à
ce jour.16
D'autres médicaments qui peuvent être utilisés pour
contrôler les 7 maladies tropicales négligées les plus
prévalentes sont peu coûteux. Par exemple le Global Network pour
le contrôle des maladies tropicales négligées estime que
le diéthylcarbamazine coûte environ 0.01 dollar par dose,
l'albendazole 0.02 dolar par dose lors d'une utilisation pour contrôler
les infections par ver, et les compagnies pharmaceutiques donnent gratuitement
le médicament lorsqu'il est utilisé pour contrôler
l'éléphantiasis.88
L'ivermectine, le mébendazole, et le praziquantel sont aussi
donnés.3,88
Fenwick et
al20
estiment qu'environ 500 millions de personnes à risque de maladies
tropicales négligées en Afrique pourraient être
traités par 4 traitements efficaces pour un coût annuel
inférieur à 0.40 dollar par personne, incluant la distribution
et les coûts d'administration.
Directions futures
Notre revue a montré que des traitements simples disponibles
actuellement peuvent cibler simultanément 4 maladies tropicales
négligées. Toutefois, une recherche plus opérationnelle
est nécessaire pour déterminer les meilleures stratégies
de mise en application pour fournir ces traitements oraux au niveau de la
population. Le Global Network pour le contrôle des maladies tropicales
négligées et l'OMS ont commencé à explorer ces
questions.89,90
Par exemple, les populations à risque. Des études sont
nécessaires dans les régions affectées où les
ressources sont limitées pour identifier des méthodes pratiques
pour coordonner et exécuter les plans de traitement proposés. Ce
type de recherche a été réalisé pour le
trachoma91
et est nécessaire pour les autres maladies tropicales
négligées.
De plus, la tolérance des traitements est une question importante.
Le rapport des effets secondaires dans toutes les RCT de notre analyse
était pauvre. Dix des 29 RCT n'indiquaient pas si des effets
indésirables avaient été
évalués,58,60,62-64,68,69,71-73
et l'absence de rapport des effets indésirables n'est pas
équivalent à l'absence de ces
événements.40
Dans les 14 essais de notre revue qui rapportaient des effets
indésirables, la fréquence des événements et leur
sévérité n'étaient pas
spécifiées.*
La pauvre qualité du rapport des effets indésirables n'est pas
unique à la recherche dans les maladies tropicales
négligées—la qualité et la quantité des
rapport sur la tolérance médicamenteuse sont
considérées comme étant largement inadéquates dans
tous les domaines de la
médecine.40
Les interactions médicamenteuses possibles lorsque des traitements pour
maladies tropicales négligées sont utilisés en
association ont également besoin d'être envisagées. Les
maladies tropicales négligées surviennent de façon
prédominante dans des populations vulnérables qui peuvent
être à risque de toxicité médicamenteuse, ce qui
fait de la déclaration de la tolérance des traitements une
priorité.92 Les experts de l'OMS en 2002 ont conclu que, jusqu'à
ce que des recherches futures soient complétées, les risques de
l'absence de traitement semblent dépasser les risque de traitement dans
des zones endémiques pour les ankylostomes et les ascaris, la
schistosomiase, et la
trichuriasis,93-95
mais des études complémentaires se centrant sur la
tolérance des traitements dans les maladies tropicales
négligées sont nécessaires, en particulier chez les
enfants et les femmes. Une des questions soulevées par l'administration
en masse de traitements dans les maladies tropicales négligées
est que le dosage de plusieurs médicaments (diéthylcarbamazine,
ivermectine, lévamisole, praziquantel, pyrantel-oxantel) demande une
individualisation en fonction du poids ou de la taille, en particulier chez
les enfants. Des efforts complémentaires sont nécessaires pour
déterminer les doses optimales, la durée du traitement et les
temps d'administration des doses dans différents contextes. De plus,
certains de ces traitements ne devraient pas être administrés
à des groupes vulnérables, comme les femmes enceintes, les
femmes allaitant ou les très jeunes enfants.96 Une recherche de grande
qualité est nécessaire pour répondre à ces
questions d'administration optimale de
médicaments.8,12,96
Il se pose aussi des questions liées à l'efficacité
des traitements. Des recherches sont nécessaires pour identifier les
régions géographiques particulières où des
traitements spécifiques sont plus
efficaces,56,97,98
pour identifier les zones où la résistance médicamenteuse
(une conséquence possible de l'administration massive des traitements)
est
émergeante,99
et pour identifier les régions avec des taux élevés de
réinfection.99-101
Une association thérapeutique peut être une méthode pour
retarder la survenue possible de résistance
médicamenteuse.99
Les futurs RCT comparant 2 traitements ou plus doivent peut-être
envisager les problèmes de schéma d'étude comme
l'équivalence
thérapeutique.74,75
Ce problème est particulièrement important lorsque, lors de
l'évaluation de deux traitements, les deux semblent être aussi
efficaces pour contrôler les maladies tropicales négligées
mais diffèrent en termes d'effets secondaires, d'efficacité
selon les régions géographiques (comme dans les zones de
résistance médicamenteuse), ou dans des populations
spécifiques (comme les enfants). Un exemple est un RCT qui,
évaluant une équivalence thérapeutique, avait
démontré que la paromomycine, qui est plus facile à
administrer, était non inférieure à
l'amphotéricine B, qui requiert souvent des semaines d'hospitalisation
pour le traitement de la leishmaniose viscérale en
Inde.102
Two des 7 maladies tropicales négligées les plus
prévalentes (onchocercose et trachome) surviennent de façon
croisée dans les mêmes zones géographiques que les autres
maladies tropicales négligées les plus prévalentes et
peuvent être traitées par des traitements oraux. Les futurs RCT
devraient inclure l'onchocercose et le trachome dans la stratégie
intégrée de traitement prenant en charge les maladies tropicales
négligées multiples.
Finalement, le concept de prise en charge des maladies tropicales
négligées devrait aller au-delà du traitement
médicamenteux oral comme étant la seule solution. Les objectifs
à long terme incluent le développement de vaccins, en cours pour
certaines maladies tropicales
négligées,12
et le le contrôle de la morbidité et la suppression de la
transmission de ces
maladies.9 Un
contrôle basé sur le traitement permet une réduction
permanente de l'incidence des maladies tropicales négligées sans
mesures ancillaires. Un plan réellement intégré de
traitement doit aussi inclure des mesures fondamentales de santé
publique comme l'accès à une eau propre et à une
élimination adéquate des déchets. Des résultats
exceptionnels peuvent être obtenus seulement avec des mesures non
pharmacologiques, comme le montre l'exemple de l'action mené par
l'ex-président Jimmy
Carter103
pour éradiquer globalement le ver de Guinée, de façon si
possible primaire car les personnes sont éduquées pour filtrer
l'eau avec un chiffon à mailles fines avant de
l'utiliser.104
Limites
Pour permettre des comparaisons croisées, nous avons inclus
seulement des études qui ont examiné l'incidence, la
prévalence ou les taux de guérison. Bien que les traitements des
maladies tropicales négligées puissent permettre des
réductions bénéfiques des mesures de la morbidité,
nous ne pouvons toutes les inclure, car leur évaluation variait pour
les différentes maladies tropicales négligées et dans les
RCT
individuels.25
Seuls 4 des 29 essais avaient un rapport sur les mesures de la
morbidité.53-55,73
Ce sont les mesures clés (taille, poids et hémoglobine) qui
doivent être considérées dans toute étude sur le
contrôle des maladies tropicales négligées. Les maladies
tropicales négligées sont souvent chroniques et gravement
handicapantes mais ne menacent pas immédiatement le pronostic vital.
Jusqu'à ce qu'il y ait des traitements efficaces comme les vaccins, la
réduction de la morbidité est un bénéfice
important à envisager dans l'évaluation des traitements des
maladies tropicales négligées. D'autres études sur le
contrôle des maladies tropicales négligées ont aussi
utilisé la morbidité seule comme critère
principal.105
L'incidence, la prévalence et les taux de guérison de
même que la morbidité sont tous des aspects importants du
contrôle actuel des maladies tropicales négligées. Les
futures études devraient envisager d'inclure des critères
standardisés de morbidité.
Une autre mesure indiquée inconstamment était
l'intensité de l'infection; 3 des 29 RCT n'incluaient pas de telles
mesures.50,55,61
Les futures études devraient envisager d'inclure l'intensité de
l'infection pour capturer l'essentiel des effets thérapeutiques dans
les maladies tropicales négligées.
CONCLUSIONS
L'intégration de traitement dans les maladies tropicales
négligées peut être facilitée en traitant deux
maladies ou plus simultanément. Des recherches plus
opérationnelles sont nécessaires dans les régions
géographiques pour répondre aux questions comme les moyens
pratiques de délivrance médicamenteuse et pour délimiter
les événements indésirables spécifiques des
interventions thérapeutiques au sein des populations
vulnérables. La connaissance de la communauté médicale et
du public sur les maladies tropicales négligées, leur impact
global, et la disponibilité des traitements oraux est une étape
essentielle pour contrôler ces maladies.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Madhuri Reddy, MD, MSc, Department of Medicine, Hebrew
Rehabilitation Center, 1200 Center St, Boston, MA 02131
(madhurireddy{at}hrca.harvard.edu).
Contributions des auteurs: Le Dr Reddy a eu un accès complet
à toutes les données de l'étude et accepte la
responsabilité de l'intégrité des données et de
l'exactitude de l'analyse des données.
Conception et schéma de l'étude: Reddy, Gill,
Rochon.
Recueil des données: Reddy, Kalkar, Wu.
Analyse et interprétation des données: Reddy, Gill,
Kalkar, Wu, Anderson, Rochon.
Recueil du manuscrit: Reddy.
Revue critique du manuscrit: Gill, Kalkar, Wu, Anderson,
Rochon.
Analyse statistique: Kalkar, Wu.
Obtention du financement: Rochon.
Aide administrative, technique ou matérielle: Kalkar, Wu,
Anderson.
Supervision de l'étude: Rochon.
Liens financiers: Le Dr Reddy déclare avoir reçu des
honoraires ou des rémunérations de consultants de Smith et
Nephew, Molynlycke, et Merck. Aucun autre auteur n'a déclaré de
liens financiers.
Financement/Soutien: Ce travail a bénéficié du
soutien du Canadian Institutes of Health Research Interdisciplinary Capacity
Enhancement grant H0A-80075. Dr Gill a bénéficié du
soutien sous la forme d'un prix de l'Ontario Ministry of Health and Long-Term
Care Career Scientist Award.
Rôle des sponsors: Les organisations financières n'ont
pas participé dans le schéma ou la conduite de l'étude,
le recueil, l'analyse ou l'interprétation des données, la
préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.
Autres contributions: Peter Hotez, MD, PhD, Department of
Microbiology, Immunology, and Tropical Medicine, George Washington University,
and Nilanthi de Silva, MBBS, MSc (Lond), MD, University of Kelaniya, Sri
Lanka, ont fourni des commentaires précieux et ont revu le manuscrit.
Le Dr Hotez est cochair du Scientific Advisory Council of the Sabin Vaccine
Institute, Connecticut, et membre du Academic Advisory Board pour Pfizer
Fellowships in Infectious Diseases. Le Dr de Silva est membre du Mebendazole
Advisory Committee, un organisme indépendant d'experts qui conseille
Johnson & Johnson et de la Mebendazole Donation Initiative. Aucun n'a
reçu de compensation pour sa contribution.
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47-49,
51-55,
59,
61,
66,
67,
70.
Affiliations des auteurs: Department of Medicine, Hebrew
Rehabilitation Center and Division of Gerontology, Beth Israel Deaconess
Medical Center, Boston, Massachusetts; Departments of Medicine and Community
Health and Epidemiology, Queen's University, Kingston, Ontario, Canada;
Baycrest-Kunin Lunenfeld Applied Research Unit, Toronto, Ontario, Canada;
Department of Medicine, University of Toronto, Baycrest-Kunin Lunenfeld
Applied Research Unit and Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto,
Ontario, Canada.
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ARTICLE EN RAPPORT
Cette semaine dans le JAMA
JAMA. 2007;298:1835.
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