Contexte La warfarine prévient la survenue d'accident
vasculaire cérébral ischémique chez les patients
souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire. Cependant, les
contraintes relatives à l'ajustement posologique, au contrôle de
la coagulation, et les accidents hémorragiques en limitent
l'utilisation.
Objectif Comparer l'efficacité du ximélagatran,
inhibiteur direct de la thrombine par voie orale, à celle de la
warfarine dans la prévention de l'accident vasculaire
cérébral et de l'embolie systémique.
Patients et méthode Étude multicentrique
randomisée en double aveugle (2000-2001) menée dans 409 centres
d'Amérique du Nord, incluant 3922 patients présentant une
fibrillation auriculaire non valvulaire associée à des facteurs
de risques d'embolie pulmonaire systémique.
Traitement Administration de warfarine à dose ajustée
(pour un INR cible [International normalized ratio] de 2 à 3)
ou de ximélagatran à dose fixe de 36 mg deux fois par jour par
voie orale.
Critères principal de jugement Le critère principal de
jugement était la survenue d'accident vasculaire cérébral
ischémique ou hémorragique et d'embolie systémique.
L'analyse primaire était fondée sur la mise en évidence
d'une non-infériorité dans une marge absolue de 2,0 % par an, et
a été réalisée en intention de traiter.
Résultats Pour 6405 patients-années (moyenne 20 mois)
de suivi, 88 patients ont présenté des événements
primaires. L'INR moyen (DS) avec la warfarine (2,4 [0,8]) s'est maintenu dans
l'intervalle cible pendant 68 % du temps de traitement. Le taux de survenue
d'événement primaire a été de 1,6 % par an chez
les patients sous ximélagatran, et de 1,2 % par an chez les patients
sous warfarine (différence absolue, 0,45 % par an; intervalle de
confiance à 95 %, -0,13 à 1,03 % par an; p < 0,001
pour l'hypothèse de non-infériorité
prédéfinie). Un fois le taux combiné de mortalité
intégré à celui des embolies systémiques et des
accidents vasculaires cérébraux, la différence
était de 0,10 % par an (intervalle de confiance à 95 %, -0,97 %
à 1,2 % par an; p = 0,86). Aucune différence n'a
été observée pour les taux d'hémorragie majeure
entre les groupes de traitements, mais le taux global d'hémorragies
(majeure et mineure) était moins élevé dans le groupe
ximélagatran (37 % versus 47 % par an; intervalle de confiance
à 95 %, -14 % à -6 % par an; p < 0,001). Les taux
d'alanine aminotransférase ont atteint plus de trois fois la limite
supérieure de la normale chez 6 % des patients traités par
ximélagatran, dans les 6 mois, et ont généralement
diminué, avec ou sans interruption de traitement. Cependant, un cas
documenté de maladie hépatique mortelle et un autre cas
évocateur ont été recensés.
Conclusions Les résultats de cette étude ont
établi l'efficacité du ximélagatran à dose fixe
par voie orale, sans contrôle de la coagulation, par rapport à la
warfarine bien contrôlée dans la prévention de la
thromboembolie chez les patients souffrant d'une fibrillation auriculaire et
nécessitant un traitement anticoagulant au long cours. Cependant, des
études complémentaires sont nécessaires pour en
évaluer la potentielle hépatotoxicité.
JAMA. 2005;293:690-698.
