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Immunogénicité d'un vaccin glycoconjugué tétravalent anti-méningococcique chez les nourrissonsUn essai randomisé et comparatif
Matthew D. Snape, FRACP;
Kirsten P. Perrett, MBBS;
Karen J. Ford, BN;
Tessa M. John, MA;
David Pace, MRCPLH;
Ly-Mee Yu, MSc;
Joanne M. Langley, MD;
Shelley McNeil, MD;
Peter M. Dull, MD;
Francesca Ceddia, MD;
Alessandra Anemona, DStat;
Scott A. Halperin, MD;
Simon Dobson, MD;
Andrew J. Pollard, PhD
RÉSUMÉ
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Contexte L'immunisation par un vaccin glycoconjugué
quadrivalent méningococcique (sérogroupe ACWY) est
recommandée chez tous les adolescents des USA. Cependant, le vaccin
actuellement autorisé est médiocrement immunogène dans la
petite enfance, où sont observés les taux les plus
élevés de cette maladie.
Objectif Déterminer l'immunogénicité d'un
vaccin méningococcique quadrivalent original CRM197-conjugué
(MenACWY) chez des enfants en bas âge.
Schéma, environnement et participants Étude
randomisée, en ouvert, contrôlée chez 225 nourrissons
âgés de 2 mois au Royaume-Uni et 196 au Canada d'août 2004
à septembre 2006.
Traitement Les enfants en bas âge au Royaume Uni ont
reçu un protocole primaire de MenACWY (à 2, 3, et 4 mois ou
à 2 et 4 mois) ou un vaccin de Neisseria meningitidis
glycoconjugué méningococcique monovalent du sérogroupe C
(MenC) (à 2 et à 4 mois). Tous ont reçu MenACWY à
12 mois. Les nourrissons canadiens ont reçu MenACWY à 2, 4, et 6
mois ou à 2 et 4 mois; à 12 mois ils ont reçu MenACWY, un
vaccin quadrivalent simple polysaccharidique, ou aucun vaccin.
Résultats Selon l'analyse pré-spécifiée
per-protocole, les pourcentages (IC 95%) de répondeurs pour MenACWY
à 2, 3, et 4 mois après l'immunisation primaire avec des titres
hSBA  1/4 ont été pour le sérogroupe A, 93% (84%-98%)
; pour le C, 96% (89%-99%) ; pour W-135, 97% (90%-100%) ; et pour Y, 94%
(86%-98%). Avec une analyse en intention-à-traiter post-hoc en imputant
des valeurs pour les données absentes, ces variables sont
restées inchangées pour les sérogroupes C et Y ; pour le
sérogroupe A, les variables étaient de 92% (84%-97%), et pour
W-135, de 97% (91%-99%). Dans l'analyse per-protocole des receveurs de MenACWY
à 2, 4, et 6 mois, les pourcentages (IC 95%) de répondeurs
étaient pour A, 81% (71%-89%) ; C, 98% (92%-100%) ; W-135,99%
(93%-100%) ; et Y, 98% (92%-100%). Avec l'analyse des valeurs imputées,
ces valeurs étaient pour A, 83% (74%-89%) ; C, 98% (93%-99%) ; W-135,
99% (94%-100%) ; et Y, 98% (92%-99%). Au moins 84% des receveurs de MenACWY 2
et 4 mois ont atteint un titre hSBA 1/4 pour les sérogroupes C,
W-135, et Y après l'immunisation primaire, de même qu'ont fait au
moins 60% des receveurs pour le sérogroupe A (analyse per-protocole et
d'imputation). Au moins 95% des receveurs primaires et du rappel de MenACWY
ont atteint des titres de hSBA 1/4 pour les sérogroupes C, W-135,
et Y à 13 mois, de même qu'au moins 84% pour le sérogroupe
A (analyse per-protocole et analyse d'imputation). Au cours du protocole
d'immunisation primaire, une douleur après immunisation lors des
mouvements de la jambe a été observée chez 2% des
receveurs de UKMenACWY 2 et 4 mois et chez 4% de MenC 2 et 4 mois ; une
température de 38°C ou plus a été observée
respectivement chez 4% et 2% des receveurs de ces groupes.
Conclusion MenACWY est bien toléré et
immunogène chez les nourrissons.
Trial Registration
clinicaltrials.gov
Identifier: NCT00262002
JAMA.
2008;299(1):39-52
ON ESTIME QUE TOUS LES ANS 1400 à 2800 cas de maladie
méningococcique invasive se produuisent aux Etats-Unis et que 10%
à 14% des individus atteints de cette affection meurent.1 Parmi les
survivants, jusqu'à 20% ont des séquelles significatives, tels
que handicap neurologique, amputation, et perte
auditive.2,3
Les taux les plus élevés de la maladie sont observés
chez les nourrissons de moins d'un an (9.2/100 000 durant 1991-2002)
1 ;
cependant, un deuxième pic de la maladie est observé lors de
l'adolescence, et 75% des infections dans ces groupes d'âge sont
provoqués par les sérogroupes C, W-135, ou
Y.4
En conséquence, le Comité consultatif des Etats-Unis sur les
pratiques en matière d'immunisation conseille maintenant une
immunisation avec un vaccin glycoconjugué méningococcique
quadrivalent (sérogroupes A, C, W-135, et Y) pour chacun des enfants de
11 à 18
ans.5
Ce vaccin contient des saccharides dérivés des capsules des
sérogroupes de Neisseria meningitidis A, C, W-135, et Y
individuellement conjugué aux protéines porteuses de toxines
diphtériques. À la différence du vaccin simple
quadrivalent polysaccharidique,
6,7
on prévoit que que le vaccin glycoconjugué induira une
protection relativement durable et, par une réduction de la
transmission due au portage connexe oro-pharyngé, aura comme
conséquence une immunité de masse. Cependant, de même
qu'avec le vaccin polysaccharidique, le vaccin glycoconjugué
quadrivalent autorisé était médiocrement
immunogène chez les nourrissons 8 et n'est pas donc autorisé
pour l'usage chez les enfants de moins de 2 années aux Etats-Unis
9 et au
Canada.10
Cette faible immunogénicité chez les enfants en bas âge
contraste avec d'autres vaccins glycoconjugués autorisés tels
que les vaccins glycoconjugués monovalents du sérogroupe C de
N meningitidis, qui ont été employés
efficacement durant l'enfance dans beaucoup de pays
développés.11
Par conséquent, en dépit des taux plus élevés
de maladie méningococcique invasive survenant chez les enfants de moins
de 2 ans, 1 aucun vaccin n'est autorisé dans cette catégorie
d'âge aux Etats-Unis pour la prévention de la maladie
méningococcique due aux sérogroupes A, C, W-135, ou Y. De
même, aucun vaccin n'est disponible pour empêcher les infections
dues aux sérogroupes A, Y, ou W-135 dans les pays utilisant les vaccins
glycoconjugués monovalents du sérogroupe C. De récents
développements tels que l'apparition du sérogroupe Y en
Amérique du Nord vers la fin des années 90 et les
épidémies du sérogroupe W-135 dans l'Afrique
subsaharienne et le Moyen-Orient ont souligné les variations
temporelles imprévisibles de l'épidémiologie des
sérogroupes de la maladie méningococcique. En l'absence d'un
vaccin qui peut protéger contre le sérogroupe B
méningococcique, un vaccin méningococcique quadrivalent offre la
plus large protection possible contre l'émergence de la maladie
méningococcique.
Un vaccin glycoconjugué méningococcique quadrivalent original
(MenACWY) a été donc développé. À la
différence du vaccin actuellement autorisé, dans lequel un
toxoïde chimiquement détoxifié de la diphtérie est
employé comme protéine porteuse, MenACWY emploie CRM-197, un
mutant naturel de la toxine de diphtérie. D'autres différences
incluent l'utilisation d'un adjuvant de phosphate d'aluminium et la
quantité et les longueurs des chaînes de saccharide choisies.
Nous rapportons ici les résultats d'une épreuve multicentrique
contrôlée et randomisée sur la tolérance, la
réactogenicité, et l'immunogénicité de ce nouveau
vaccin chez des nourrissons.
MÉTHODES
Participants et recrutement
Une étude randomisée de phase II, contrôlée et
en ouvert, a été conduite à Oxford, Angleterre, et
Halifax et Vancouver, Canada, d'août 2004 à septembre 2006. Les
participants britanniques ont été recrutés par des
lettres d'information envoyées par l'intermédiaire des services
informatiques de santé infantile (responsables de l'envoi des
rendez-vous pour des immunisations courantes) aux parents de chacun des
nourrissons âgés de 6 semaines dans Oxfordshire,
Bucking-hamshire, et Berkshire.
Les participants de Vancouver ont été recrutés par
l'intermédiaire de lettres envoyées à tous les nouveaux
parents dans le district continental de Vancouver ou par distribution de
lettres d'information dans les salles post-natales à l'hôpital
Femmes et Enfants. À Halifax, les participants ont été
recrutés par lettres d'information envoyées par la poste, par
les médecins locaux consentant et par feuillets de publicité.
L'étude a recruté des enfants de 2 mois en bonne santé
(55 à 89 jours inclus).
Les enfants en bas âge ayant eu une exposition
précédente à/ou une infection diphtérique,
tétanos, Hemophilus influenzae de type b (Hib), coqueluche,
poliomyélite, hépatite B, une méningococcémie de
sérogroupe C, ou une infection pneumococcique, ont été
exclus, de même que ceux précédemment immunisés par
ces organismes. Les autres critères d'exclusion étaient des
réactions anaphylactiques antérieures aux composants des
vaccins, des maladies aiguës ou chroniques graves, un dysfonctionnement
immunitaire, la réception de produits sanguins, des désordres
hémorragiques ou des convulsions, la réception récente
d'antibiotiques, d'antipyrétiques au cours des 6 heures avant
l'inclusion. Un consentement éclairé écrit a
été obtenu des parents ou des tuteurs pour tous les enfants en
bas âge inclus. L'approbation éthique a été obtenue
du Comité d'Éthique et de Recherches d'Oxfordshire au
Royaume-Uni, le comité d'éthique de l'université de
Colombie-Britannique et le Comité d'Éthique de l'hôpital
des Enfants et des Femmes de Vancouver, et le Conseil d'Ethique et de
Recherches du centre médico-social d'IWK à Halifax.
Traitements
Le vaccin à l'étude (MenACWY) était composé de
sérogroupes A de N meningitidis, des saccharides capsulaires de C, de
W-135, et de Y (10 µg du sérogroupe A ; 5 µg de chacun des
sérogroupes C, W-135, et Y) individuellement conjugué à
une protéine porteuse CRM197 avec du phosphate d'aluminium comme
adjuvant.
Le vaccin de contrôle était un vaccin glycoconjugué
monovalent du sérogroupe C du N meningitidis (MenC ; Menjugate ;
Novartis Vaccines, Emeryville, Californie) contenant 10 µg de
l'oligosaccharide de sérogroupe C conjugué à CRM197. Une
dose d'un cinquième d'un vaccin polysaccharidique simple
méningococcique contenant les sérogroupes A, C, W-135, et Y
(MenPS ; Menomune ; Sanofi-Pasteur, Swiftwater, Pennsylvanie), contenant 10
µg des sérogroupes A, C, W-135, et des saccharides de Y, a
été administrée à un sous-groupe de participants
à 12 mois. MenACWY et MenC ont été administrés par
voie intramusculaire avec une aiguille de gauge 25, et de 25
millimètres, tandis que MenPS a été administré par
voie sous-cutanée avec une aiguille de gauge 25, et de 16
millimètres. Des séries conformes de ces vaccins ont
été employées au cours de toute l'étude.
Suivant les indications du TABLEAU
1, la conception de l'étude a tenu compte de
l'évaluation des 3 programmes primaires de MenACWY : 2, 3, et 4 mois
(UK234) ; 2, 4, et 6 mois ; et 2 et 4 mois (UK24 et CA24). Un groupe
contrôle (UKMenC) a reçu MenC à 2 et 4 mois. À
l'âge de 12 mois, tous les groupes britanniques ont reçu une dose
de rappel de MenACWY, de même que 50% de ceux dans CA24. MenPS a
été administré à 12 mois à 50% des
participants canadiens (CA246 [PS] et CA24 [PS]) comme sonde d'induction d'une
mémoire immunologique par MenACWY. Les participants à CA246
-n'ont reçu aucun autre vaccin méningococcique à 12
mois.
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Tableau 1.. Schéma de l'étude
Abréviations: CA24, vaccin glycoconjugué quadrivalent 2 et 4
mois des sérogroupes méningococciques A, C, W-135, et Y,
(MenACWY); CA246, MenACWY 2, 4, et 6 mois; MenPS, vaccin simple quadrivalent
polysaccharidique des sérogroupes méningococciques A, C, W-135,
et Y ; UKMenC, groupe contrôle recevant un vaccin monovalent
glycoconjugué méningococcique du sérogroupe C à 2
et 4 mois ; UK234, 2, 3, et de 4 mois MenACWY ; UK24, 2 et 4 mois du vaccin
MenACWY.
a Vaccins concomitants au Royaume-Uni : toxoide
diphtérique, toxoide tétanique, coqueluche acellulaire,
Haemophilus influenzae type b, et vaccin virus polio inactivé
(Pediacel)) 2, 3, et 4 mois.
b Vaccins concomitants au Canada: toxoide diphtérique,
toxoide tétanique, coqueluche acellulaire, Haemophilus influenzae type
b, et vaccin virus polio inactivé (Pentacel); hépatite B; vaccin
glycoconjugué pneumococcique à 2, 4, et 6 mois; vaccin
glycoconjugué pneumococcique et rougeole, oreillons et rubéole
à l'âge de 12 mois.
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À l'étape nourrissons dans l'étude, les participants
britanniques étaient randomisés 2:2:1 vers UK234, UK24, et
UKMenC, respectivement, tandis que les participants canadiens étaient
randomisés 1:1 vers CA246 et CA24. À l'âge de 12 mois, les
participants canadiens étaient à nouveau randomisés 1:1
vers des sous-groupes au stade de petite enfance.
La taille de la randomisation par bloc lors de la phase primaire
était 5 au Royaume-Uni, tandis que la taille de la randomisation par
bloc au Canada lors des phases primaires et d'enfant en bas âge
était de 2 ; les chercheurs travaillaient en aveugle par rapport
à la taille de la randomisation par bloc lors la conduite de
l'étude.
L'attribution des participants à leur groupe de randomisation
était réalisée par l'ouverture d'une enveloppe opaque par
l'infirmière ou le médecin de l'étude après
inclusion du participant dans l'étude.
En plus du vaccin à l'étude, les participants britanniques
ont reçu une immunisation concomitante combinée avec un
toxoïde diphtérique, un toxoïde tétanique, de la
coqueluche acellulaire, de Hib, et d'un vaccin poliomyélitique
inactivé (Pediacel ; Sanofi-Pasteur MSD, Maidenhead, R-U) à 2,
3, et 4 mois et il leur était proposé un vaccin contre la
rougeole, les oreillons, et la rubéole à l'âge de 13 mois
après le dernier prélèvement sanguin de
l'étude.
Les participants canadiens ont reçu une immunisation concomitante
avec un toxoïde diphtérique, un toxoïde du tétanos,
avec un vaccin anticoquelucheux acellulaire, Hib, et un vaccin
poliomyélitique inactivé (Pentacel ; Sanofi-Pasteur), un vaccin
contre l'hépatite B (Recombivax ; Merck et Co, Whitehouse Station, New
Jersey), et vaccin pneumococcique glycoconjugué à valences
(Prevnar ; Vaccins de Wyeth, Philadelphie, Pennsylvanie) aux âges de 2,
4, 6, et 12 et un vaccin contre la rougeole, les oreillons, et la et la
rubéole (MMR II ; Merck et Co) à l'âge de 12 mois
d'âge.
Evaluation de la tolérance
Après chaque immunisation, les participants étaient
surveillés pendant 15 minutes pour réaction anaphylactique.
Durant la semaine suivant l'administration de chaque vaccin à
l'étude, les parents enregistraient les réactions locales au
site de vaccination (sensibilité, érythème, et
induration) et les réactions systémiques (fièvre
[température axillaire >38°C], irritabilité, pleurs
persistants, vomissements, diarrhée, somnolence, et anorexie). Les
réactions locales étaient classifiées par les parents en
catégorie 1 (malaise minimal lors du toucher de la jambe,
érythème ou induration de 1-25 millimètres),
catégorie 2 (malaise évident lors du toucher de la jambe,
érythème ou induration de 26-50 millimètres), ou
catégorie 3 (sensibilité entraînant une douleur lors du
mouvement de la jambe, érythème ou induration >50
millimètres). Un appel téléphonique aux parents
était fait pour sensibiliser au recueil des événements
défavorables durant la semaine après les vaccinations à
l'étude, de même que mensuellement entre les étapes
nourrissons et enfant en bas âge de l'étude et 6 mois
après la dernière immunisation de l'étude.
N'importe quel événement défavorable
sévère se produisant lors de la durée de l'étude
était enregistré ; ceci incluait les maladies pour lesquelles un
enfant était admis à l'hôpital ou nécessitait un
traitement ambulatoire aux Urgences d'un hôpital local après
référence par un médecin. La détermination de la
relation entre les événements défavorables et le vaccin
de l'étude était faite par les investigateurs de l'étude
selon les critères entre la relation temporelle et la
plausibilité biologique.
Evaluation immunologique
Des prises de sang ont été effectuées à la
ligne de base et 1 mois après l'immunisation primaire finale (âge
5 mois pour tous les groupes excepté CA246, qui a été
effectué à 7 mois) et avant et après l'immunisation de
l'enfant en bas âge (âge 12 et 13 mois). Les prises de sang ont
été centrifugées dans un délai de 24 heures, et le
sérum obtenu a été maintenu au-dessous de - 18°C
jusqu'à l'analyse. Des analyses sériques bactéricides
(activité bactéricide du complément humain sérique
[hSBA]) pour les sérogroupes méningococciques A, C, W-135, et Y
ont été exécutées aux laboratoires Novartis
Vaccines, Marburg, Allemagne. Les souches de référence
utilisées pour les sérogroupes appropriés étaient
le sérogroupe A, F8238 ; C, C 11 ; W-135, M01-240070 ; et Y, 860800.
Les titres de hSBA ont été exprimés en tant que titres
interpolés en fonction de la dilution réciproque de sérum
permettant 50% ou plus de destruction de la souche cible après 60
minutes d'incubation par rapport à la croissance au temps 0. Selon la
disponibilité du sérum, les concentrations de phosphate de
polyribylribitol, celles spécifiques d'IgG du tétanos et de la
diphtérie étaient déterminées pour tous les
groupes excepté UKMenC par des analyses d'absorption immuno-enzymatique
(ELISAs) au laboratoire Novartis-Vaccines à Marburg, de même que
tout le taux total d'immunoglobulines pour l'hépatite B.
Les concentrations sériques d'IgG spécifiques des
sérotypes pneumococciques associés au vaccin
glycoconjugué pneumococcique à 7 valences ont été
mesurées chez les participants canadiens par ELISA à
l'unité d'Immunobiologie, Institut pour la Santé Infantile,
Londres, Angleterre. Les corrélations sérologiques standards
suivantes de protection ont été employées : titres
supérieurs ou égaux à 1:4 de hSBA pour les
sérogroupes de méningocoque A, C, W-135, et Y12,13 ; taux d'IgG
supérieur ou égal à 0.35 µg/ml pour des
sérotypes de pneumocoque ; taux d'IgG supérieur ou égal
à 0.1 IU/ml pour le tétanos et la diphtérie ; taux d'IgG
supérieur ou égal à 0.15 µg/ml et 1.0 µg/ml pour
une protection à court et long terme contre Hib, respectivement ; et
taux d'IgG supérieur ou égal à 10 mIU/ml pour
l'hépatite B. Le personnel du laboratoire travaillait en aveugle par
rapport au groupe du participant.
Analyses statistiques
Le premier objectif de cette étude était d'évaluer le
pourcentage de participants dont le sérum, 1 mois après MenACWY
à 2, 3, et 4 ou 2, 4, et 6 mois d'âge, démontrait des
titres de hSBA supérieurs ou égaux à 1:4 contre les
sérogroupes méningococciques A, C, W-135, et Y.
L'hypothèse nulle était que, pour au moins 1
sérogroupe, la limite inférieure de l'intervalle de confiance
à 95% bilatéral serait inférieure à 70%. Le
pourcentage des participants ayant des titres de hSBA supérieurs
à 1:4 et 1:8 a été calculé pour tous les
sérogroupes à tous les temps de prélèvement
sanguin, et les IC 95% bilatéraux ont été
déterminés avec la méthode de Clopper-Pearson. En outre,
les titres de hSBA étaient transformés en logarithme et leurs
titres moyens géométriques et les IC 95% bilatéraux
étaient calculés.
Dans une analyse post-hoc, une évaluation de la réponse
à MenPS a été faite en calculant le pourcentage des
participants réalisant une augmentation quadruple ou plus grande des
titres de hSBA, et l'IC 95% pour cette valeur a été
calculé au moyen de la méthode de Clopper-Pearson.
Pour les groupes britanniques, des analyses post-hoc ont été
effectuées pour comparer le pourcentage de répondeurs entre les
groupes en employant une régression logistique exacte et pour comparer
les titres moyens géométriques de hSBA à l'analyse du
modèle de variance. Ces comparaisons ont été
également faites pour CA246 (PS) et CA24 (PS) à 13 mois, mais
pas pour CA246 et CA24 à l'étape infantile, car les prises de
sang ont été faites à des âges différents.
Pour les données de tolérance, les résultats ont
été rapportés d'une manière descriptive car aucune
analyse statistique formelle n'a été faite.
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Figure 1.. Distribution des participants dans l'étude, Centre Royaume-Uni
Tous les participants ont reçu au moins 1 immunisation au stade de
nourrisson et ont été inclus dans l'analyse de tolérance
et de réactogénicité de population pour le stade
nourrissons.
La population au stade d'enfant en bas âge pour la
réactogénicité était composée de tous ceux
qui avaient reçu une dose à douze mois de vaccin
glycoconjugué quadrivalent méningococcique pour les
sérogroupes A, C, W-135 et Y (MenACWY). UK234 indique la vaccination
primaire de MenACWY chez les enfants en bas âge britanniques à 2,
3, et 4 mois ; UK24, vaccination primaire de MenACWY des enfants en bas
âge à 2 et 4 mois ; et UKMenC, un vaccine de sérogroupe C
Neisseria meningitidis chez les nourrissons britanniques à 2 et 4
mois.
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La population primaire pré-spécifiée pour l'analyse
d'immunogénicité était la population per-protocole. Les
participants étaient exclus de cette population s'ils ne recevaient pas
tous les vaccins indiqués ou s'ils recevaient des médicaments
concomitants interdits (antibiotiques, corticoïdes, ou vaccins non dans
le protocole). Des exclusions étaient également faites dans
l'analyse d'immunogénicité des nourrissons si aucune prise de
sang n'avait été faite à 2 mois ou à la fin des
immunisations primaires et, pour l'étape d'enfant en bas âge, si
aucun sang n'avait été prélevé après
immunisation primaire, à 12 mois ou à 13 mois. Des exclusions
étaient également faites si ces prises de sang étaient
effectuées plus de 56 jours après la vaccination ou, en raison
de prises de sang à douze mois, plus de 56 jours après le
premier anniversaire du participant (prise de sang tardive). Une stricte
analyse en intention-de-traiter n'a pas été possible en raison
de l'exclusion de participants durant l'étude pour violations de
protocole ; cependant, les données démographiques et
d'immunogénicité des participants inclus et exclus de l'analyse
per-protocole étaient comparables. En outre, en plus de l'analyse
per-protocole, nous avons exécuté une analyse post-hoc qui a
utilisé toutes les données disponibles et a inclus des valeurs
imputées pour remplacer des données manquantes (approche
multiple d'imputation). Chaque valeur manquante était remplacée
par un ensemble de valeurs plausibles qui représentent l'incertitude
sur les bonnes valeurs à imputer. L'imputation multiple a
été effectuée séparément pour chaque groupe
randomisé, avec des variables incluses dans chaque modèle
personne dépendant des mesures sérologiques disponibles, plus
l'âge, le sexe, le poids et la taille. Les IC 95% du pourcentage de
répondeurs ont été exécutés avec le test
score.14 La
population pour l'analyse de tolérance vaccinale était
composée d'individus ayant reçu au moins 1 dose de vaccin.
L'analyse démographique a été exécutée sur
la population totale incluse.
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Figure 2.. Distribution des participants dans l'étude du centre canadien
Tous les participants ont reçu au moins 1 immunisation au stade
nourrisson et ont été inclus dans l'analyse de tolérance
et de réactogénicité pour le stade nourrisson. La
population de la réactogénicité du stade des enfants en
bas âge était composée de tous ceux ayant reçu une
dose à douze mois de vaccin glycoconjugué quadrivalent
méningococcique pour les sérogroupes A, C, W-135 et Y (MenACWY).
CA246 indique la vaccination primaire de MenACWY des enfants en bas âge
canadiens à 2, 4, et 6 mois ; CA24, vaccination primaire de MenACWY des
FNI canadiennes à 2 et 4 mois ; CA246-, pas d'immunisation à 12
mois ; et CA246[PS] et CA24[PS], vaccin polysaccharidique simple avec les
sérogroupes méningococciques A, C, W-135, et Y.
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Les données ont été analysées à l'aide
de la version 8.2 (analyse per-protocole) (SAS Institute Inc., Cary, Caroline
du Nord). Une régression logistique exacte et les analyses multiples
d'imputation ont été exécutées avec la version 10
de Stata (StataCorp, College Station, Texas). En prenant comme
hypothèse un niveau de 5% de significativité, avec un taux de
sorties de 11% et un taux de réponse prévu de 87% pour chaque
sérogroupe, une taille d'échantillon de 90 participants dans
chaque groupe de UK234 et CA246 donnait une puissance de 80% pour rejeter
l'hypothèse nulle.
RÉSULTATS
Au total, 421 participants ont été inclus (225 R-U; 196
Canada), dont dont 392 (93%) ont fini l'étude (208 [92%] R-U ; 184
[94%] Canada) (Figures 1 et
2). Les groupes
démographiques des participants sont montrés dans le
TABLEAU 2 et étaient
semblables entre les groupes. Les nombres de participants inclus dans
l'analyse d'immunogénicité per-protocol étaient 381 pour
l'étape infantile et 348 pour l'analyse à treize mois.
Immunogénicité
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Tableau 2.. Age et sexe des participants à l'inclusion et au moment de la fin
des immunisations.
Abréviations: CA24, vaccin glycoconjugué (MenACWY)
tétravalent à 2 et 4 mois méningococcique avec les
sérogroupes A, C, W-135, et Y; CA246, MenACWY 2, 4 et 6 mois; UKMenC,
groupe témoin recevant un vaccin glycoconjugué monovalent avec
le sérogroupe méningococcique C à 2 et 4 mois; UK234,
MenACWY 2, 3, et 4 mois; et UK24, MenACWY 2 et 4 mois.
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Objectif primaire.
Après immunisation avec MenACWY à 2, 3, et 4 mois
d'âge, le pourcentage des participants ayant des titres
supérieurs ou égaux à 1:4 de hSBA était de 92% ou
plus pour chacun des 4 sérogroupes dans les analyses per-protocole et
d'imputation (TABLEAU 3).
L'immunisation à 2, 4, et 6 mois d'âge a eu comme
conséquence un pourcentage pareillement élevé de
participants atteignant la corrélation de protection pour les
sérogroupes C, W-135, et Y ; cependant, pour le sérogroupe A ce
pourcentage a été inférieur (81% [IC 95%, 71%-89%] dans
l'analyse per-protocole; 83% [IC 95%, 74%-89%] pour l'analyse d'imputation).
Puisque la limite inférieure de l'IC 95% pour le pourcentage de
participants ayant des titres supérieurs ou égaux à 1:4
de hSBA était supérieure à 70% pour tous les
sérogroupes dans UK234 et CA246, l'hypothèse nulle a
été rejetée.
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Tableau 3.. Immunogénicité au stade nourrisson pour les
sérogroupes méningococciques A, C, W-135, et Y
Abréviations: CA24, vaccine glycoconjugué (MenACWY)
tétravalent à 2 et 4 mois méningococcique avec les
sérogroupes A, C, W-135, et Y; CA246, MenACWY 2, 4 et 6 mois; IC,
intervalle de confiance; GMT, titre moyen géométrique; hSBA,
activité bactéricide du complément sérique humain;
UKMenC, groupe témoin recevant un vaccin monovalent
glycoconjugué du sérogroupe C méningococcique à 2
et 4 mois; UK234, MenACWY 2, 3, et 4 mois; UK24, MenACWY 2 et 4 mois.
a Valeurs de P de UK234 vs UK24 pour la comparaison des valeurs
à 5 mois du pourcentage avec hSBA 1:4 selon le sérogroupe: A
<0.001, C = 0.02, W-135 = 0.31, Y = 0.09 (analyse per-protocole); A
<0.001, C = 0.03, W-135 = 0.15, Y = 0.06 (analyse multiple d'imputation).
hSBA GMTs selon le sérogroupe: A<0.001,C = 0.09, W-135 = 0.19,
Y<0.001 (analyse per-protocole); A<0.001,C = 0.10, W-135 = 0.16, Y =
0.002 (analyse multiple d'imputation).
b Valeurs de P de UK234 vs UKMenC pour la comparaison des
valeurs à 5 mois des pourcentages avec hSBA1:4 selon le
sérogroupe: A, W-135, et Y<0.001 (analyse per-protocole et multiple
d'imputation), C <0.99 (analyse per-protocole); C = 0.58 (analyse multiple
d'imputation). hSBA GMTs selon le sérogroupe: <0.001 pour tous les
sérogroupes (analyses per-protocole and multiple d'imputation).
c Valeurs de P de UK24 vs UKMenC pour les comparaisons des
valeurs à 5 mois des pourcentages avec hSBA 1:4 selon le
sérogroupe: A, W-135, et Y <0.001, C = 0.05 (les deux, analyses
per-protocole et multiple d'imputation). hSBA GMTs selon les
sérogroupes: <0.001 pour tous les sérogroupes (analyse
per-protocole et multiple d'imputation).
d Les populations per-protocole indiquées dans les
Figures sont le nombre de participants avec un résultat hSBA pour au
moins un sérogroupe. Les dénominateurs donnés ici et dans
le tableau Table 4
reflètent les nombres de participants ayant un résultat hSBA
pour le sérogroupe pertinent et peuvent donc être plus bas.
e Valeurs de confiance non calculées car toutes les
valeurs sont égales (variation zéro).
f Les données manquantes ont été
imputées par une méthode multiple d'imputation.
g Les intervalles de confiance dans l'analyse multiple
d'imputation ont été informatisées avec la méthode
score.
h Un participant n'avait pas de résultat de test
sanguin.
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Tableau 4.. Immunogénicité au stade nourrisson pour les
sérogroupes méningococciques A, C, W-135, et Y
Abréviations: CA24, vaccine glycoconjugué (MenACWY)
tétravalent à 2 et 4 mois méningococcique avec les
sérogroupes A, C, W-135, et Y; CA246, MenACWY 2, 4 et 6 mois; IC,
intervalle de confiance; GMT, titre moyen géométrique; hSBA,
activité bactéricide du complément sérique humain;
UKMenC, groupe témoin recevant un vaccin monovalent
glycoconjugué du sérogroupe C méningococcique à 2
et 4 mois; UK234, MenACWY 2, 3, et 4 mois; UK24, MenACWY 2 et 4 mois.
a Valeurs de P de UK234 vs UK24 pour la comparaison des valeurs
à 5 mois du pourcentage avec hSBA ?1:4 selon le sérogroupe: A
<0.001, C = 0.02, W-135 = 0.31, Y = 0.09 (analyse per-protocole); A
<0.001, C = 0.03, W-135 = 0.15, Y = 0.06 (analyse multiple d'imputation).
hSBA GMTs selon le sérogroupe: A<0.001,C = 0.09, W-135 = 0.19,
Y<0.001 (analyse per-protocole); A<0.001,C = 0.10, W-135 = 0.16, Y =
0.002 (analyse multiple d'imputation).
b Valeurs de P de UK234 vs UKMenC pour la comparaison des
valeurs à 5 mois des pourcentages avec hSBA?1:4 selon le
sérogroupe: A, W-135, et Y<0.001 (analyse per-protocole et multiple
d'imputation), C <0.99 (analyse per-protocole); C = 0.58 (analyse multiple
d'imputation). hSBA GMTs selon le sérogroupe: <0.001 pour tous les
sérogroupes (analyses per-protocole and multiple d'imputation).
c Valeurs de P de UK24 vs UKMenC pour les comparaisons des
valeurs à 5 mois des pourcentages avec hSBA ?1:4 selon le
sérogroupe: A, W-135, et Y <0.001, C = 0.05 (les deux, analyses
per-protocole et multiple d'imputation). hSBA GMTs selon les
sérogroupes: <0.001 pour tous les sérogroupes (analyse
per-protocole et multiple d'imputation).
d Les populations per-protocole indiquées dans les
Figures sont le nombre de participants avec un résultat hSBA pour au
moins un sérogroupe. Les dénominateurs donnés ici et dans
le tableau Table 4 refètent les nombres de participants ayant un
résultat hSBA pour le sérogroupe pertinent et peuvent donc
être plus bas.
e Valeurs de confiance non calculées car toutes les
valeurs sont égales (variation zéro).
f Les données manquantes ont été
imputées par une méthode multiple d'imputation.
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Objectifs secondaires.
Le pourcentage des participants recevant MenACWY à 2 et 4 mois
d'âge et atteignant des titres de hSBA supérieurs ou égaux
à 1:4 était au moins de 84% pour les sérogroupes C,
W-135, et Y pour les deux analyses ; les réponses au composant du
sérogroupe A étaient inférieures, à 60% (UK24) et
à 66% (CA24). Les titres moyens géométriques de hSBA ont
diminué à 12 mois d'âge, mais ont été
augmentés avec succès par une dose à douze mois de
MenACWY, de telle façon que pour les deux analyses le pourcentage de
participants dans les groupes « amorce » et « rappel »
avec MenACWY (UK234, UK24, et CA24 [ACWY]), atteignant des titres de hSBA
supérieurs ou égaux à 1:4, était au moins de 95%
des participants pour chacun des sérogroupes C, W-135, et Y et 84% pour
le sérogroupe A (TABLEAU
4).
Des tendances semblables ont été observées lorsqu'un
seuil plus conservateur avec des titres de hSBA supérieurs ou
égaux à 1:8 a été appliqué. Un mois
après le protocole MenACWY à 2, 3, et 4 mois, une analyse
per-protocole a indiqué que 88%, 92%, 88%, et 93% des participants
avaient atteint un titre de hSBA supérieur ou égal à 1:8
pour les sérogroupes A, C, W, et Y, respectivement ; après un
protocole 2, 4, et 6 mois, ces pourcentages étaient 76%, 98%, 96%, et
89%. Un mois après un protocole MenACWY à 2 et 4 mois, 76%
participants ou plus avaient atteint un hSBA supérieur ou égal
à 1:8 pour les sérogroupes C, W-135, et Y, tandis que cette
corrélation était réalisée pour le cette
corrélation était réalisée pour le
sérogroupe A par 54% et 58% des participants dans UK24 et CA24,
respectivement.
Dans ces sous-groupes randomisés pour recevoir une stimulation
immunitaire avec le vaccin simple polysaccharidique à 12 mois
(TABLEAU 5), le pourcentage de
participants ayant eu au moins une quadruple augmentation des titres de hSBA
s'est étendu de 65% (CA246 [PS], sérogroupe C) à 95%
(CA24 [PS], sérogroupes W-135 et Y) dans l'analyse per-protocole et 64%
(CA246 [PS], sérogroupe C) à 96% (CA24 [PS], sérogroupe
Y) dans l'analyse d'imputation.
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Tableau 5.. ResponsetoImmunologicChallengeWithMenPS
Abréviations: CA24[PS], vaccine simple polysaccharidique
méningococcique A, C, W-135, et Y administré à 12 mois
à 50% des participants canadiens dans les groupes de vaccin
glycoconjugué tétravalent méningococcique A, C, W-135, et
Y glycoconjugate (MenACWY) à 2 et 4 mois; CA246[PS], vaccin simple
polysaccharidique méningococcique A, C, W-135, et Y administré
à 12 mois à 50% des participants canadiens dans le groupe
MenACWY 2, 4, et 6 mois; IC, intervalle de confiance; GMT, titre moyen
géométrique; hSBA, activité bactéricide du
complément sérique humain.
a Valeurs de P de CA246[PS] vs CA24[PS] pour la comparaison des
valeurs à 13 mois du pourcentage avec hSBA?1:4 selon les
sérogroupes: A = 0.29, C <0.99, W-135 <0.99, Y <0.99 (analyse
per-protocole); A = 0.34, C = 0.75, W-135 <0.3, Y = 0.94 (analyse multiple
d'imputation). hSBA GMTs selon le sérogroupe: A = 0.74, C = 0.14, W-135
= 0.35, Y = 0.22 (analyse per-protocole); A = 0.97, C = 0.12, W-135 = 0.30, Y
= 0.13 (analyse multiple d'imputation).
b Les données manquantes ont été
imputées selon la méthode multiple d'imputation.
c Les intervalles de confiance ont été
informatisés avec la méthode score.
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Un mois après l'immunisation primaire, le pourcentage de
participants inclus dans l'analyse per-protocole et atteignant des
concentrations d'IgG de toxoïde diphtérique supérieures ou
égales à 0.1 IU/ml était 97% (UK234), 100% (CA246), et
96% (UK24). Pour Hib (IgG phosphate de polyribylribitol 0.15 µg/ml),
ces pourcentages étaient 97%, 100%, et 97%, respectivement, tandis que
100% des participants de ces groupes réalisaient des concentrations
d'IgG de toxoïde tétanique supérieures ou égales
à 0.1 IU/ml.
(Les participants à CA24 ont donné du sérum à 5
mois, avant leur dose finale de toxoïde diphtérique, toxoïde
tétanique, de coqueluche acellulaire, de Hib et de vaccin de virus
polio inactivé, d'hépatite B, et du vaccin glycoconjugué
pneumococcique. L'immunogénicité vaccinale concomitante n'a pas
été évaluée pour les enfants du groupe
d'UKMenC.)
Parmi les participants de CA246, ont réalisé une
concentration en IgG virus hépatite B supérieure ou égale
à 10 unités internationales (UI), et une IgG
sérotype-spécifique pneumococcique supérieure ou
égale à 0.35 µg/ml a été observée chez
100% (sérotype 4), 90% (6B), 97% (9V), 100% (14), 93% (18C), 100%
(19F), et 93% (23F) des individus.
Réactogénicité et tolérance.
Les pourcentages de participants éprouvant une réaction
après l'immunisation aux étapes infantiles et d'enfant en bas
âge sont montrés dans le
TABLEAU 6 et le
TABLEAU 7, respectivement. Bien
que le pourcentage de participants éprouvant une sensibilité
locale de niveau 3 après au moins 1 des immunisations primaires que
supérieure ou égale à 0.35 µg/ml a été
observée chez 100% (sérotype 4), 90% (6B), 97% (9V), 100% (14),
93% (18C), 100% (19F), et 93% (23F) des individus.
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Tableau 6.. Réactogénicité, Stade nourrissona
Abréviations : CA24, vaccine glycoconjugué (MenACWY)
tétravalent à 2 et 4 mois méningococcique avec les
sérogroupes A, C, W-135, et Y; CA246, MenACWY 2, 4 et 6 mois; ;UKMenC,
groupe témoin recevant un vaccin glycoconjugué monovalent
méningococcique de sérogroupe C à 2 et 4 mois;
UK24,MenACWY à 2 et 4 mois ;UK246, MenACWY à 2, 4, and 6
mois.
a Réactions locales et systémiques
éprouvées dans les 7 jours suivant la réception de toutes
les doses de MenACWY ou MenC.
b Les participants de ces groupes avaient 2 plutôt que 3
doses de vaccin méningococcique.
c Enregistré pour le centre d'administration de MenACWY
et MenC.
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Tableau 7.. Réactogénicité, Stade enfant en bas
âgea
Abréviations: CA24, vaccine glycoconjugué (MenACWY)
tétravalent à 2 et 4 mois méningococcique avec les
sérogroupes A, C, W-135, et Y; CA246, MenACWY 2, 4 et 6 mois; ;UKMenC,
groupe témoin recevant un vaccin glycoconjugué monovalent
méningococcique de sérogroupe C à 2 et 4 mois;
UK24,MenACWY à 2 et 4 mois ;UK246, MenACWY à 2, 4, and 6
mois.
a Réactions locales et systémiques
éprouvées dans les 7 jours suivant la réception de toutes
les doses de MenACWY ou MenC.
b Les participants de ces groupes avaient 2 plutôt que 3
doses de vaccin méningococcique.
c Enregistré pour le centre d'administration de MenACWY
et MenC.
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Réactogénicité et tolérance.
Les pourcentages de participants éprouvant une réaction
après l'immunisation aux étapes infantiles et d'enfant en bas
âge sont montrés dans le
TABLEAU 6 et le
TABLEAU 7, respectivement. Bien
que le pourcentage de participants éprouvant une sensibilité
locale de niveau 3 après au moins 1 des immunisations primaires ait
été de 7% dans UK234 et de 10% dans CA246, pas plus de 1% n'ont
développé d'érythème ou d'induration de niveau
3.
Une température supérieure ou égale à 40°C
a été observée au cours de la semaine de MenACWY chez un
seul participant. Les taux de réaction entre ceux ayant reçu 2
doses de MenACWY (UK24 et CA24) étaient comparables à ceux des
individus ayant reçu 2 doses de MenC (UKMenC). Une sensibilité
locale de grade 3 a été observée chez 2% des receveurs de
UKMenACWY 2 et 4 mois et chez 4% des receveurs de MenC 2 et 4 mois ; une
fièvre à 38°C ou plus a été observée
chez 4% et 2% de ces groupes, respectivement.
Pendant la durée de l'étude de 16 mois, un total de 66
événements défavorables sévères a
été relevé par 56 participants (20 dans UK234, 17 dans
UK24, 6 dans UKMenC, 9 dans CA246, et 4 dans CA24). Parmi ces derniers,
seulement 2 ont été vraisemblablement liés aux vaccins
à l'étude. Le premier était un épisode de purpura
thrombocytopénique idiopathique avec résolution
spontanée, débutant 7 jours après la dose de 12 mois de
MenACWY (UK234).
Cet enfant avait éprouvé un syndrome viral
spontanément limité avec des ulcérations orales et un
rash 2 semaines avant la vaccination à l'étude. Le
deuxième était un épisode de tachycardie
supra-ventriculaire 6 heures après la deuxième dose de MenACWY
(UK24). Nous avons déterminé que cet enfant avait des
antécédents de tachycardie supra-ventriculaire néonatale
récurrente et avait été inclus en violation des
critères d'exclusion de l'étude. Parmi les 64
événements défavorables graves restants, la
majorité (40) a été des infections virales respiratoires,
gastro-intestinales, ou généralisées non liées au
vaccin à l'étude.
MÉTHODES
Dans cette étude, nous avons démontré qu'une
immunisation primaire avec un nouveau vaccin glycoconjugué
méningococcique quadrivalent, MenACWY, était bien
tolérée et immunogène pour les sérogroupes A, C,
W-135, et Y une fois administrée à des enfants en bas âge
et en bonne santé à 2, 3, et 4 mois ou à 2, 4, et 6 mois
d'âge.
Bien que les séries primaires à 2 doses administrées
à 2 et 4 mois d'âge aient eu comme conséquence des taux de
séroprotection inférieurs contre le sérogroupe A,
l'administration d'une dose de rappel de MenACWY à 12 mois d'âge
aux participants ayant reçu un protocole initial avec 2 doses a permis
d'obtenir une séroprotection chez au moins 95% de participants contre
chacun des sérogroupes C, W-135, et Y et d'au moins 84% contre le
sérogroupe A.
Les titres moyens géométriques dans le sérogroupe C de
hSBA étaient inférieurs après l'immunisation primaire
pour les receveurs de MenACWY que pour les receveurs de MenC. Ceci n'est
peut-être pas surprenant, compte tenu que MenACWY contient 5 µg du
saccharide capsulaire du sérogroupe C par opposition aux 10 µg du
MenC monovalent. La signification clinique de ceci est incertaine parce que le
taux de participants avec des titres supérieurs ou égaux
à 1:4 de hSBA du sérogroupe C après immunisation primaire
était toujours d'au moins 84% dans les groupes de MenACWY.
Comme il a été observé après immunisation
primaire avec MenC,15 on a observé une diminution des titres moyens
géométriques de hSBA pour tous les sérogroupes (en
particulier, le sérogroupe A) à l'âge de 12 mois.
L'augmentation des titres de hSBA après la dose de rappel à 12
mois rassure, et il est probable que, comme avec MenC au Royaume-Uni,16
indépendamment du programme primaire d'immunisation utilisé, une
dose de rappel de MenACWY à 12 mois soit exigée pour assurer une
protection soutenue contre ces organismes.
Les titres moyens géométriques de hSBA spécifiques des
sérogroupes observés après la dose à 12 mois de
MenACWY ont été significativement inférieurs pour les
sérogroupes A, C, et Y chez les individus ayant eu 2 plutôt que 3
doses de MenACWY ; la signification de ceci pour la persistance à long
terme de l'anticorps protecteur reste à déterminer.
Néanmoins, le régime de vaccination à 2, 4, 12 mois
peut être considéré préférable au
régime de vaccination à 2, 4, 6, et 12 mois parce qu'il serait
incorporé plus facilement au programme primaire systématique
d'immunisation dans les pays développés où aucune visite
de vaccination n'existe à 6 mois. La plupart des participants recevant
ce programme de dose réduite ont atteint une séroprotection pour
les 4 sérogroupes à 13 mois d'âge. De même, parce
qu'au moins 84% des participants du groupe témoin (amorcé avec
MenC et ayant reçu une dose unique à 12 mois de MenACWY) avaient
une séroprotection contre les sérogroupes C, W-135, et Y
à l'âge 13 mois, un tel protocole pourrait également
être approprié dans les zones ayant une incidence relativement
limitée de la maladie du sérogroupe A.
L'immunogénicité chez les nourrissons de MenACWY contraste
avec le vaccin glycoconjugué quadrivalent actuellement autorisé.
Il y a un certain nombre de raisons possibles à cette différence
apparente, dont la protéine porteuse différente utilisée
comme vecteur et l'utilisation de la taille d'oligosaccharides pour
sélectionner des chaînes de saccharide d'une quantité et
d'une longueur particulières dans le vaccin à l'étude. La
chimie utilisée pour lier les oligosaccharides et la protéine
porteuse diffère également entre les 2 vaccins et, à la
différence du vaccin autorisé, le vaccin à l'étude
contient un adjuvant une phosphate d'aluminium. Une étude
ultérieure n'a toutefois révélé aucune diminution
de l'immunogénicité lorsque cet adjuvant a été
supprimé.17
Dans cette étude, la réponse à une dose réduite
d'un vaccin simple polysaccharidique a été utilisée comme
test pour évaluer l'induction de la mémoire immunologique dans
ce programme chez le nourrisson. Les témoins historiques
démontrent que seulement 10% à 17% des receveurs
âgés de 12 mois d'une pleine dose de MenPS développent une
quadruple augmentation (complément de lapin) des titres de SBA contre
les sérogroupes méningococciques A, C, W-135, et Y.18 Les taux
plus élevés avec des quadruples augmentations de hSBA chez les
participants ayant été amorcés avec MenACWY dans cette
étude (64%-98%) suggèrent que MenACWY induist une mémoire
immunologique.
Seulement 2 événements défavorables graves qui ont
été considérés probablement liés au vaccin
d'étude se sont produits dans cette étude, les deux ayant eu une
résolution spontanée. La majorité des 64
événements défavorables graves ont été
observés chez des enfants ayant des infections respiratoires et
gastro-intestinales traitées à leur hôpital local soit
hospitalisés soit, s'ils avaient été
référés à l'hôpital par leur médecin,
comme patients ambulatoires.
Il est possible que la synchronisation de cette étude ait
contribué au nombre relativement large de ces événements
défavorables graves non liés au vaccin à l'étude
et apparus chez les participants britanniques, dont la plupart avaient
été recrutés peu avant le début de l'hiver dans
l'hémisphère nord. Il est également possible qu'un seuil
inférieur de référence à l'hôpital au
Royaume-Uni de la part des médecins par rapport à celui du
Canada ait contribué à cette anomalie.
Il y avait un certain nombre de limitations à cette étude. Le
plus important est que le nombre de participants était trop faible pour
tirer des conclusions fermes concernant la tolérance de ce vaccin,
d'autres études seront donc requises. En outre, cette étude n'a
pas été conçue pour comparer directement
l'immunogénicité de MenACWY avec ou sans le vaccin
glycoconjugué pneumococcique concomitant. Il est, cependant,
intéressant que les titres moyens géométriques de hSBA
observés pour chacun des 4 sérogroupes aient été
semblables chez les participants au Royaume-Uni et canadiens ayant reçu
MenACWY à 2 et 4 mois d'âge, bien que ces derniers aient
reçu 2 doses de vaccin glycoconjugué pneumococcique concomitant.
Bien que ceci suggère que le vaccin glycoconjugué pneumococcique
n'a pas compromis l'immunogénicité de MenACWY, compte tenu de
l'immunisation inachevée avec le vaccin glycoconjugué
pneumococcique et les multiples variables entre les groupes britanniques et
canadiens (en particulier, leurs différentes immunisations primaires
concomitantes contre le toxoïde diphtérique, le toxoïde
tétanique, la coqueluche acellulaire, le Hib, et le vaccin de virus
polio inactivé), ceci ne peut pas être énoncé avec
certitude jusqu'à une évaluation spécifique dans des
études convenablement conçues. De même, bien que les
comparaisons directes de l'immunogénicité vaccinale
glycoconjuguée pneumococcique avec et sans MenACWY concomitant n'aient
pas été possibles dans cette étude, il est rassurant que,
pour chaque sérogroupe pneumococcique, plus de 90% des participants
ayant reçu un protocole complet du vaccin glycoconjugué
pneumococcique à 7 valences, aient atteint la corrélation de
protection. Les taux de séroprotection après l'hépatite
B, la diphtérie, le tétanos, et l'immunisaton Hib ont
été également et de façon rassurante
élevés.
En conclusion, MenACWY a été bien toléré et
immunogène au cours de la première année de la vie. Ce
vaccin prolonge donc la protection immunitaire fournie par le vaccin
monovalent de MenC contre les sérogroupes A, W-135, et Y chez les
nourrissons.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Matthew D. Snape, FRACP, c/o Oxford Vaccine Group,
CCVTM, Churchill Hospital, Old Road, Headington, Oxford, OX3 7LJ, England
(matthew.snape{at}paediatrics.ox.ac.uk).
Contributions des auteurs: Le Dr Snape et Ms Yu ont eu un
accès complet à toutes les données de l'étude et
accepte la responsabilité de l'intégrité des
données et de l'exactitude de l'analyse des données.
Conception et schéma de l'étude: Snape, John,
Ceddia, Anemona, Halperin, Dobson, Pollard.
Recueil des données: Snape, Perrett, Ford, John, Pace, Langley,
McNeil, Dull, Ceddia, Halperin, Dobson, Pollard.
Analyse et interprétation des données: Snape,
Perrett, Pace, Yu, Langley, Dull, Ceddia, Anemona, Halperin, Pollard.
Rédaction du manuscrit: Snape.
Revue critique du manuscrit: Snape, Perrett, John, Pace, Yu,
Langley, McNeil, Dull, Ceddia, Anemona, Halperin, Dobson, Pollard.
Analyse statistique: Yu, Dull, Anemona.
Obtention du financement: Ceddia, Pollard.
Aide administrative, technique et matérielle: Perrett,
John, Pace, Langley, Dull, Dobson, Pollard.
Supervision de l'étude: Snape, Langley, Halperin, Dobson,
Pollard.
Liens financiers: Le Dr Snape déclare avoir reçu une
aide financière de Wyeth Vaccines et Novartis Vaccines pour participer
à des conférences et le paiement de frais de voyages et
d'accommodation par Novartis Vaccines en travaillant pour Novartis Vaccines en
travaillant pour Novartis Vaccines à Sienne, Italie. Le Dr Perrett
déclare avoir reçu une aide financière de Novartis pour
participer à des congrès scientifiques. Le Dr Pace
déclare avoir reçu des bourses de voyage de GlaxoSmithKline et
Wyeth pour participer à des congrès scientifiques.Les Drs
McNeil, Langley, et Halperin déclarent avoir reçu des
financements de tous les fabricants majeurs de vaccine pour des essais
cliniques. Les Drs Dull, Ceddia, et Anemona travaillent chez Novartis
Vaccines. Le Dr Pollard est investigateur principal des essais cliniques
menés pour l'Université d'Oxford, sponsorisé par les
fabricants de vaccin (Novartis Vaccines, GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis,
Sanofi-Pasteur MSD, et Wyeth Vaccines) et a reçu une aide des
fabricants de vaccin pour participer à des congrès
scientifiques. Les honoraires provenant de l'industrie pour des
conférences ou de la rédaction sont payés directement
à un fond administratif ou éducationnel indépendant de
charité par le Département de Pédiatrie,
Université d'Oxford. Aucun autre lien financier n'a été
déclaré. participants et leurs familles.
Financement/Soutien: Cette étude a été
financée par Novartis Vaccines and Diagnostics
(précédemment Chiron Vaccines). Les Dr Pollard est investigateur
Jenner Institute. Ms Yu est financée par le National Health Service
Rôle du sponsor: Le sponsor (Novartis Vaccines and
Diagnostics) était responsable du développement et de la
fabrication du vaccin à l'étude, du développement du
protocole de l'étude (avec un apport des Drs Pollard, Halperin et
Dobson), et de l'analyse initiale des données.
Analyse statistique indépendante: Ly-Mee Yu, MSc,
biostatisticien au Centre de Statistiques en Médecine, affilié
à l'Université d'Oxford, a eu accès à toutes les
données utilisées dans cette étude et a
réalisé une analyse indépendante des critères
primaires et secondaires rapportés dans cet article en
répétant les calculs des pourcentages de groupe, les titres
moyens géométriques, et leur IC 95% correspondants. Les
résultats de l'analyse de Ms Yu sont rapportés dans cet article.
Elle a aussi vérifiée la consistance entre les objectifs
fixés dans le protocole, le plan d'analyse statistique
pré-spécifié, et les résultats de l'analyse
produite par le sponsor. Elle n'a trouvé aucune différence dans
ces rapports, et tous les résultats rapportés dans cette
étude ont été identiques à ceux obtenus par le
sponsor. Aucune compensation directe n'a été payée par le
sponsor pour cette ré-analyse, à l'exception des dépenses
de voyages et d'accommodation demandées pour la visite du centre. Les
salariés du sponsor ont revu le manuscrit avant soumission pour
publication.
Autres contributions: Nous remercions le personnel du Oxford Vaccine
Group, The Vaccine Evaluation Center, et le Canadian Center for Vaccinology
pour leur aide dans le recueil des échantillons et aussi les
participants et leurs familles.
Affiliations des auteurs: Oxford Vaccine Group, University of
Oxford, England; Centre for Statistics in Medicine, Oxford, England; Canadian
Center for Vaccinology, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada;
IWK Health Center, Halifax; Queen Elizabeth II Health Sciences Center,
Halifax; Novartis Vaccines and Diagnostics, Siena, Italy; Vaccine Evaluation
Center, British Columbia Children's Hospital, Vancouver, British Columbia,
Canada.
BIBLIOGRAPHIE
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1. Bilukha O, Messonnier N, Fischer M. Use of meningococcal vaccines
in the United States. Pediatr Infect Dis J.2007; 26(5):371
-376.
PUBMED
2. Erickson L, De Wals P. Complications and sequelae of meningococcal
disease in Quebec, Canada, 1990-1994. Clin Infect Dis.1998; 26(5):1159
-1164.
FREE FULL TEXT
3. Erickson LJ, De Wals P, McMahon J, Heim S. Complications of
meningococcal disease in college students. Clin Infect
Dis.2001; 33(5):737
-739.
FREE FULL TEXT
4. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control
of meningococcal disease. Recommendations of the Advisory Committee on
Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep.2005; 54:1
-21.
PUBMED
5. Centers for Disease Control and Prevention. Revised recommendations
of the Advisory Committee on Immunization Practices to vaccinate all persons
aged 11-18 years with meningococcal conjugate vaccine. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep.2007; 56(31):794
-795.
PUBMED
6. Rosenstein NE, Perkins BA, Stephens DS, et al. The changing
epidemiology of meningococcal disease in the United States, 1992-1996.
J Infect Dis.1999; 180(6):1894
-1901.
FREE FULL TEXT
7. Hassan-King MK, Wall RA, Greenwood BM. Meningococcal carriage,
meningococcal disease and vaccination. J Infect.1988; 16(1):55
-59.
PUBMED
8. Rennels M, King J Jr, Ryall R, et al. Dosage escalation, safety and
immunogenicity study of four dosages of a tetravalent meningococcal
polysaccharide diphtheria toxoid conjugate vaccine in infants.
Pediatr Infect Dis J.2004; 23(5):429
-435.
PUBMED
9. Food and Drug Administration. Product approval information,
meningococcal polysaccharide (serogroups A, C, Y and W-135) diphtheria
conjugate vaccine.
http://www.fda.gov/cber/products/menactra.htm.
Updated October 22, 2007. Accessed November 14, 2007.10. Sanofi-Pasteur Ltd. Menactra.
http://www.vaccineshoppecanada.com/secure/pdfs/ca/menactra_e.pdf.
Accessed April 4, 2007.11. Snape MD, Pollard AJ. Meningococcal polysaccharide-protein
conjugate vaccines. Lancet Infect Dis.2005; 5(1):21
-30.
PUBMED
12. Lee LH. FDA clinical briefing document for Aventis Pasteur Inc:
Menactra: tetravalent meningococcal conjugate vaccine.
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/04/briefing/4072B1_2a.pdf.
Accessed October 8, 2007.13. Vu DM, Welsch JA, Zuno-Mitchell P, et al. Antibody persistence 3
years after immunization of adolescents with quadrivalent meningococcal
conjugate vaccine. J Infect Dis.2006; 193(6):821
-828.
FREE FULL TEXT
14. Wilson ES. Probable inference, the law of succession, and
statistical inference. J Am Stat Assoc.1927; 22:209
-212.
15. Trotter CL, Andrews NJ, Kaczmarski EB, et al. Effectiveness of
meningococcal serogroup C conjugate vaccine 4 years after introduction.
Lancet.2004; 364(9431):365
-367.
PUBMED
16. Joint Committee on Vaccination and Immunisation. Proposed changes
to the routine childhood immunisation schedule.
http://www.advisorybodies.doh.gov.uk/jcvi/childhoodimmunisationoc05.pdf.
Accessed April 8, 2007.17. Perrett KP, Snape MD, Ford K, et al. Immunogenicity of a
tetravalent meningococcal glycoconjugate vaccine in infants. Paper presented
at: Infectious Diseases Society of America;October
2006; Toronto, Ontario,
Canada.18. Al-Mazrou Y, Khalil M, Borrow R, et al. Serologic responses to
ACYW135 polysaccharide meningococcal vaccine in Saudi children under 5 years
of age. Infect Immun.2005; 73(5):2932
-2939.
FREE FULL TEXT
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Un vaccin multivalent conjugé dans la prévention de la maladie méningococcique chez les nourrissons
Lee H. Harrison
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