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Pas de preuves suffisantes pour en justifier l'indication

Colin Baigent, BM BCh, FRCP; Robert Clarke, MD, FRCP

Les personnes atteintes d'homocystinurie, une maladie génétique rare associée à des niveaux élevés d'homocystéine (soit 100-300 µmol/l [divisez par 7,397 pour convertir en mg/ dl]—au moins dix fois plus que la population générale), sont confrontées à une athérosclérose et à des accidents de thrombose au début de l'âge adulte. Cette observation a suscité « l'hypothèse de l'homocystéine » consistant à se demander si des niveaux modérément élevés d'homocystéine pour-raient causer des désordres cardiovasculaires dans la population générale.¹

De nombreuses études d'observation épidémiologiques ont rapporté des cas de maladies coronariennes (MCV) ou d'accidents cérébro-vasculaires présentant des taux d'homocystéine plus élevés que ceux de groupes de contrôle de mêmes âge et sexe. En 1995, une méta-analyse de ces études d'observation a évalué un total de 2 297 cas de MCV et indiqué qu'un niveau plus élevé d'homocystéine de 5 µmol/l correspondait à un risque accru d'environ 70 % de MCV. ² Cependant, du fait de leur schéma rétroprospectif, ces études n'ont pas pu exclure la possibilité que le processus de maladie arthérosclérotique ait lui-même provoqué la montée des niveaux d'homocystéine (biais de causalité inversée). En 1998, une méta-analyse mise à jour des études rétroprospectives et prospectives (ou de cas-témoins nichés) a relevé des associations moins étroites dans les études prospectives par rapport aux études rétroprospectives. Dans les premières, un niveau d'homocystéine plus élevé de 5 µmol/l s'accompagnait d'un risque accru de seulement 30 % de MCV. ³

Les niveaux d'homocystéine étant étroitement reliés aux facteurs de risque établis des maladies cardiovasculaires, les résultats publiés des méta-analyses portant sur les études d'observation ne parviennent pas à ajuster pleinement les effets d'une amalgamation de ces facteurs de risque. En 2002, l' Homocysteine Studies Collaboration a tenté de remédier à ce handicap en effectuant une méta-analyse des données individuelles des participants aux études d'observation. Les résultats de cette méta-analyse indiquent qu'après ajustement des facteurs connus des risques cardiovasculaires (âge, sexe, pression artérielle, tabagisme et cholestérol) ainsi que des effets des erreurs d'évaluation, chaque diminution de 25 % (ou environ 3) de l'homocystéine s'accompagnait d'une réduction de risque de MCV de seulement 11 % (rapport de cotes [RC] de 0,89 avec intervalle de confiance [IC] à 95 %, de 0,83 à 0,96) et d'une réduction de 19 % (RC de 0,81 avec IC à 95 % de 0,69 à 0,95) du risque cérébro-vasculaire.⁴

En plus des études prospectives évaluant la relation entre les niveaux d'homocystéine et le risque vasculaire, un autre groupe d'études épidémiologiques a examiné les effets à vie des différences entre les niveaux d'homocystéine résultant des variations génétiques de l'enzyme de la ^5,10-méthylène-tétrahydrofolate réductase (MTHFR). Les personnes présentant une substitution de C vers T sur la base 677 du gène qui encode la MTHFR affiche une activité enzymatique réduite ainsi que, dans les populations sans supplémentation, des niveaux d'homocystéine généralement 20 % plus élevés pour le génotype TT que pour le génotype CC. Parce que les gènes parentaux sont distribués de manière aléatoire pendant la formation d'un gamète, la répartition entre génotype TT et génotype CC chez les individus est aléatoire de sorte que les études des risques cardio-vasculaires basées sur des cas-témoins et comparant des individus de ces 2 génotypes ne devraient pas être influencées par des amalgamations et d'autres biais. Les méta-analyses des études de ce type indiquent qu'une différence de 3 µmol/l du niveau d'homocystéine chez les individus avec génotype TT et CC s'associe à une différence d'environ 10 à 15 % pour le risque de MCV ^5-7 et à une différence de 20 à 25 % pour le risque cérébrovasculaire. 8 La concordance de ces résultats dans les études prospectives et génétiques confirme avec force la relation causale entre les niveaux élevés d'homocystéine et le risque de maladie vasculaire.⁹

L'hypothèse de l'homocystéine suscite un intérêt considérable parce que l'acide folique et la vitamine B12 peuvent réduire le taux d'homocystéine dans le plasma, ce qui conduit à penser qu'une supplémentation alimentaire en vitamine B pourrait réduire le risque de MCV et cérébro-vasculaire. Un certain nombre d'essais à grande échelle (plus de 1 000 participants) portant sur la supplémentation en vitamine B ont été lancés vers le milieu des années 90 pour évaluer cette hypothèse. Les 4 études qui ont, à ce jour, rapporté leurs résultats (Second Cambridge Heart Antioxidant Study [CHAOS-2], 10 Vitamin Intervention for Stroke Prevention [VISP], 11 Norwegian Vitamin Trial [NORVIT] 12 et Heart Outcomes Prevention Evaluation-2 [HOPE-2] 13 ne sont, jusqu'à présent, pas parvenues à démontrer des réductions significatives dans leurs résultats préliminaires (bien que l'étude HOPE-2 ait relevé une réduction significative des accidents cérébro-vasculaires, un critère secondaire de l'étude). C'est dans le contexte de ces conclusions généralement décevantes que les résultats de l'étude HOST (Homocysteinemia in Kidney and End Stage Renal Disease) parrainée par le Veterans Affairs Cooperative Study Program sont présentés par le Dr Jamison et ses collègues1⁴ dans ce numéro du JAMA.

Le schéma de l'essai HOST tentait d'évaluer les effets sur la mortalité et les résultats vasculaires d'une réduction des niveaux d'homocystéine chez 2 056 patients atteints d'une maladie rénale. Les participants présentaient une maladie chronique rénale au stade avancé (estimation de la clairance de la créatinine égale/inférieure à 30 ml/min [0,50 ml/s]) ou d'une maladie rénale en phase terminale avec niveaux d'homocystéine de 15 µmol/l ou plus. Ils ont reçu de manière randomisée soit 40 mg d'acide folique, 2 mg de cyanocobalamine (vitamine B12) et 100 mg de chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6) par jour ou un placebo. Malgré une réduction de 26 % des niveaux d'homocystéine (obtenue grâce à une dose d'acide folique qui dépasse largement celle requise pour une réduction maximale d'homocystéine), l'étude HOST n'a pas rapporté de réduction significative ni du critère principal, la mortalité toute cause confondue, ni des critères secondaires, notamment infarctus du myocarde, accidents cérébro-vasculaires et amputations.

Avec la publication d'encore une étude aux résultats apparemment négatifs, il est raisonnable de replacer les résultats d'ensemble des essais randomisés contrôlés dans le contexte des études prospectives et génétiques portant sur le risque cardiovasculaire. Une méta-analyse récente d'essais randomisés contrôlés a évalué les 4 essais importants mentionnés ci-dessus et 8 autres essais de moindre envergure. Cette analyse relève, pour les MCV, un risque relatif (RR) de 1,04 (avec IC à 95 % de 0,92 à 1,17) et, pour les accidents cérébro-vasculaires un RR de 0,86 (avec IC à 95 % de 0,71 à 1,04). 15 Si, à ces résultats, on intègre les résultats de l'essai HOST, alors, la variance inverse pondérée pour chaque réduction de 3 µmol/l des niveaux d'homocystéine sur une durée de traitement moyenne de 3,1 années est de 1,00 (IC à 95 % de 0,92 à 1,09) pour les MCV (dans 12 essais) et de 0,88 (IC à 95 % de 0,78 à 1,00) pour les accidents cérébro-vasculaires (dans 9 essais). Les réductions des risques relatifs obtenus dans les essais sont légèrement inférieures à celles prédites par les études prospectives (0,89 [IC à 95 % de 0,83 à 0,96] pour les MCV et 0,81 [IC à 95 % de 0,69 à 0,95] pour les accidents cérébro-vasculaires) 4 et par les études génétiques (0,84 [IC à 95 % de 0,75 à 0,94] pour les MCV et 0,74 [IC à 95 % de 0,43 à 1,28] pour les accidents cérébro-vasculaires). 6-8 Mais les intervalles de confiance à 95 % des résultats des essais restent compatibles avec les associations observées dans les études épidémiologiques.

Les raisons suivantes expliquent peut-être pourquoi les 5 essais réalisés ne parviennent pas à démontrer statistiquement des effets définis sur le risque vasculaire: nombre inadéquat d'événements recensés ou durée insuffisante du traitement, atténuation des avantages de la supplémentation en Amérique du Nord où la plupart des essais ont été menés à ce jour ou encore échec véritable du traitement à réduire le risque vasculaire.

Pour évaluer la pertinence, si elle existe, d'une supplémentation en vitamine B en vue de prévenir les maladies vasculaires, il est envisagé d'effectuer une méta-analyse qui réunira les données individuelles de tous les participants aux essais randomisés contrôlés portant sur cette supplémentation. Cette analyse commencera dès que les essais en cours seront achevés et publiés. 16 Douze des essais randomisés portant sur la prévention des maladies vasculaires par une réduction de l'homocystéine ont recruté plus de 1 000 participants et les données combinées des 52 000 participants de ces essais se répartissent comme suit : 32 000 participants présentent des maladies cardiovasculaires antérieures dans des populations sans supplémentation, 14 000 présentent des maladies cardiovasculaires antérieures dans des populations avec supplémentation et 6 000 présentent des maladies rénales dans des populations avec supplémentation. La méta-analyse devrait donc pouvoir détecter une réduction de 10 % des taux des principaux accidents vasculaires, coronariens ou cérébro-vasculaires.

Entre-temps, les données existantes, y compris les conclusions de l'essai HOST mené par le Dr Jamison et ses collègues, n'offrent pas de preuves suffisantes pour justifier l'indication habituelle d'une supplémentation en vitamine afin de réduire l'homocystéine et de prévenir les accidents vasculaires chez les personnes présentant un risque aggravé de maladies vasculaires.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Colin Baigent, BM BCh, FRCP, Richard Doll Building, Old Campus Road, Roosevelt Drive, Oxford OX3 7LF, England (colin.baigent{at}ctsu.ox.ac.uk).

Liens financier. Aucun déclaré.

Affiliations des auteurs: Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, University of Oxford, Oxford, England.

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ARTICLES EN RAPPORT

Cette semaine dans le JAMA
JAMA. 2007;298:1129.
Texte Complet  

Effet de l'abaissement de l'homocystéine sur la mortalité et les maladies vasculaires dans la néphropathie chronique grave et l'insuffisance rénale chronique terminale: Un essai randomisé.
Rex L. Jamison, Pamela Hartigan, James S. Kaufman, David S. Goldfarb, Stuart R. Warren, Peter D. Guarino, J. Michael Gaziano, et For the Veterans Affairs Site Investigators
JAMA. 2007;298:1163-1170.
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