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Maud M. Geenen, MD; Mathilde C. Cardous-Ubbink, MSc; Leontien C. M. Kremer, MD, PhD; Cor van den Bos, MD, PhD; Helena J. H. van der Pal, MD; Richard C. Heinen, MSc; Monique W. M. Jaspers, PhD, MSc; Caro C. E. Koning, MD, PhD; Foppe Oldenburger, MD; Nelia E. Langeveld, PhD, RN; Augustinus A. M. Hart, MSc; Piet J. M. Bakker, MD, PhD; Huib N. Caron, MD, PhD; Flora E. van Leeuwen, PhD, MSc

RÉSUMÉ
Contexte L'amélioration de la survie des enfants atteints de cancer a été suivie de nombreuses complications liées aux traitements. Malgré ce fait, les études des survivants ne portent souvent que sur un seul de ces effets tardifs.

Objectif Evaluer l'ensemble des effets indésirables des traitements (troubles cliniques et subcliniques [« évènements indésirables »]) au sein d'une large cohorte de survivants d'un cancer de l'enfant, par un suivi médical complet et à long terme.

Schéma, environnement et population Etude rétrospective sur une cohorte de 1362 survivants à 5 ans d'un cancer de l'enfant, traités dans le même centre, entre 1966 et 1996, aux Pays-Bas. Tous les survivants étaient convoqués dans un centre de prise en charge des effets différés, en vue de leur évaluation clinique. Les évènements indésirables ayant eu lieu avant janvier 2004 ont été classés en fonction de leur sévérité selon une méthode standardisée.

Principaux critères de jugement La prévalence, en fonction des traitements, des évènements indésirables (classés selon leur sévérité) au terme du suivi, et le risque relatif du poids des maladies élevé ou sévère (2> évènements indésirables sévères ou au moins un évènement indésirable mettant en jeu le pronostic vital, ou invalidant) associé aux différents traitements.

Résultats Le suivi médical était complet pour 94.3% des survivants (médiane de suivi, 17.0 ans). L'âge médian, au terme du suivi était de 24.4 ans. Presque 75% des survivants ont eu au moins un évènement indésirable et 24.6% en ont eu 5 ou plus. Par ailleurs, 40% des survivants ont eu, au moins un évènement indésirable sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou invalidant. Un poids élevé ou sévère d'évènements indésirables a été observé chez 55% des survivants ayant reçu uniquement une radiothérapie et 15% des survivants traités uniquement par chimiothérapie, par rapport à 25% pour ceux, uniquement opérés (risque relatif ajusté 2.18 [intervalle de confiance 95%, 1.62-2.95] et 0.65 [intervalle de confiance 95%, 0.46-0.90], respectivement). Un poids important ou sévère d'évènements indésirables était le plus souvent observé chez les survivants d'une tumeur osseuse (64%) et le moins souvent chez les survivants d'une leucémie ou d'un néphroblastome (12% dans les deux cas).

Conclusions Une proportion non négligeable de jeunes adultes, survivants d'un cancer de l'enfant, a déjà un poids élevé ou sévère d'évènements indésirables, en particulier, à la suite d'une radiothérapie. Ceci met en relief la nécessité de mettre en place une surveillance médicale, tout au long de la vie, et en fonction du risque, des survivants d'un cancer de l'enfant.

JAMA. 2007;297:2705-2715

L'L'efficacité accrue des traitements du cancer chez l'enfant a fait progresser de façon spectaculaire le taux de survie, avec en corollaire un nombre rapidement croissant de jeunes adultes chez les survivants.^1,2 Malheureusement, cette amélioration s'est accompagnée de l'apparition de complications secondaires tardives, comme les néoplasies secondaires, des troubles fonctionnels, et des problèmes cognitifs et psychosociaux.^3,4 Les répercussions tardives traitements accroissent l'apparition de maladies chroniques chez les survivants et à terme, réduisent leur espérance de vie. Par conséquent, la nécessité d'un suivi à long terme des survivants d'un cancer de l'enfant est unanimement reconnue.^5-8

Les recherches portant sur l'identification et la caractérisation des populations à risque constituent un point de départ incontournable à la mise en place de recommandations de suivi à long terme basées sur des preuves. Si de nombreuses études mentionnent les effets tardifs des traitements chez les survivants, la plupart ne se sont intéressées qu'à un effet unique, n'ont pas complété le suivi ou, ne s'appliquent qu'à un échantillon limité. Le but de la présente étude est d'évaluer le fardeau total des effets indésirables (troubles cliniques et subcliniques, appelés « évènements indésirables » pour la suite de l'article) après un cancer de l'enfant, chez une cohorte de survivants traités au Emma Chil¬dren's Hospital/Academic Medical Cen¬ter (EKZ/AMC), aux Pays-Bas. Malgré cette appellation, ces évènements n'ont parfois aucun lien avec le cancer de l'enfant ou ses traitements. Après un suivi à long terme et quasi-complet, nous avons évalué la prévalence des évènements indésirables à partir des informations médicales, puis classé les évènements en fonction de leurs sévérités. Par la suite, nous avons évalué les facteurs de risque associés aux traitements, pour un fardeau élevé de maladies chez les survivants.

METHODES
Population étudiée

Tous les patients traités pour un cancer de l'enfant au EKZ/AMC entre 1966 et 1996 et qui ont survécu au moins 5 ans, ont été inclus dans la cohorte. Ils ont été identifiés en utilisant le registre des cancers pédiatriques (Childhood Cancer Registry) de l'EKZ/AMC, qui a été mis en place en 1966. Au total, 1 362 des 2 596 patients ont survécu à leur cancer primitif sur 5 ans ou plus. Des données complètes sur les diagnostics et les traitements ont été extraites du registre.

Suivi et collecte de données

En 1966, l'EKZ/AMC a mis en place une clinique de consultation externe (Polikliniek Late Effecten Kindertumoren) pour évaluer les effets tardifs des traitements du cancer de l'enfant. Des efforts particuliers ont été fournis pour retrouver et convoquer tous les survivants à 5 ans.

Sur les 1362 survivants, 1078 sont passés dans le centre entre le 1er janvier 1966 et le 1er janvier 2004; 107 ont consulté leurs propres pédiatres ou médecins oncologues. Les données de suivi médical de 93 survivants ont été fournies par d'autres médecins traitants, et 6 survivants ont renvoyé par correspondance un formulaire de santé complété. De fait, nous avons obtenu les données de suivi jusqu'au 1er janvier 2004, pour 1284 (94.3%) des 1362 patients. Pour les 78 restants avec des données manquantes, 57 sont décédés (causes des décès connues) avant le début de l'étude; 1.5% de tous les survivants ont été perdus de vu. Les 1185 survivants qui ont consulté leur propre oncologue ou à la clinique (87% de tous les survivants) ont subi une évaluation médicale complète réalisée par un médecin selon un protocole de suivi standardisé, basé sur les précédents traitements, et comprenant l'anamnèse, un examen physique, des tests radiologiques et fonctionnels complémentaires et un prélèvement sanguin. Par ailleurs, ils sont passés, au moins une fois, par un psychologue ou une infirmière spécialisée. Tous les troubles cliniques et subcliniques ont été enregistrés dans une base de données créée à cette fin. Le comité d'éthique de l'EKZ/AMC a examiné et validé la collecte de données utilisées dans la présente analyse. Des consentements éclairés, par écrit ont été fournis par tous les participants.

Définition des effets indésirables

Tous les évènements indésirables ont été classés par l'un des auteurs (M.M.G) selon la classification CTCAE v3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0, disponible au http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf), une échelle de scores développée par un groupe multidisciplinaire à l'US Na¬tional Cancer Institute. Le CTCAEv3.0 peut être utilisé pour évaluer à la fois les affections chroniques et aiguës chez les patients cancéreux, selon des grades 1 à 5, associés à une description clinique unique de la sévérité de l'évènement (grade1: faible, grade 2 : modéré, grade 3 : sévère, grade 4 : mettant en jeu le pronostic vital, ou invalidant, grade 5 : décès lié à un évènement indésirable).

Pour évaluer la variabilité interjuge, 3 auteurs (M.M.G, C.vd.B, P.J.M.B) ont évalué, selon l'échelle CTCAEv3.0, 240 évènements indésirables, parmi des survivants pris au hasard. A l'origine, une différence de 40% avait été constatée entre les 3 observateurs. Les évènements spécifiques, absents du CTCAEv3.0, ainsi que les principaux points de discordances ont été discutés et des règles détaillées ont été mises en place (disponible sur demande auprès des auteurs). Suite à cela, la variabilité interjuge a de nouveau été évaluée, avec cette fois-ci, seulement 5% de différence.

L'écart restant s'applique principalement à des éléments psychosociaux de grade 1 ou 2, et à la fatigue. Aucune différence n'a été observée pour des évènements de grade 3 ou supérieur.

Pour évaluer le fardeau total des évènements indésirables, nous avons classé les survivants en 4 groupes, selon le nombre total d'évènements et le grade de chaque évènement (Tableau 1). Un ou plusieurs évènements de grade 1 était classé comme ayant un faible poids ; un ou plusieurs évènements de grade 2 et/ou un de grade 3, comme un poids moyen; 2 évènements ou plus de grade 3, ou un évènement de grade 4 et au plus un évènement de grade 3, un poids élevé; et des évènements de grade 3/4 au delà, ou un évènement de grade 5, un poids sévère.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Vue générale du nombre de survivants en fonction du score du poids subi et selon la sévérité de l'évènement indésirable (N=1362)*

Analyse statistique

Le critère observé était la prévalence des évènements indésirables. Une régression logistique multivariable a été utilisée pour évaluer les facteurs de risque liés aux traitements pour l'apparition de n'importe quel évènement indésirable, pour un poids élevé ou sévère de ces évènements, et pour des évènements choisis. Toutes les analyses logistiques ont été ajustées en fonction de la durée de suivi, de l'âge à la pose du diagnostic, et du sexe. A cause des prévalences élevées des évènements, les rapports de cotes provenant des régressions logistiques ne pouvaient être interprétés comme des risques relatifs (RR) et ont donc été traduits en RR moyens de la population étudiée.²²

Les 78 survivants, dont la nature des évènements indésirables n'était pas connue, ont été exclus de toutes les analyses multivariées. Les analyses ont été réalisées avec SPSS version 12.0.1 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) et SAS version 8.0 (SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord). Une macro SAS écrite a été utilisée pour réaliser les calculs de moyennes pour la population étudiée.

RESULTATS
Population étudiée

La grande majorité (94.3%) des 1 362 survivants a eu un diagnostic de cancer de l'enfant avant l'âge de 15 ans. Au terme du suivi, l'âge médian de suivi pour les survivants était de 24.4 ans, 1194 (88%) des survivants ayant moins de 35 ans (Tableau 2). La durée médiane de suivi était de 17.0 ans (intervalle interquartile, 11.6-23.3). La répartition des diagnostics de cancers primitifs de l'enfant, en fonction du type de traitement, est indiquée à la Figure 1. Depuis le 1er janvier 2004, 121 survivants sont décédés; majoritairement (72 [59.5%]) à cause du cancer primitif. La mortalité attribuable totale (excluant les décès dus au cancer primitif) était 5.1 fois plus élevée que pour le reste de la population.²³

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Caractéristiques des patients de la cohorte du Childhood Cancer Survivor (survivants d'un cancer de l'enfant) de l'Emma Children's Hospital/Academic Medical Center N = 1362)

Voir une version plus large (344K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Répartition des diagnostics de cancer de l'enfant selon la catégorie de traitement

Evènements indésirables

Sur les 1362 survivants, 269 (19.8%) n'ont pas connu d'évènements indésirables et 1015 (74.5%) ont connu un ou plusieurs évènements; les données de suivi n'étaient pas disponibles (sauf pour les causes des décès) pour les 78 restants (Tableau 3). La majorité des survivants disposant des données de suivi ont connu plus d'un évènement indésirable (757/1284 [59%]), et 316/1284 (24.6%) ont connu 5 ou plus. Par ailleurs, 473 (36.8%) des survivants ont connu au moins un trouble sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou invalidant, et 41 (3.2%) sont décédés à cause d'un évènement indésirable.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. Evènements indésirables dans la cohorte de survivants d'un cancer de l'enfant de l'Emma Children's Hospital/Academic Medical Center

Sur les 1015 survivants ayant connu au moins un évènement indésirable, 3751 évènements ont été observés au total. La Figure 2 donne une vue d'ensemble des évènements les plus fréquemment observés dans la cohorte. Presque 22% des évènements étaient sévères, mettant en jeu le pronostic vital, invalidants ou fatals. Sur ces évènements, les troubles orthopédiques étaient les plus courants (14.2%), suivis de tumeurs secondaires (11.9%), de l'obésité (9.4%), des troubles de la fertilité (8.9%), des troubles psychosociaux ou cognitifs (7.9%), des troubles neurologiques (7.7%), et des troubles endocriniens (5.3%).

Voir une version plus large (769K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Récapitulatif des évènements indésirables les plus fréquents

Poids total des évènements indésirables

Sur l'ensemble des survivants disposant de leurs données de suivi, 301 (23.4%) avaient un poids élevé ou sévère d'évènements indésirables, se caractérisant par, au minimum 2 évènements sévères ou un à plusieurs évènements mettant le pronostic vital en jeu, ou invalidant. La Figure 3 montre la répartition des scores de cette charge associé aux évènements indésirables selon le cancer primitif diagnostiqué. Les survivants d'une tumeur osseuse étaient les plus affectés par un poids lourd ou sévère d'évènements (64%), tandis que les survivants d'une leucémie ou d'un néphroblastome étaient les moins affectés (12% dans les deux cas). La répartition des scores de poids d'évènements indésirables, selon le traitement, est indiquée à la Figure 4. Chez tous les patients traités uniquement par radiothérapie, 55% avaient un poids élevé ou sévère, par rapport à 15% et 25% respectivement pour les patients traités uniquement par chimiothérapie et par chirurgie.

Voir une version plus large (194K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3.. Répartition des scores du poids d'évènements indésirables selon le diagnostic de cancer primitif

Voir une version plus large (151K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 4.. Répartition des scores de poids d'évènements indésirables selon la catégorie de traitement

Association avec les facteurs traitements

Le Tableau 4 montre les facteurs de risque relatifs aux traitements pour l'apparition d'un évènement indésirable (sauf les évènements de faible importance) et pour un poids de maladies élevé ou sévère. Les survivants traités par radiothérapie à un moment de leur traitement avaient un risque majoré d'avoir un évènement au moins modéré, par rapport à ceux, uniquement opérés; le risque le plus élevé se trouvant dans le groupe traité uniquement par radiothérapie (RR 1.49 [intervalle de confiance (IC) 95%, 1.27-1.74]). Ce même groupe était également le plus susceptible d'avoir un poids élevé ou sévère d'évènements (RR 2.18 [IC 95%, 1.62-2.95] vs uniquement opérés). Les survivants qui ont été traités uniquement par chimiothérapie étaient significativement moins enclins à avoir un poids élevé ou sévère d'évènements que les survivants du groupe uniquement opérés (RR 0.65 [IC 95%, 0.46-0.90]). Les survivantes étaient significativement plus susceptibles que les survivants mâles, d'avoir un évènement, au moins modéré (RR 1.10 [IC 95%, 1.03-1.18]), et avaient également un risque plus élevé d'avoir un poids élevé ou sévère de maladies. Nous avons obtenu des résultats identiques en évaluant le risque d'avoir au moins un évènement sévère (grade 3-5 vs 0-1), même si les RR pour la radiothérapie étaient légèrement plus élevés que dans les autres modèles. Le Tableau 4 montre également les effets de chimiothérapies et de radiothérapies spécifiques sur l'apparition des évènements indésirables. Les traitements aux anthracyclines, aux agents alkylants, ou les deux, n'affectaient pas le risque de poids élevé ou sévère, par rapport aux traitements sans chimiothérapie. Les survivants qui ont été traités par d'autres chimiothérapies avaient un risque significativement minoré (RR 0.59 [IC 95%, 0.45-0.76]), par rapport aux traitements n'impliquant pas la chimiothérapie. La combinaison des trois groupes de traitement (anthracyclines, agents alkylants, ou les deux) avec le groupe restant de chimiothérapie donnait un RR de 1.50 (IC 95%, 1.10-1.89). L'analyse a été répétée pour les patients traités uniquement à la chimiothérapie (sans radiothérapie, chirurgie du système nerveux central, ou amputation d'un membre, n=600). La comparaison des trois groupes de traitement (anthracyclines, agents alkylants, ou les deux) avec les autres chimiothérapies a montré le traitement aux agents alkylants comme celui qui expose le plus au risque d'avoir un poids élevé ou sévère (RR 3.12 [IC 959%, 1.41-6.92]). Tout traitement impliquant des radiations ionisantes était associé à un risque significativement plus élevé (d'environ un facteur 2) de développer un poids élevé ou sévère d'évènements indésirables, par rapport aux autres traitements. La chirurgie était également associée à un facteur 1.70 non négligeable (IC 95%, 1.41-2.05) de majoration du risque de poids élevé ou sévère d'évènements.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4.. Facteurs de risque d'évènements indésirables associés aux traitements, dans la cohorte de survivants d'un cancer de l'enfant de l'Emma Children's Hospital/Academic

Risques pour des d'évènements choisis, spécifiques aux traitements

Le Tableau 5 montre les risques d'évènements, en fonction des traitements, chez les survivants d'un cancer de l'enfant. Le risque d'un évènement cardiovasculaire était majoré chez les survivants traités aux anthracyclines (RR 3.53 [IC 95%, 1.52-8.20] vs chimiothérapie) et un risque encore plus important était observé pour ceux traités à la fois aux anthracyclines et aux agents alkylants (RR 7.41 [IC 95%, 3.60-15.3]). Les RR pour un évènement cardiovasculaire ou vasculaire périphérique étaient également majorés après une radiothérapie thoracique, abdominale, ou les deux, et une radiothérapie des membres uniquement (RR 2.36 [IC 95%, 1.69-3.29] et 2.07 [IC 95%, 1.20-3.56] respectivement, par rapport à l'absence de radiothérapie). Une radiothérapie de la région tête-cou était le plus important facteur de risque d'obésité (RR de 1.63 [IC 95%, 0.94-2.83] à 1.97 [IC 95%, 1.05-3.70]). Par ailleurs, les risques d'évènements endocriniens et neurologiques étaient également significativement majorés (RR de 4.25 [IC 95%, 2.97-6.09] à 8.38 [IC 95%, 6.00-11.7] pour les évènements endocriniens et de 3.06 [CI 95%, 2.20-4.26] à 3.20 [IC 95%, 2.18-4.71] pour les évènements neurologiques, par rapport à l'absence de radiothérapie). Ces risques étaient également majorés chez les survivants traités par irradiation totale du corps (RR 4.30 [IC 95%, 3.08-6.00] et 3.28 [IC 95%, 2.04-5.26], respectivement). Le risque d'apparition d'un évènement endocrinien était également majoré chez les survivants traités avec de l'iode radioactif (Métaiodobenzylguanidine-Iode 131 [I-131 MIBG]) (RR, 5.57 [95% CI, 4.21-7.38]). Le risque d'évènements rénaux était associé à la chimiothérapie (RR, 5.07 [IC 95%, 2.25-11.40]), en particulier le cisplatine (données non présentées ici). Chez les survivants mâles, le risque de problèmes de fertilité était majoré pour ceux traités aux anthracyclines, agents alkylants, ou un traitement combinant ces agents (RR 5.20 [IC 95%, 1.65-16.30], 9.03 [IC 95%, 3.32-24.5], et 10.6 [IC 95%, 3.86-29.40] respectivement, vs traitement sans chimiothérapie). La majorité des survivantes utilisant des contraceptifs oraux, il n'a pas été possible d'évaluer le risque de problèmes de fertilité. Le risque de tumeur secondaire était augmenté d'un facteur supérieur à 2 chez les survivants traités à la radiothérapie. Le risque de fatigue chronique était majoré chez les survivantes comparées aux survivants mâles (RR, 2.77 [IC 95%, 1.94-3.94]); une radiothérapie dans la région têtecou était également un facteur de risque (RR de 1.76 [IC 95%, 1.14-2.71] à 2.43 [IC 95%, 1.54-3.82]). Le risque d'apparition d'évènements psychosociaux ou cognitifs était majoré d'un facteur supérieur à 2 dans le cas d'une radiothérapie dans la région tête-cou. Des résultats similaires ont été trouvés sur des analyses limitées aux évènements de grade 3-5 (radiothérapie têtecou: RR, 3.11 [95% CI, 1.71-5.67] [TABLEAU 6]; et radiothérapie têtecou, thoracique et abdominale: RR, 2.55 [IC 95%, 1.07-6.11]).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 5.. Facteurs de risque associés aux traitements pour des évènements indésirables choisis, dans la cohorte de survivants d'un cancer de l'enfant de l'Emma Children's Hospital/Academic*

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 6.. Facteurs de risque d'évènements psychosociaux et cognitifs, associés aux traitements, dans la cohorte de survivants d'un cancer de l'enfant de l'Emma Children's Hospital/Academic

COMMENTAIRES
Après une durée médiane de suivi de 17 ans, presque 75% de survivants d'un cancer de l'enfant ont connu au moins un évènement indésirable, 40%, au moins un évènement sévère, mettant le pronostic vital en jeu, ou invalidant, et 2.4%, un poids élevé ou sévère d'évènements. Ce poids est important au vu de l'âge de la population étudiée; 88% avaient moins de 35 ans au terme du suivi. Les traitements impliquant uniquement la radiothérapie étaient associés au risque le plus élevé de développer un fardeau élevé ou sévère de maladies, tandis que la chimiothérapie seule était associée à un risque significativement moins élevé que pour la chirurgie. Les caractéristiques distinguant notre étude incluent un suivi médical quasi-complet (94%), avec 87% des survivants reçus dans notre clinique spécialisée pour la prise en charge des effets différés. D'autre part, tous les évènements indésirables étaient classés en fonction de leur sévérité, selon une méthode standardisée, basée sur l'échelle CTCAEv3.0, qui offre un système multimodal et détaillé de notation pour rapporter les effets aigus et différés des traitements du cancer. La faible variabilité interjuge observée, après la mise en place de règles de codification montre que l'échelle CTCAEv3.0 est une méthode fiable pour l'évaluation des évènements indésirables.

Seules quelques études se sont intéressées au fardeau total, à long terme, des évènements indésirables sur les survivants. Malgré les différentes méthodes utilisées, chacune a fait état d'au moins un évènement chez plus de 40% des survivants. Les limites de ces publications incluent la taille réduite des échantillons^24-26 et l'absence d'une méthode uniforme d'évaluation²⁴ ou de groupe de contrôle. Le Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), aux Etats-Unis a pris en compte plusieurs de ces limites dans une évaluation des évènements indésirables tardifs dans une cohorte bien définie de survivants à 5 ans (N=10397), en utilisant plusieurs méthodes pour évaluer les évènements. D'après une étude récente, basée sur le même système d'évaluation que la nôtre (CTCAEv3.0), 62.3% des survivants avaient eu au moins une affection chronique et 27.5% avaient eu une affection sévère ou mettant en jeu le pronostic vital. Ces valeurs sont légèrement inférieures à celles observées dans la nôtre (respectivement 74.5% et 36.8%). Par ailleurs, la proportion de survivants ayant eu 3 évènements indésirables ou plus était de 24% dans le CCSS et 45% dans notre étude.

Plusieurs différences méthodologiques entre le CCSS et notre étude permettent d'expliquer ces différences. Seuls 70% des survivants éligibles ont participé au CCSS. D'un côté, un suivi incomplet peut aboutir à une surestimation du risque de complications tardives, les survivants en bonne santé étant moins susceptibles d'être retrouvés et incorporés à l'étude. De l'autre côté, les survivants ayant des affections chroniques sévères auraient pu refuser de participer, du fait de leur état de santé problématique, conduisant à une sous-estimation du risque. Par ailleurs, les informations sur les évènements indésirables dans le CCSS étaient basées sur les déclarations des survivants, la vérification médicale n'étant entreprise que pour une tumeur secondaire. Ceci peut avoir conduit, à la fois à une surestimation et une sous-estimation de l'incidence et de la sévérité de multiples affections chroniques. A l'opposé, les résultats de notre étude sont basés sur des informations de sources médicales; nous avons également évalué le poids total des maladies, sur la base du nombre d'évènements indésirables et de la sévérité de chaque cas. La proportion légèrement plus élevée d'évènements dans notre population, par rapport à celle du CCSS, pourrait être due en partie à l'inclusion des évènements psychosociaux et au fait que nous avions des informations plus complètes sur la morbidité chez les survivants à 5 ans qui étaient déjà décédés avant l'évaluation clinique des évènements indésirables. Pourtant, à l'exclusion des résultats psychosociaux, 35.9% des survivants avaient toujours une affection sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (vs 36.8% à l'origine); ceci, parce que la plupart des survivants avec une affection psychosociale sévère ou mettant en jeu le pronostic vital avaient également d'autres affections de la même sévérité.

Une autre différence est que 94% de nos sujets ont été traités avant l'âge de 15 ans, alors que le CCSS incorporait des sujets traités entre 18 et 21 ans. Par ailleurs, les différences dans les cancers diagnostiqués et les traitements pourraient également expliquer certaines différences au niveau des effets indésirables observées entre le CCSS et notre étude. En exemple, le CCSS incorporait légèrement plus de survivants d'une tumeur du système nerveux central et de leucémie, et légèrement moins pour le néphroblastome. La proportion de patients ayant reçu une radiothérapie était également différente: 72.9% dans le CCSS et 44.6% dans notre étude. La chimiothérapie a été appliquée respectivement à 79.0% et 85.6% des patients, dans le CCSS et dans notre étude. Ces différences de traitement peuvent s'expliquer en partie par les différents protocoles de traitement adoptés dans les 2 études, et en partie par un suivi moins complet dans le CCSS, ainsi qu'une proportion relativement élevée de patients CCSS ayant des données manquantes pour les traitements (15%). Une des limites de notre étude a été l'impossibilité de comparer les prévalences des évènements indésirables de notre population d'étude par rapport à une population saine. La majorité des évènements considérés dans cette étude se produisent également dans la population normale, mais les prévalences sont inconnues pour la plupart. De ce fait, nous n'avions pu que comparer les prévalences des évènements indésirables et le poids total des maladies entre les différents groupes de traitement. En tout état de cause, il apparaît clairement que les prévalences sont fortement majorées pour la plupart des évènements de grade 3 ou supérieur, dans la mesure où ils ne se produisent que rarement chez les personnes de moins de 35 ans.²⁰ Dans le rapport du CCSS, les risques associés aux évènements de grade 3 ou 4 étaient majorés d'un facteur 8.2 (IC 95% 6.9-9.7) par rapport aux membres de la même fraterie.²⁰

Nos résultats montrent que la radiothérapie est le facteur de risque le plus important dans le poids élevé des évènements indésirables. Il est important de noter que 43% des survivants, traités uniquement par radiothérapie, étaient des survivants d'une tumeur cérébrale ou du système nerveux central, qui ont été fortement irradiés dans la région crânienne. La radiothérapie était associée à une majoration d'un facteur supérieur à 2, des risques d'évènements cardiovasculaires, endocriniens, neurologiques, psychosociaux et cognitifs, et de tumeurs secondaires. De précédentes études centrées sur les traumatismes provoqués par les radiations ont également montré ses effets tangibles dans l'apparition de ces évènements, mais le poids total des maladies n'était pas mentionné dans ces rapports. Une étude de la mortalité à long terme dans le CCSS a également montré, bien qu'à une moindre mesure par rapport à notre étude, que le risque de décès était majoré chez les survivants ayant reçu une radiothérapie (RR, 2.5 [IC 95%, 1.6-3.9]).³⁴ Le récent rapport de Oeffinger et al²⁰ a montré que l'irradiation du thorax, combinée à la bléomycine, aux anthracyclines, ou à une irradiation sous-diaphragmatique, majorait d'un facteur au moins égal à 10, le risque de connaître un évènement sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou invalidant, par rapport aux membres d'une même fratrie. L'interprétation de la majoration de risque associée à la radiothérapie doit prendre en compte la durée médiane de suivi, plus longue pour les patients irradiés par rapport à ceux, traités à la chimiothérapie. Bien que nous ayons fait un ajustement pour la durée de suivi, nous ne pouvons pas exclure totalement l'existence d'autres effets différés de la chimiothérapie qui pourraient apparaître pour des suivis plus longs. La chimiothérapie seule était associée à un poids de maladies beaucoup plus faible, comparée à la radiothérapie seule, mais également par rapport à la chirurgie. Il est important de noter que la chirurgie est associée, en oncologie pédiatrique, à des séquelles à longs termes importants, du fait, par exemple, d'une amputation ou d'une chirurgie cérébrale. Malgré le faible poids des maladies associées à la chimiothérapie, des risques élevés ont été observés pour les évènements cardiovasculaires, les problèmes de fertilité chez les survivants mâles, et les évènements rénaux. Le risque d'évènements cardiovasculaires était majoré à l'issue d'une chimiothérapie impliquant les anthracyclines, mais les agents alkylants semblent également participer à cet effet. Alors que la cardiotoxicité des anthracyclines a été démontrée,^12,35,36 le rôle des agents alkylants est toujours un sujet de controverse.³⁷ Le risque d'évènements rénaux était particulièrement élevé après une chimiothérapie à base de cisplatine. Sur une observation globale, indépendamment du grade, les évènements psychosociaux et cognitifs étaient les plus fréquemment observés. Treize pour cent de ceuxci étaient de grade 3 ou supérieur, suggérant une répercussion sévère sur la vie de tous les jours. La radiothérapie de la région tête-cou était fortement associée à un risque élevé d'apparition d'évènements psychosociaux et cognitifs (RR 2.07 [IC 95%, 1.64-2.61]), avec des résultats encore aux évènements les plus sévères. De tous les évènements de grade 3 ou supérieur, les évènements orthopédiques étaient les plus fréquents, rejoignant les observations publiées dans le rapport du CCSS.

Dans notre étude, les survivants d'une tumeur osseuse étaient soumis au poids de maladies le plus élevé au terme du suivi. Ceci s'explique en partie par la proportion élevée d'amputations et l'apparition d'évènements vasculaires périphériques suivant une radiothérapie des membres. Par ailleurs, les patients ayant une tumeur osseuse étaient souvent traités avec des anthracyclines et de la cisplatine, les rendant susceptibles aux évènements cardiovasculaires et rénaux indésirables. D'autres études ont également fait état du risque élevé d'effets différés chez les survivants d'une tumeur osseuse. Plus de 80% des survivants d'une tumeur cérébrale étaient soumis à un poids moyen, élevé, ou sévère d'évènements indésirables. Les évènements neurocognitifs et endocriniens ont fait l'objet d'études poussées chez des patients atteints d'une tumeur du système nerveux central, et les complications sont souvent associées à une irradiation totale du cerveau.^31,32,39,40 L'augmentation du risque d'un poids de maladies élevé ou sévère chez les survivants irradiés d'une tumeur cérébrale est corroborée par les données du CCSS. Dans le CCSS, 43.0% des survivants d'une tumeur cérébrale avaient eu un ou plusieurs troubles endocriniens et 18% avaient fait état des problèmes cardiovasculaires. Le risque d'apparition de troubles endocriniens était majoré chez les patients traités avec du I1³¹ MIBG (RR, 5.57 [IC 95%, 4.21-7.38]), principalement à cause des anomalies thyroïdiennes apparaissant après le traitement. Une autre étude a également fait état de l'apparition de ces troubles à la suite d'un traitement au I1³¹ MIBG.⁴¹

Pour conclure, les survivants d'un cancer de l'enfant sont exposés à des risques accrus de problèmes sévères de santé, les soumettant dans leur vie de jeunes adultes à un fardeau de maladies élevé. Cela affectera inévitablement leur qualité de vie et réduira, à terme, leur espérance de vie. Par conséquent, nous sommes persuadés qu'une surveillance médicale des survivants, tout au long de leurs vies, et en fonction du risque, est nécessaire pour une détection précoce des évènements indésirables pouvant faire l'objet d'une intervention prophylactique. Les études futures devront s'intéresser à l'efficacité des programmes de suivi et autres stratégies interventionnelles pour les évènements indésirables, afin d'offrir une meilleur évolution aux survivants d'un cancer de l'enfant.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Huib N. Caron, MD, PhD, Emma Children's Hospital/Academic Medical Center, PO Box 22660, 1100 DD, Amsterdam, the Netherlands (h.n.caron{at}amc.uva.nl).

FMC disponible en ligne à www.jama.com

Contributions des auteurs: Les Drs Geenen et Cardous-Ubbink ont eu un accès complet à toutes les données de l'étude et acceptent la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Schéma et conception de l'étude: Geenen, Cardous-Ubbink, Kremer, van den Bos, Jaspers, Langeveld, Bakker, Caron, van Leeuwen.

Receuil des données: Geenen, Cardous-Ubbink, van den Bos, van der Pal, Heinen, Langeveld.

Analyse et interpretation des données: Geenen, Cardous-Ubbink, Kremer, van den Bos, van der Pal, Heinen, Jaspers, Koning, Oldenburger, Langeveld, Hart, Bakker, Caron, van Leeuwen.

Receuil du manuscript: Geenen, Cardous-Ubbink, van Leeuwen.

Revue critique du manuscrit: Geenen, Cardous-Ubbink, Kremer, van den Bos, van der Pal, Heinen, Jaspers, Koning, Oldenburger, Langeveld, Hart, Bakker, Caron, van Leeuwen.

Analyse statistique: Geenen, Cardous-Ubbink, Kremer, Hart, van Leeuwen.

Obtention du financement: Caron.

Aide administrative, technique et matérielle: Geenen, Cardous-Ubbink, Kremer, van den Bos, van der Pal, Heinen, Jaspers, Koning, Oldenburger, Langeveld, Bakker, Caron, van Leeuwen.

Supervision de l'étude: Bakker, Caron, van Leeuwen.

Le Dr Geenen et Ms Cardous-Ubbink ont également contribué au manuscrit.

Liens financiers: Aucun déclaré.

Financement/Soutien: cette étude était soutenue par la Foundation of Paediatric Cancer Research, Amsterdam, Pays-Bas.

Rôle du sponsor: La Foundation of Paediatric Cancer Research n'a joué aucun rôle dans le schéma et la conduite de l'étude, dans le recueil, la gestion, l'analyse et l'interprétation des données, ni dans la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.

Remerciements: Nous remercions le personnel médical de la Polikliniek Late Effecten Kindertumoren, Emma Children's Hospital/Academic Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas. Nous remercions aussi Meriam van Overveld, MSc, Polikliniek Late Effecten Kindertumoren, et Marian Chin a Kwie, bureau du Dr van Leeuwen, pour leur soutien administratif non rétribué, et les médecins généralistes pour avoir fourni d'autres données et des données de suivi des patients. Nous remercions les patients et leurs parents pour nous avoir donné leur permission de participer à l'étude.

Affiliations des auteurs: Late Effects Study Group and Outpatient Clinic/Polikliniek Late Effecten Kindertumoren (PLEK) et Department of Pediatric Oncology, Emma Children's Hospital/Academic Medical Center; Departments of Medical Oncology, Medical Informatics, and Radiotherapy, Academic Medical Center; Departments of Radiotherapy and Epidemiology, the Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Pays-Bas.

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