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PAGES DU PRATICIEN
Une femme de 39 ans ayant une hypercholestérolémie
Murray A. Mittleman, MD, DrPH, Intervenant
RÉSUMÉ
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Mme T. est une femme de 39 ans qui a un taux de cholestérol total
à 2,77 g/l (7,17 mmol/l) et une hypertension artérielle bien
maîtrisée; son frère a eu un accident vasculaire
cérébral alors qu'il avait une trentaine
d'années. Mme T. est surtout préoccupée par un
antécédent maternel de cancer du sein. Elle voudrait cependant
savoir si elle peut prendre des compléments alimentaires pour son
hypercholestérolémie ou si elle doit prendre un traitement
médicamenteux et, si oui, si elle devra continuer le médicament
hypocholestérolémiant et observer un régime alimentaire
durant toute sa vie. Son risque estimé à 10 ans de
développer une coronaropathie est de 1 % à 2 % en utilisant le
score de risque de Framingham. Cependant, ce dernier sous-estime
peut-être son risque véritable étant donné
qu'il s'agit d'une femme afro-américaine et qu'elle
a un antécédent familial de maladie cardio-vasculaire. Les
recommandations à donner à cette patiente et son risque de
coronaropathie à long terme sont discutés dans cet article ainsi
que les données scientifiques dont nous disposons sur les
médicaments hypolipémiants.
JAMA. 2006;296:319-326.
DR. REYNOLDS: Mme T. est une femme
afro-américaine de 39 ans qui a des taux de lipides
élevés. Ceux-ci avaient été vérifiés
au cours d'une consultation de routine alors qu'elle
n'était pas à jeun. Dans la mesure où une
élévation des taux avait déjà été
constatée précédemment, l'examen a été
répété après une période de jeûne de
12 heures et après plusieurs mois de régime pauvre en graisses.
Ces examen a donné des résultats similaires à ceux des
précédents dosages: cholestérol total: 2,77 g/l (7,17
mmol/l); cholestérol des lipoprotéines de haute densité
(cholestérol HDL): 0,64 g/l (1,66 mmol/l); cholestérol des
lipoprotéines de basse densité (cholestérol LDL): 1,97
g/l (5,10 mmol/l); et triglycérides: 0,80 g/l (0,91 mmol/l).
On note dans les antécédents de Mme T. une hypertension
artérielle, découverte au cours d'une grossesse, devenue
permanente par la suite et actuellement traitée par 25 mg par jour
d'hydrochlorothiazide. Mme T. n'a eu qu'une seule grossesse qui
a été compliquée d'une hypertension
artérielle et d'une prééclampsie. A part cela, son
état de santé est bon. La mère de Mme T. est morte
d'un cancer du sein à 49 ans et sa grand-mère maternelle a
eu un cancer du sein diagnostiqué à l'âge de 50 ans.
Le frère de Mme T. a eu un accident vasculaire cérébral
alors qu'il avait une trentaine d'années et il reçoit
désormais un traitement hypolipémiant pour
élévation modérée du cholestérol LDL; il
n'y a pas de coronaropathie prématurée ou
d'hypercholestérolémie connue dans sa famille.
Mme T. vit avec son enfant de 3 ans; elle travaille dans le transport. Elle
a des antécédents de tabagisme, ayant fumé 35
paquets-années à partir de l'âge de 14 ans, mais elle
n'a pas fumé depuis plusieurs années. Elle ne boit pas
d'alcool en excès et ne prend aucune drogue même
occasionnellement. Elle est active mais elle ne fait pas
régulièrement de l'exercice physique; elle essaye
d'avoir une alimentation pauvre en matières grasses.
À l'examen clinique, Mme T. mesure 1m75 et pèse 73,5 kg;
son indice de masse corporelle est de 24. Sa pression sanguine est à
128/78 mm Hg; sa fréquence cardiaque est régulière,
à 72/minute. Elle n'a pas de xanthomes. Le reste de l'examen
est normal.
La glycémie et les dosages de TSH et d'enzymes
hépatiques sont normaux. L'analyse d'urines montre
l'absence de protéines.
LE POINT DE VUE DE MME T.
Il n'y a personne dans ma famille dont je puisse penser qu'il a
trop de cholestérolÉ pour autant que je le sache, je suis la
seule. C'est peut-être, je pense, parce que j'ai mangé
exactement ce qu'il ne que fallait pas pendant très longtemps.
Je peux essayer, je l'espère, de changer mes habitudes
alimentaires et de faire plus d'exercice physique et, avec un peu de
chance, je n'aurais pas à prendre de médicaments. Cela ne
sera pas, je l'espère, un gros problème pour moi tant que
c'est pour des raisons de santé.
Ma plus grande inquiétude question santé, c'est le
cancer du sein. Il y a eu des cas dans ma famille. Ma mère en est morte
et ma grand-mère en a eu un également. C'est donc ma plus
grosse préoccupation pour les 30 prochaines années. Quand
j'ai découvert que mon cholestérol était
élevé, je me suis immédiatement inscrite dans un club de
gymnastique et je m'entraîne désormais 2 à 3 fois par
semaine. J'essaie de manger moins de viande rouge. J'essaie de
manger moins de produits laitiers. Je ne bois pas, je ne fume pas. Je ne mange
pas de porc. Je bois du lait écrémé, pas de lait entier.
J'essaye de diminuer ma consommation de fromage.
Cela n'a pas été facile du tout. Parce que quand on a
pris une telle habitude de manger ce qu'il ne faut pas et qu'on aime
des choses qui ont vraiment bon goût, cela n'est pas évident
de devoir manger des choses franchement insipides. Cela a donc
été vraiment dur. Mais je le fais.
Je n'aime pas particulièrement prendre des médicaments
parce que, quand on prend un médicament pour un problème, on
risque d'avoir des effets secondaires qui peuvent entraîner
d'autres problèmes.
Je suis allée dans un magasin de diététique et
j'ai demandé à la vendeuse si elle avait quelque chose pour
le cholestérol élevé. Elle m'a donné des
compléments à prendre. Elle a dit que c'était bon
pour le cholestérol élevé, que c'était bon
pour les femmes et que c'était bon pour le cœur. Je voudrais
cependant savoir si je peux prendre ces compléments plutôt
qu'un médicament et s'ils feront baisser mon
cholestérol.
Si je prends un médicament et que mon taux de cholestérol
baisse et si j'arrête alors les médicaments, est-ce que mon
taux de cholestérol va retrouver tout de suite son niveau d'avant?
Si mon cholestérol descend sous médicament, est-ce que je peux
recommencer à manger normalement — c'est-à-dire
à manger des « cochonneries » — ou est-ce que je dois
surveiller ce que je mange le reste de ma vie?
QUESTIONS AU DR. MITTLEMAN
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Quelle est l'épidémiologie de
l'hyperlipidémie et comment le dépistage doit-il être
effectué? Quels sont les risques à court et à long terme
de maladie coronaire par athérosclérose chez Mme T.? Quelles
sont les données prouvant l'efficacité des traitements
hypolipémiants? Quels sont les éléments en faveur
d'une prévention primaire par médicaments, en particulier
chez les Afro-américains et chez les femmes? Quels sont les effets
indésirables des statines? Comment doit-on surveiller le traitement?
Quel doit être notre objectif de traitement? Que recommandez-vous pour
Mme T.?
DR. MITTLEMAN: Mme T. est une femme
afro-américaine de 39 ans chez laquelle une
hypercholestérolémie a été diagnostiquée
récemment. Son taux de cholestérol LDL reste assez
élevé, à 1,97 g/l (5,10 mmol/l), malgré des
conseils diététiques appropriés. Mme T. signale
qu'elle a diminué ses apports en graisses saturées et
augmenté son niveau d'activité physique depuis la
découverte de ces taux élevés de cholestérol. Le
reste du bilan lipidique est normal avec des triglycérides à
0,80 g/l (0,91 mmol/l) et un cholestérol HDL à 0,64 g/l (1,66
mmol/l). Ce taux élevé de cholestérol HDL et un rapport
cholestérol total sur cholestérol HDL favorable, avec 4,3,
diminuent son risque de développer une coronaropathie. Les autres
facteurs de risque cardiaque chez cette patiente sont une hypertension
artérielle, qui est bien maîtrisée par
l'hydrochlorothiazide (25 mg par jour), et un antécédent de
tabagisme. Bien qu'elle n'ait pas d'antécédents
familiaux de coronaropathie prématurée, elle a néanmoins
un frère qui a eu un accident vasculaire cérébral
à la trentaine et qui est maintenant traité par
hypolipémiant pour un taux élevé de cholestérol
LDL. Mme T. a des antécédents familiaux de cancer du sein chez
sa mère et sa grand-mère maternelle et son risque de cancer du
sein est sa première préoccupation.
Épidémiologie des hyperlipidémies aux Etats-Unis
L'hyperlipidémie est un problème extrêmement
courant chez les adultes aux États-Unis. L'enquête NHANES
(National Health and Nutrition Examination Survey), effectuée
en 1999-2000, a montré que le taux moyen ajusté sur
l'âge de cholestérol total chez les adultes de plus de 20
ans était de 2,03 g/l (5,26
mmol/l).1 Les taux
moyens de cholestérol augmentent entre la deuxième et la
sixième décennie puis se
stabilisent.1-4
Globalement, l'augmentation du cholestérol total est plus
fréquente chez les hommes que chez les femmes; cependant, si cette
tendance est claire chez les jeunes adultes, elle se renverse après 55
ans. La prévalence des valeurs élevées de
cholestérol total (par définition, cholestérol total
2,00 g/l [5,18 mmol/l] ou traitement en cours par hypolipémiant) passe
de 29,8 % chez les femmes de 20 à 34 ans à 84,5 % chez les
femmes de 65 à 74
ans.1 Environ 20 %
des hommes et 18 % des femmes aux États-Unis ont un taux de
cholestérol LDL situé au-dessus de 1,60 g/l (4,14 mmol/l) et la
prévalence ajustée sur l'âge des valeurs de
cholestérol LDL supérieures à 1,30 g/l (3,37 mmol/l) a
été estimée à environ 46 %, avec une
prévalence plus élevée chez les hommes que chez les
femmes.3
Selon les recommandations actuelles du NCEP (National Cholesterol
Education Program), plus de 65 millions d'adultes américains
remplissent les critères pour être traités par un
changement de style de vie et plus de 36 millions remplissent les
critères pour être traités par un médicament
hypolipémiant.5
L'adoption des modifications proposées à ces
recommandations pourrait étendre le traitement médicamenteux
à un nombre de patients encore plus
grand.6
Dépistage des hyperlipidémies
Des outils tels que le score de risque de Framingham ont été
mis au point pour évaluer l'influence de plusieurs facteurs de
risque
simultanés.5,7-9
Le troisième groupe d'experts du NCEP sur le dépistage,
l'évaluation et le traitement des
hypercholestérolémies chez l'adulte (NCEP-ATP III) a
recommandé de compter le nombre de facteurs de risque établis
pour évaluer le risque individuel et déterminer la
fréquence des dosages de cholestérol et l'objectif
thérapeutique. Les facteurs de risque pris en compte par le NCEP-ATP
III sont les suivants: âge 45 ans chez les hommes et 55 ans
chez les femmes; antécédent familial de coronaropathie
prématurée (avant l'âge de 55 ans chez un parent au
premier degré ou avant l'âge de 65 ans chez une parente au
premier degré); tabagisme en cours; hypertension artérielle; et
taux de cholestérol HDL inférieur à 0,40 g/l (1,04
mmol/l). Les guides pour la pratique clinique du NCEP-ATP III recommandent de
traiter les patients diabétiques de manière aussi
énergique que les patients ayant une coronaropathie établie
— position soutenue également dans d'autres guides
récents de
recommandations.6,8,10,11
Mme T. a 1 des facteurs de risques identifiés par le NCEP,
l'hypertension artérielle.
Le NCEP-ATP III recommande que tous les adultes de plus de 20 ans aient un
bilan lipidique à jeun complet comprenant le cholestérol total,
le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et les
triglycérides, cette évaluation étant faite tous les 5
ans.5 Pour les
individus ayant un risque faible (0 ou 1 facteur de risque) comme Mme T., la
prise de sang peut ne pas être faite à jeun — ce qui est
plus confortable — pour évaluer le cholestérol total et le
cholestérol HDL, d'autres dosages n'étant pas
nécessaires si le cholestérol HDL est 0,40 g/l (1,04
mmol/l) et le cholestérol total < 2,00 g/l (5,18 mmol/l). Une
évaluation complète annuelle à jeun des
lipoprotéines est recommandée chez les patients ayant un risque
plus élevé, c'est-à-dire ceux ayant 2 facteurs de
risque ou plus, et chez ceux qui ont eu précédemment des
résultats limites. Les guides de bonne pratique ne recommandent aucune
limite supérieure d'âge pour arrêter le
dépistage. Dans la mesure où c'est probablement pour les
patients qui ont le risque de base d'événements
cardio-vasculaires le plus élevé que le bénéfice
absolu du traitement est le plus élevé, le traitement d'une
dyslipidémie chez les personnes âgées est probablement
associé à une réduction absolue du risque
importante.12
Alors qu'il y a de plus en plus de publications qui indiquent que
l'inflammation vasculaire joue un rôle central dans la
physiopathologie de l'athérosclérose et des
événements cardio-vasculaires aigus,
13-17
on n'a pas été démontré à ce jour
l'intérêt d'un dépistage systématique
généralisé des marqueurs de
l'inflammation.18,19
Bien que de nombreuses données montrent une association entre
l'augmentation du taux de la protéine C-réactive et
l'augmentation du risque d'événements
cardio-vasculaires,
20-29
le rôle à donner au dépistage des facteurs de risque
récents ou émergents est
controversé.18
Si l'on se base sur le communiqué scientifique récent des
Centers for Disease Control and Prevention et de l'American
Heart Association,
18 il n'est
pas obligatoire chez Mme T. de doser la protéine C-réactive et
personnellement je ne demanderais pas ce dosage actuellement. Il existe
d'autres marqueurs récents qui semblent être
prédictifs du risque et qui font l'objet de recherches importantes
actuellement mais pour lesquels les données dont nous disposons sont
insuffisantes pour pouvoir en recommander un dosage
généralisé; ces marqueurs sont
l'homocystéine,
30-32
la lipoprotéine (a), l'apolipoprotéine A1,
l'apolipoprotéine B, le nombre et la taille des particules LDL et
l'évaluation scanographique des calcifications
coronariennes.5,19,33,34
Par ailleurs, des taux de triglycérides élevés sont
associés à une augmentation du risque cardio-vasculaire, en
particulier chez la
femme.35
Recherche d'une cause secondaire d'hyperlipidémie
Les pathologies qui peuvent conduire à une
hypercholestérolémie sont le diabète,
l'hypothyroïdie, les hépatopathies obstructives, le syndrome
néphrotique, le syndrome de Cushing, l'anorexie mentale et la
porphyrie intermittente aiguë; certains médicaments, en
particulier les contraceptifs oraux, peuvent également entraîner
une hypercholestérolémie. Certaines pathologies et certains
médicaments sont connus pour leur association avec des taux de
triglycérides élevés: le diabète,
l'hypothyroïdie, l'insuffisance rénale chronique, les
pancréatites, la boulimie, l'obésité, la
consommation excessive d'alcool, les lipodystrophies, les
glycogénoses, les interventions de dérivation iléale, la
grossesse, le lupus érythémateux disséminé, les
gammapathies monoclonales, le myélome multiple, les lymphomes et, parmi
les médicaments, les oestrogènes,
l'isotrétinoïne, les bêtabloquants, les
glucocorticoïdes, les résines fixant les acides biliaires, les
diurétiques thiazidiques et les
antiprotéases.36
La recherche d'une cause secondaire de dyslipidémie
nécessite essentiellement un interrogatoire et un examen clinique
soigneux et quelques examens biologiques de base. Chez des patients comme Mme
T., l'examen doit rechercher systématiquement l'existence de
xanthélasmas et de xanthomes tendineux, signes possibles d'une
hypercholestérolémie familiale indiquant un risque encore plus
élevé de coronaropathie. L'examen clinique de Mme T. et ses
dosages biologiques n'ont révélé ni cause familiale
ni cause secondaire à son hypercholestérolémie.
Vue d'ensemble des stratégies thérapeutiques
Le NCEP-ATP III recommande actuellement que les patients soient
divisés en 3 catégories de risque qui modifient le seuil pour
débuter un traitement et les niveaux-cibles de cholestérol LDL.
Les patients qui ont 0 ou 1 facteur de risque et un risque estimé de
coronaropathie à 10 ans inférieur à 10 % en se basant sur
le score de risque de Framingham sont considérés comme à
bas risque. Les patients qui ont au moins 2 facteurs de risque majeurs ou un
risque estimé à 10 ans de 10 % à 20 % sont à
risque intermédiaire. Les patients ayant une coronaropathie
établie, une autre maladie d'origine athéroscléreuse
cliniquement patente (artériopathie des membres inférieurs,
anévrisme de l'aorte abdominale, artériopathie
carotidienne, accident ischémique transitoire, accident vasculaire
cérébral ou autre forme de maladie athéroscléreuse
cliniquement patente) ou un diabète et ceux qui ont plusieurs facteurs
de risque et un risque estimé à 10 ans de coronaropathie
supérieure à 20 % sont considérés comme à
haut risque.5
Étant donné ses antécédents d'hypertension
artérielle, son âge et les autres facteurs de risque, Mme T. est
considérée comme à bas risque, avec un risque
estimé de développer une coronaropathie à 10 ans
d'environ 1 % à 2 % en se basant sur le score de risque de
Framingham. Cependant, il s'agit là probablement d'une
sous-estimation de son risque véritable pour plusieurs raisons.
Premièrement, le score de risque de Framingham ne prend pas en compte
directement les antécédents
familiaux.5 Bien que
nous n'ayons pas de données certaines sur son importance en tant
que facteur de risque, l'accident vasculaire cérébral
survenu chez son frère à la trentaine m'inquiète.
Deuxièmement, lors de la mise au point de ce modèle, il existait
peu de données concernant les femmes afro-américaines; or, nous
savons maintenant que ces femmes ont un risque moyen supérieur à
celui des femmes américaines d'origine
européenne.3
Par exemple, le score de risque de Framingham sous-estime notablement le
risque relatif (RR) associé à l'hypertension
artérielle qui a été constaté pour les femmes
afro-américaines recrutées dans l'étude ARIC
(Atherosclerosis Risk in
Communities).37
En plus d'évaluer le risque à 10 ans de Mme T., il est
important d'évaluer son risque à plus long terme de
développer une maladie cardiaque. En se basant sur la Framingham
Heart Study, une femme de 40 ans qui a un taux de cholestérol
total supérieur à 2,40 g/l (6,22 mmol/l) a un risque
d'environ 1 sur 3 de développer une coronaropathie au cours de sa
vie, 38 et une
femme afro-américaine semble avoir un risque encore plus
élevé.3
Objectifs thérapeutiques pour les patients à haut
risque. Jusqu'à une date récente, il était
habituel chez les patients à haut risque de prendre pour objectif
thérapeutique un taux de cholestérol LDL à 1,00 g/l (2,59
mmol/l), le traitement hypolipémiant n'étant
débuté qu'après une tentative de modifications du
comportement et du régime alimentaire. Cependant, en se fondant sur les
essais cliniques
récents5,6,39-43
montrés dans le
Tableau, le guide de
bonne pratique actualisé du NCEP-ATP III recommande que tous les
patients à haut risque ayant des taux de cholestérol LDL
situés au-dessus de 1,00 g/l (2,59 mmol/l) soient mis
d'emblée sous traitement abaissant le cholestérol LDL,
5 avec pour objectif
un taux de cholestérol LDL à 0,70 g/l (1,81
mmol/l).5,6,39-43
Il est nécessaire chez les patients ayant des taux élevés
de triglycérides ou des taux bas de cholestérol HDL de rajouter
à leur schéma thérapeutique des médicaments
ciblant ces taux.
|
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Tableau.. Résumé des résultats des essais récents sur les traitements hypolipémiants pris en compte dans les recommandations de traitement chez l'adulte, révisées en 2004, du troisiéme groupe d'experts du National Cholesterol Education Program.6
|
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Objectifs thérapeutiques pour les patients à risque
intermédiaire. Pour les patients ayant plusieurs facteurs de risque
mais un risque à 10 ans inférieur à 10 %, le NCEP-ATP III
recommande d'ajouter un traitement médicamenteux au régime
alimentaire si, malgré ce dernier, le taux de cholestérol LDL
reste au-dessus de 1,60 g/l (4,14 mmol/l). Dans ses dernières
recommandations, le NCEP-ATP III indique qu'un objectif de
cholestérol LDL au-dessous de 1,00 g/l (2,59 mmol/l) n'est pas
obligatoire pour les patients à risque
intermédiaire.6
Objectifs thérapeutiques pour les patients à bas
risque. Les recommandations pour les patients à bas risque sont de
modifier le régime alimentaire et le style de vie quand le taux de
cholestérol LDL est supérieur ou égal à 1,60 g/l
(4,14 mmol/l), avec pour objectif de réduire le cholestérol LDL
à ce niveau. Le groupe d'experts recommande qu'un
médicament hypocholestérolémiant soit envisagé si
le taux de cholestérol LDL reste au-dessus de 1,90 g/l (4,92 mmol/l)
après un essai correct de régime alimentaire. Un
médicament hypocholestérolémiant n'est pas
obligatoire quand le cholestérol LDL se situe entre 1,60 et 1,89 g/l
(4,14-4,90 mmol/l).5
Mme T. a essayé de suivre des recommandations alimentaires durant
plusieurs mois et malgré cela son taux de cholestérol LDL est
resté élevé; les guides de bonne pratique recommandent
d'intensifier les modifications thérapeutiques de style de vie et
de démarrer un traitement médicamenteux dans ce
cas.5
Traitements de l'hyperlipidemie
Si l'on se base sur les très nombreuses données fournies
par les études cliniques et épidémiologiques, il semble y
avoir une relation loglinéaire entre le taux de cholestérol LDL
et le risque de
coronaropathie.6,42,44-46
A chaque diminution d'une unité de 0,30 g/l (0,78 mmol/l) du
cholestérol LDL, il existe une baisse attendue d'environ 30 % du
risque de survenue d'un événement
coronarien.6,41,44
Lorsque l'on conseille un patient à titre individuel, il est
important de prendre en compte, en plus de ces données, les
inquiétudes et les préférences de la personne ainsi que
son risque absolu et les effets bénéfiques et nuisibles
potentiels absolus attendus d'un traitement spécifique quel
qu'il soit.
Il existe plusieurs approches thérapeutiques qui ont
démontré une efficacité pour abaisser le
cholestérol LDL et qui ont d'autres effets
bénéfiques sur le bilan lipidique global, par exemple
l'augmentation de l'activité
physique5,47-49
et des interventions diététiques
spécifiques.5,48
En l'absence de perte de poids, une activité physique
fréquente et de haute intensité peut augmenter le
cholestérol HDL de 10 % en moyenne. L'effet sur le
cholestérol LDL est cependant beaucoup plus modeste avec une baisse
moyenne inférieure à 3
%.47 En ce qui
concerne les recommandations alimentaires, les points essentiels sont de
limiter les graisses saturées et trans et, à un moindre
degré, le cholestérol alimentaire et d'augmenter les
stérols et stanols végétaux et les fibres
solubles.5,48,49
La consommation de graisses insaturées provenant de noix et
d'autres végétaux peut abaisser le cholestérol
LDL.5 La
réduction du poids chez les hommes et les femmes en surpoids peut
abaisser le cholestérol
LDL.5,50
Chez Mme T., l'indice de masse corporelle se situe dans la zone
souhaitable et il n'est donc pas médicalement indiqué chez
elle de proposer une perte de poids significative. Mme T. a essayé de
suivre un régime pauvre en matières grasses bien que nous ne
sachions pas précisément les instructions qui lui ont
été données. Cependant, des données provenant de
l'étude récemment publiée Women's Health
Initiative ont montré que, par comparaison avec la prise en charge
habituelle, des conseils alimentaires similaires à ceux donnés
à Mme T. n'étaient associés qu'à une
baisse moyenne d'environ 3 % du cholestérol LDL après 3 ans
et qu'ils ne modifiaient pas de manière significative le risque de
coronaropathie chez les femmes
ménopausées.51
Malgré l'absence d'études de prévention
primaire prouvant de manière concluante que les modifications
alimentaires et l'exercice physique régulier peuvent
prévenir les maladies cardio-vasculaires, les données
épidémiologiques suggèrent que c'est le
cas.5,48,49
De plus, nous avons des preuves expérimentales directes d'effets
bénéfiques sur des critères de jugement
intermédiaires, à savoir le profil lipidique, la pression
artérielle et le
poids.5,48
Certaines données d'essais cliniques suggèrent
également qu'un bénéfice peut être
apporté par les modifications du style de vie dans un cadre de
prévention secondaire, ces données pouvant peut-être
être généralisées à la prévention
primaire.52,53
En ce qui concerne les traitements médicamenteux permettant une
baisse du cholestérol LDL, ce sont les statines qui sont le plus
largement
utilisées.6
En 2003, les statines représentaient déjà, parmi
l'ensemble des classes de médicaments sur prescription, les
dépenses les plus importantes, avec 12,5 milliards de dollars par an
aux
États-Unis.54
Leur popularité vient de leur capacité relativement
élevée à abaisser le cholestérol LDL et des
nombreuses études cliniques qui ont montré une réduction
de risque avec ces médicaments pour plusieurs critères de
jugement clinique.* Il y a d'autres traitements
médicamenteux qui abaissent le cholestérol LDL et
réduisent les risques d'événements
cardio-vasculaires: les résines fixant les acides
biliaires5,59
et la
niacine5,60
qui réduit également les triglycérides et augmente les
taux de cholestérol HDL. L'ézétimibe est un
médicament autorisé par la FDA dans l'indication
d'abaissement du cholestérol LDL qui a des effets modestes quand
il est utilisé seul mais qui a des effets synergiques quand il est
associé à une
statine.61 Il
n'y a, cependant, à ce jour, aucun essai clinique à long
terme qui ait évalué les effets de ce médicament sur
l'incidence des événements cardio-vasculaires. Les fibrates
entraînent une réduction des événements
cardio-vasculaires dans quelques
études62,63
mais pas dans
toutes.60,64
Les effets principaux des fibrates sont l'abaissement des
triglycérides et l'augmentation modérée du
cholestérol HDL plutôt qu'un abaissement du
cholestérol
LDL.5,62
Médicaments abaissant le cholestérol LDL chez la
femme. Bien que nous ayons des données provenant d'essais
cliniques qui soient en faveur d'une efficacité des traitements
abaissant le cholestérol LDL, en particulier les statines, pour
réduire les événements cardio-vasculaires, dans des
cadres de prévention à la fois primaires et secondaires, ces
données sont relativement peu nombreuses chez la femme par rapport
à celles existant chez
l'homme.57
Nous avons, cependant, quelques informations sur les différences
d'effets de ces médicaments selon le
sexe.56 Walsh et
Pignone ont effectué une méta-analyse sur les traitements
médicamenteux de l'hyperlipidémie chez la
femme.57 Ils ont
constaté que la prise d'un médicament abaissant le
cholestérol LDL chez la femme ayant une maladie cardiaque courante
était associée à l'absence d'effet sur la
mortalité totale (RR: 1,00; intervalle de confiance [IC] à 95 %:
0,77 — 1,29), à des réductions statistiquement
significatives de la mortalité par coronaropathie (RR: 0,74; IC
à 95 %: 0,55 — 1,00), des infarctus du myocarde non mortels (RR:
0,73; IC à 95 %: 0,59 — 0,90) et du recours à une
revascularisation coronaire (RR: 0,70; IC à 95 %: 0,55 — 0,89) et
à une réduction relative globale de 20 % des
événements coronaires chez les femmes ayant reçu par
randomisation une statine par comparaison avec le groupe placebo (RR: 0,80; IC
à 95 %: 0,71 — 0,91). Dans un cadre de prévention
primaire, il y a eu relativement peu d'événements survenant
chez les femmes dans les essais examinés, aboutissant à des
estimations d'effet imprécises et à des intervalles de
confiance larges. Les auteurs n'ont pas trouvé d'effet global
significatif du traitement ni sur la mortalité totale (RR: 0,95; IC
à 95 %: 0,62 — 1,46) ni sur la mortalité par
coronaropathie (RR: 1,07; IC à 95 %: 0,47 — 2,40). Pour
l'infarctus du myocarde non mortel et le recours à la
revascularisation coronaire, les risques étaient plus faibles dans le
groupe traité par statines sans que la signification statistique soit
atteinte (respectivement, RR: 0,61; IC à 95 %: 0,22 — 1,68 et RR:
0,87; IC à 95 %: 0,33 — 2,31). Globalement, il y avait une
réduction relative non statistiquement significative de 13 % des
événements coronariens chez les femmes ayant reçu par
randomisation une statine par comparaison avec le groupe placebo (RR: 0,87; IC
à 95 %: 0,69 — 1,09). Lorsque l'on interprète ces
données, il est intéressant de noter que l'amplitude de
l'effet protecteur observé est similaire à celui
rapporté chez les hommes recrutés dans ces essais. Quand il
existe un effet global significatif, si l'on constate que la
signification statistique n'est pas atteinte dans un sous-groupe
représentant une minorité des participants alors que la taille
de l'effet est similaire à celle de la majorité des
participants, cela n'indique pas l'absence d'efficacité
du traitement dans ce
sous-groupe.65 En
se basant sur cette estimation, environ 150 femmes ayant un risque à 10
ans de 5 % devraient être traitées pendant 10 ans pour
éviter 1 événement. Ce nombre passerait, cependant,
à plus de 750 chez les femmes ayant un risque estimé à 10
ans d'environ 1 %.
Sécurité d'emploi des médicaments
hypolipémiants. La sécurité d'emploi des
statines a été abondamment et minutieusement revue
ailleurs.10,44,66-68
Les données provenant d'essais randomisés et
d'études effectuées après la commercialisation,
accumulées depuis la fin des années 1980, indiquent que cette
classe de médicaments est dans l'ensemble d'un emploi
sûr.10,40-43,55,69
Le taux d'arrêt des statines dans les essais cliniques est
d'environ 15 % et il est régulièrement similaire à
celui observé avec le placebo. Dans les grands essais randomisés
récents, les incidences d'augmentations des enzymes musculaires et
hépatiques ne différaient pas significativement des valeurs
constatées dans les groupes
placebo.40-43,55
Dans la Heart Protection Study,
40 1,8 % des
patients ayant reçu par randomisation la simvastatine et 1,6 % des
patients ayant reçu le placebo avaient une élévation de
l'alanine aminotransférase au-dessus de 2 fois la limite
supérieure de la normale. Les fréquences
d'élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
étaient similaires dans les groupes statine et placebo, avec
respectivement 0,3 % et 0,2 %. Il semble que les risques d'effets
indésirables des statines soient plus élevés avec les
fortes doses.
Waters69 a
rapporté, chez 11 878 patients affectés aux groupes recevant par
randomisation 80 mg par jour d'atorvastatine, des taux d'aspartate
aminotransférase et d'alanine aminotransférase à
plus de 3 fois la limite supérieure de la normale dans 0,5 % à
3,3 % des cas, contre 0 % à 1,6 % des cas dans les groupes recevant par
randomisation le traitement hypolipémiant à dose plus
faible.69 De
même, le risque d'avoir des transaminases élevées de
manière significative était faible chez les patients
traités par simvastatine à forte dose, allant de 0,09 % à
1 %. Il y a un risque rare de rhabdomyolyse avec les statines; ce
problème a été à l'origine du retrait du
marché de la cérivastatine et des cas ont été
rapportés avec d'autres statines actuellement
commercialisées, en particulier quand ces médicaments sont
utilisés à forte
dose.69 Un
récent guide pour la pratique clinique réalisé par
l'American College of Physicians indique: « une
surveillance systématique des enzymes musculaires et hépatiques
n'est probablement pas justifiée sauf chez les patients ayant des
symptômes, chez les patients ayant au départ des anomalies des
enzymes hépatiques et chez les patients prenant des médicaments
présentant des interactions avec les statines augmentant le risque
d'événements indésirables. »
10 Ces
médicaments sont les fibrates et les inhibiteurs de la voie du CYP3A4
(par exemple, les antifongiques imidazolés, les macrolides, les
antiprotéases et le jus de pamplemousse) pour les statines
métabolisées par cette voie, c'est-à-dire
l'atorvastatine, la lovastatine, la simvastatine et, à un moindre
degré, la fluvastatine. La pravastatine et la rosuvastatine ne sont pas
métabolisées par cette voie.
Mme T. a des antécédents familiaux de cancer du sein,
affection qu'elle cite comme étant une plus grande
préoccupation pour elle que son hypercholestérolémie.
Dans l'étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), en
1996, la survenue d'un cancer du sein a été
rapportée chez 1 patiente dans le groupe placebo et chez 12 patientes
dans le groupe
pravastatine.58
Cette constatation n'a pas été retrouvée dans les
plus grands essais randomisés ultérieurs évaluant la
pravastatine ou d'autres
statines.40-43,55
Des méta-analyses récentes d'essais cliniques, impliquant
environ 90 000 patients traités en moyenne pendant 2 à 10 ans,
n'ont constaté aucune association entre un traitement par statine
et le cancer du sein ou l'ensemble des
cancers.70,71
RECOMMENDATIONS POUR MME T.
Il est essentiel d'informer Mme T. des risques et
bénéfices potentiels des différentes options
thérapeutiques ainsi que du manque de données provenant
d'essais cliniques à large échelle pour les patientes ayant
les mêmes caractéristiques cliniques qu'elle (femme
afro-américaine ayant une hypertension artérielle et un taux de
cholestérol LDL > 1,90 g/l [4,92 mmol/l]). Mme T. doit être
avertie du risque de maladies cardio-vasculaires chez les femmes
afro-américaines en général et elle doit être
conseillée par rapport à son propre risque. Une fois
informée complètement, Mme T. devrait participer activement
à l'établissement de la stratégie préventive
la plus appropriée pour elle. Il faut s'intéresser aux
inquiétudes de Mme T. concernant le cancer du sein et lui donner des
recommandations sur le dépistage et la prévention de ce
cancer.
Étant donné les antécédents personnels
d'hypertension artérielle de Mme T., ses antécédents
familiaux et son taux de cholestérol LDL, je recommanderais un
traitement permettant d'abaisser son taux de cholestérol LDL
à 1,60 g/l (4,14 mmol/l) ou au-dessous. Elle a déjà fait
un essai de régime alimentaire qui n'a pas réussi à
abaisser son cholestérol LDL à ce niveau. Bien qu'elle
décrive des tentatives de réduction de ses apports en graisses
saturées, elle pourrait peut-être tirer bénéfice de
conseils personnalisés plus intensifs auprès d'un
diététicien. Je voudrais insister sur l'importance du
régime et de l'exercice physique non seulement pour
améliorer son hypercholestérolémie mais aussi pour les
bénéfices globaux qu'elle peut en attendre, en particulier
sur sa tension artérielle. Les compléments alimentaires que Mme
T. s'est procuré ont peu de chance de réduire de
manière significative son cholestérol LDL et ils peuvent
représenter un coût notable.
Si l'on se base sur le score de risque de Framingham, son risque
à 10 ans de coronaropathie est relativement faible, certainement
inférieur à 5 % et probablement proche de 2
%.5,7
Cependant, je m'intéresse également à son risque
à long terme. Il est important de se souvenir qu'aux
États-Unis, environ 40 % des femmes afro-américaines meurent de
maladie cardio-vasculaire, ce qui est environ 2 fois plus que la proportion de
celles qui décèdent d'un cancer quel qu'il
soit.3 Étant
donné ses antécédents d'hypertension
artérielle et le fait que son cholestérol LDL soit resté
élevé à 1,97 g/l (5,10 mmol/l) malgré une
tentative de changement de style de vie, je recommanderais, après avoir
exploré sa fonction hépatique et demander un dosage de CPK, de
commencer un traitement médicamenteux avec une statine à faible
dose. Je l'avertirais des risques d'événements
indésirables liés au traitement et je contrôlerais son
bilan lipidique après 4 à 6 semaines puis à nouveau
après 12 semaines de traitement. Dans les notices des statines, il est
recommandé d'effectuer des examens hépatiques ainsi
qu'un dosage de CPK mais la nécessité d'une
surveillance en l'absence de symptômes ou d'interactions
médicamenteuses potentielles n'est pas clairement
indiquée.69
A long terme, je suivrais Mme T. tous les 6 à 12 mois selon sa
réponse au traitement.
On peut se poser la question de savoir s'il ne serait pas raisonnable
de différer le traitement jusqu'à ce que Mme T. ait des
manifestations cliniques de maladie cardio-vasculaire ou jusqu'à
ce que son risque à court terme d'événements se soit
élevé de façon notable. Ces approches, cependant, ne
s'accordent pas avec nos connaissances actuelles sur la progression de
l'athérosclérose au cours de la vie. S'il est vrai que
les patients qui ont une maladie cardio-vasculaire patente ont un risque de
base d'avoir un événement récurrent plus important
que les individus qui n'ont pas de maladie coronaire cliniquement
manifeste, leur réduction relative du risque avec un traitement
préventif est similaire, ce qui conduit à une réduction
nette absolue du risque plus basse dans le cadre d'une prévention
primaire. Malheureusement, nos outils de prédiction du risque ne sont
pas assez bons pour que nous puissions adopter une stratégie
d'attente jusqu'à ce qu'un événement soit
sur le point de se produire pour débuter un traitement préventif
à ce moment-là. D'un autre côté, les
coûts pour le patient et pour la société d'une
stratégie de prévention primaire médicamenteuse, qui
peuvent être assez importants et qui font l'objet de débats
d'un point de vue coût-efficacité, doivent être pris
en compte.72
Enfin, bien que les données concernant les médicaments
abaissant le cholestérol LDL dans un cadre de prévention
primaire soient rares chez la femme, elles semblent indiquer que ce type de
traitement peut réduire l'incidence des événements
coronaires mais pas la mortalité totale. Le rôle de la
prévention n'est pas seulement d'accroître la
longévité mais aussi d'aider les patients à
conserver une bonne qualité de vie en leur évitant des maladies
potentiellement débilitantes, telles que l'infarctus du myocarde,
ainsi que le recours à une intervention de revascularisation.
QUESTIONS ET COMMENTAIRES
Question: Vous recommandez de débuter un traitement de
statine chez une femme de 40 ans. Cela veut dire qu'elle devra
probablement prendre ce médicament toute sa vie, alors qu'il
inhibe une enzyme majeure pour le métabolisme humain. Que savez-vous
sur la sécurité d'emploi des statines à très
très long terme?
Dr. Mittleman: Les statines sont autorisées et
commercialisées aux États-Unis depuis la fin des années
1980 et ont été prescrites chez un nombre grandissant de
patients ces dernières années. À aujourd'hui, si
l'on considère les études de surveillance faites
après la commercialisation et les essais randomisés
achevés, il n'a pas été fait de constatations
régulières pouvant indiquer l'existence d'effets
indésirables inattendus à long
terme.10 Comme pour
toutes les classes médicamenteuses, une pharmacovigilance sans
relâche est essentielle pour détecter un éventuel effet
indésirable inattendu à long terme.
Question: Quand on recommande une statine à une femme de 39
ans, on doit s'interroger sur les bénéfices attendus et les
risques encourus. Vous nous avez indiqués au début de votre
exposé que, d'après les scores de Framingham, son risque
était d'environ 1 % à 2 % de développer une
coronaropathie au cours des 10 prochaines années. Vous nous avez dit,
en faisant une extrapolation à partir de l'étude
AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention
Study), qu'elle pourrait peut-être obtenir avec ce traitement
une réduction de son risque allant jusqu'à 37 %. Cependant,
l'étude ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack), étude beaucoup plus importante
ayant inclus beaucoup plus de femmes, n'a montré aucun
bénéfice quel qu'il soit de l'abaissement des lipides
chez les personnes asymptomatiques. Même si on peut atteindre un
bénéfice de l'ordre de 37 %, on la fait alors passer
d'un risque de 1 % à un risque de 0,6 % pour les 10 prochaines
années sans prendre en compte les effets nuisibles potentiels. Elle a
39 ans. Désire-t-elle encore un enfant? Les statines sont
contre-indiquées chez les femmes susceptibles d'être
enceintes. Comment toutes ces données rentrent-elles dans votre analyse
des bénéfices et des risques pour vous amener à prescrire
une statine à cette femme?
Dr. Mittleman: Il est important de se souvenir que le score de
risque de Framingham ne prend pas en compte toutes les caractéristiques
de Mme T. Par exemple, l'antécédent familial de maladie
cardio-vasculaire précoce n'est pas pris en considération.
En outre, les prédictions de Framingham sous-estiment probablement les
risques des Afro-américains. Il est également important de noter
que le risque cardio-vasculaire semble augmenter avec l'âge de
manière plus abrupte chez les Afro-américains que chez les
Américains d'origine
européenne.3
Si la signification statistique n'était pas atteinte dans
l'étude ALLHAT-LLT, on pouvait toutefois noter une tendance vers
une réduction des événements cardio-vasculaires majeurs
dont l'amplitude était en accord avec celle constatée dans
les autres études en se basant sur la différence relativement
petite entre les taux de cholestérol LDL
obtenus.42 La prise
d'une statine est contre-indiquée au cours de la grossesse et Mme
T. doit être correctement conseillée sur ce point.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Murray A. Mittleman, MD, DrPH, Beth Israel Deaconess
Medical Center, 185 Pilgrim Rd, Deac-301, Boston, MA 02215
(mmittlem{at}bidmcharvard.edu).
Cette conférence a eu lieu lors des Medicine Grand Rounds au Beth
Israel Deaconess Medical Center le 6 avril 2004.
Les tables rondes du Beth Israel Deaconess Medical Center sont produites et
publiées par Risa B. Burns, MD, Eileen E. Reynolds, MD, and Amy N.
Ship, MD. Tom Delbanco, MD, est le rédacteur senior.
Rédacteur en chef de la série Tables Rondes: Margaret
A. Winker, MD, Deputy Editor.
Liens financiers: le Dr Mittleman a déclaré qu'il
avait reçu un financement pour ses recherches de Pfizer; avait
été consultant scientifique chez Pfizer, Bayer, Lily ICOS, CV
Therapeutics, AstraZeneca, et Reliant; il est le co-auteur de publications
« peer-reviewed » avec d'autres personnes employées
par l'industrie pharmaceutique soit actuellement soit l'ayant
été dans le passé.
Financement/Soutien: cette table ronde a été rendue
possible en partie grâce à une bourse du Jacqueline and Martin J.
Shaevel Charitable Trust.
Rôle du sponsor: l'organisation ayant financé
n'a pas participé au schéma et au suivi de
l'étude, au recueil, à l'analyse et à
l'interprétation des données, ou à la
préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.
* Références 5,
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40,
42-44,
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Affiliation de l'auteur : le Dr Mittleman est professeur associé de médecine, Harvard Medical School, and professor associé d'épidemiologie, Harvard school of Public Health, Boston, Mass.
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