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Murray A. Mittleman, MD, DrPH, Intervenant

RÉSUMÉ
Mme T. est une femme de 39 ans qui a un taux de cholestérol total à 2,77 g/l (7,17 mmol/l) et une hypertension artérielle bien maîtrisée; son frère a eu un accident vasculaire cérébral alors qu'il avait une trentaine d'années. Mme T. est surtout préoccupée par un antécédent maternel de cancer du sein. Elle voudrait cependant savoir si elle peut prendre des compléments alimentaires pour son hypercholestérolémie ou si elle doit prendre un traitement médicamenteux et, si oui, si elle devra continuer le médicament hypocholestérolémiant et observer un régime alimentaire durant toute sa vie. Son risque estimé à 10 ans de développer une coronaropathie est de 1 % à 2 % en utilisant le score de risque de Framingham. Cependant, ce dernier sous-estime peut-être son risque véritable étant donné qu'il s'agit d'une femme afro-américaine et qu'elle a un antécédent familial de maladie cardio-vasculaire. Les recommandations à donner à cette patiente et son risque de coronaropathie à long terme sont discutés dans cet article ainsi que les données scientifiques dont nous disposons sur les médicaments hypolipémiants.

JAMA. 2006;296:319-326.

DR. REYNOLDS: Mme T. est une femme afro-américaine de 39 ans qui a des taux de lipides élevés. Ceux-ci avaient été vérifiés au cours d'une consultation de routine alors qu'elle n'était pas à jeun. Dans la mesure où une élévation des taux avait déjà été constatée précédemment, l'examen a été répété après une période de jeûne de 12 heures et après plusieurs mois de régime pauvre en graisses. Ces examen a donné des résultats similaires à ceux des précédents dosages: cholestérol total: 2,77 g/l (7,17 mmol/l); cholestérol des lipoprotéines de haute densité (cholestérol HDL): 0,64 g/l (1,66 mmol/l); cholestérol des lipoprotéines de basse densité (cholestérol LDL): 1,97 g/l (5,10 mmol/l); et triglycérides: 0,80 g/l (0,91 mmol/l).

On note dans les antécédents de Mme T. une hypertension artérielle, découverte au cours d'une grossesse, devenue permanente par la suite et actuellement traitée par 25 mg par jour d'hydrochlorothiazide. Mme T. n'a eu qu'une seule grossesse qui a été compliquée d'une hypertension artérielle et d'une prééclampsie. A part cela, son état de santé est bon. La mère de Mme T. est morte d'un cancer du sein à 49 ans et sa grand-mère maternelle a eu un cancer du sein diagnostiqué à l'âge de 50 ans. Le frère de Mme T. a eu un accident vasculaire cérébral alors qu'il avait une trentaine d'années et il reçoit désormais un traitement hypolipémiant pour élévation modérée du cholestérol LDL; il n'y a pas de coronaropathie prématurée ou d'hypercholestérolémie connue dans sa famille.

Mme T. vit avec son enfant de 3 ans; elle travaille dans le transport. Elle a des antécédents de tabagisme, ayant fumé 35 paquets-années à partir de l'âge de 14 ans, mais elle n'a pas fumé depuis plusieurs années. Elle ne boit pas d'alcool en excès et ne prend aucune drogue même occasionnellement. Elle est active mais elle ne fait pas régulièrement de l'exercice physique; elle essaye d'avoir une alimentation pauvre en matières grasses.

À l'examen clinique, Mme T. mesure 1m75 et pèse 73,5 kg; son indice de masse corporelle est de 24. Sa pression sanguine est à 128/78 mm Hg; sa fréquence cardiaque est régulière, à 72/minute. Elle n'a pas de xanthomes. Le reste de l'examen est normal.

La glycémie et les dosages de TSH et d'enzymes hépatiques sont normaux. L'analyse d'urines montre l'absence de protéines.

LE POINT DE VUE DE MME T.
Il n'y a personne dans ma famille dont je puisse penser qu'il a trop de cholestérolÉ pour autant que je le sache, je suis la seule. C'est peut-être, je pense, parce que j'ai mangé exactement ce qu'il ne que fallait pas pendant très longtemps.

Je peux essayer, je l'espère, de changer mes habitudes alimentaires et de faire plus d'exercice physique et, avec un peu de chance, je n'aurais pas à prendre de médicaments. Cela ne sera pas, je l'espère, un gros problème pour moi tant que c'est pour des raisons de santé.

Ma plus grande inquiétude question santé, c'est le cancer du sein. Il y a eu des cas dans ma famille. Ma mère en est morte et ma grand-mère en a eu un également. C'est donc ma plus grosse préoccupation pour les 30 prochaines années. Quand j'ai découvert que mon cholestérol était élevé, je me suis immédiatement inscrite dans un club de gymnastique et je m'entraîne désormais 2 à 3 fois par semaine. J'essaie de manger moins de viande rouge. J'essaie de manger moins de produits laitiers. Je ne bois pas, je ne fume pas. Je ne mange pas de porc. Je bois du lait écrémé, pas de lait entier. J'essaye de diminuer ma consommation de fromage.

Cela n'a pas été facile du tout. Parce que quand on a pris une telle habitude de manger ce qu'il ne faut pas et qu'on aime des choses qui ont vraiment bon goût, cela n'est pas évident de devoir manger des choses franchement insipides. Cela a donc été vraiment dur. Mais je le fais.

Je n'aime pas particulièrement prendre des médicaments parce que, quand on prend un médicament pour un problème, on risque d'avoir des effets secondaires qui peuvent entraîner d'autres problèmes.

Je suis allée dans un magasin de diététique et j'ai demandé à la vendeuse si elle avait quelque chose pour le cholestérol élevé. Elle m'a donné des compléments à prendre. Elle a dit que c'était bon pour le cholestérol élevé, que c'était bon pour les femmes et que c'était bon pour le cœur. Je voudrais cependant savoir si je peux prendre ces compléments plutôt qu'un médicament et s'ils feront baisser mon cholestérol.

Si je prends un médicament et que mon taux de cholestérol baisse et si j'arrête alors les médicaments, est-ce que mon taux de cholestérol va retrouver tout de suite son niveau d'avant? Si mon cholestérol descend sous médicament, est-ce que je peux recommencer à manger normalement — c'est-à-dire à manger des « cochonneries » — ou est-ce que je dois surveiller ce que je mange le reste de ma vie?

QUESTIONS AU DR. MITTLEMAN
Quelle est l'épidémiologie de l'hyperlipidémie et comment le dépistage doit-il être effectué? Quels sont les risques à court et à long terme de maladie coronaire par athérosclérose chez Mme T.? Quelles sont les données prouvant l'efficacité des traitements hypolipémiants? Quels sont les éléments en faveur d'une prévention primaire par médicaments, en particulier chez les Afro-américains et chez les femmes? Quels sont les effets indésirables des statines? Comment doit-on surveiller le traitement? Quel doit être notre objectif de traitement? Que recommandez-vous pour Mme T.?

DR. MITTLEMAN: Mme T. est une femme afro-américaine de 39 ans chez laquelle une hypercholestérolémie a été diagnostiquée récemment. Son taux de cholestérol LDL reste assez élevé, à 1,97 g/l (5,10 mmol/l), malgré des conseils diététiques appropriés. Mme T. signale qu'elle a diminué ses apports en graisses saturées et augmenté son niveau d'activité physique depuis la découverte de ces taux élevés de cholestérol. Le reste du bilan lipidique est normal avec des triglycérides à 0,80 g/l (0,91 mmol/l) et un cholestérol HDL à 0,64 g/l (1,66 mmol/l). Ce taux élevé de cholestérol HDL et un rapport cholestérol total sur cholestérol HDL favorable, avec 4,3, diminuent son risque de développer une coronaropathie. Les autres facteurs de risque cardiaque chez cette patiente sont une hypertension artérielle, qui est bien maîtrisée par l'hydrochlorothiazide (25 mg par jour), et un antécédent de tabagisme. Bien qu'elle n'ait pas d'antécédents familiaux de coronaropathie prématurée, elle a néanmoins un frère qui a eu un accident vasculaire cérébral à la trentaine et qui est maintenant traité par hypolipémiant pour un taux élevé de cholestérol LDL. Mme T. a des antécédents familiaux de cancer du sein chez sa mère et sa grand-mère maternelle et son risque de cancer du sein est sa première préoccupation.

Épidémiologie des hyperlipidémies aux Etats-Unis

L'hyperlipidémie est un problème extrêmement courant chez les adultes aux États-Unis. L'enquête NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), effectuée en 1999-2000, a montré que le taux moyen ajusté sur l'âge de cholestérol total chez les adultes de plus de 20 ans était de 2,03 g/l (5,26 mmol/l).¹ Les taux moyens de cholestérol augmentent entre la deuxième et la sixième décennie puis se stabilisent.^1-4 Globalement, l'augmentation du cholestérol total est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes; cependant, si cette tendance est claire chez les jeunes adultes, elle se renverse après 55 ans. La prévalence des valeurs élevées de cholestérol total (par définition, cholestérol total 2,00 g/l [5,18 mmol/l] ou traitement en cours par hypolipémiant) passe de 29,8 % chez les femmes de 20 à 34 ans à 84,5 % chez les femmes de 65 à 74 ans.¹ Environ 20 % des hommes et 18 % des femmes aux États-Unis ont un taux de cholestérol LDL situé au-dessus de 1,60 g/l (4,14 mmol/l) et la prévalence ajustée sur l'âge des valeurs de cholestérol LDL supérieures à 1,30 g/l (3,37 mmol/l) a été estimée à environ 46 %, avec une prévalence plus élevée chez les hommes que chez les femmes.³

Selon les recommandations actuelles du NCEP (National Cholesterol Education Program), plus de 65 millions d'adultes américains remplissent les critères pour être traités par un changement de style de vie et plus de 36 millions remplissent les critères pour être traités par un médicament hypolipémiant.⁵ L'adoption des modifications proposées à ces recommandations pourrait étendre le traitement médicamenteux à un nombre de patients encore plus grand.⁶

Dépistage des hyperlipidémies

Des outils tels que le score de risque de Framingham ont été mis au point pour évaluer l'influence de plusieurs facteurs de risque simultanés.^5,7-9 Le troisième groupe d'experts du NCEP sur le dépistage, l'évaluation et le traitement des hypercholestérolémies chez l'adulte (NCEP-ATP III) a recommandé de compter le nombre de facteurs de risque établis pour évaluer le risque individuel et déterminer la fréquence des dosages de cholestérol et l'objectif thérapeutique. Les facteurs de risque pris en compte par le NCEP-ATP III sont les suivants: âge 45 ans chez les hommes et 55 ans chez les femmes; antécédent familial de coronaropathie prématurée (avant l'âge de 55 ans chez un parent au premier degré ou avant l'âge de 65 ans chez une parente au premier degré); tabagisme en cours; hypertension artérielle; et taux de cholestérol HDL inférieur à 0,40 g/l (1,04 mmol/l). Les guides pour la pratique clinique du NCEP-ATP III recommandent de traiter les patients diabétiques de manière aussi énergique que les patients ayant une coronaropathie établie — position soutenue également dans d'autres guides récents de recommandations.^6,8,10,11 Mme T. a 1 des facteurs de risques identifiés par le NCEP, l'hypertension artérielle.

Le NCEP-ATP III recommande que tous les adultes de plus de 20 ans aient un bilan lipidique à jeun complet comprenant le cholestérol total, le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et les triglycérides, cette évaluation étant faite tous les 5 ans.⁵ Pour les individus ayant un risque faible (0 ou 1 facteur de risque) comme Mme T., la prise de sang peut ne pas être faite à jeun — ce qui est plus confortable — pour évaluer le cholestérol total et le cholestérol HDL, d'autres dosages n'étant pas nécessaires si le cholestérol HDL est 0,40 g/l (1,04 mmol/l) et le cholestérol total < 2,00 g/l (5,18 mmol/l). Une évaluation complète annuelle à jeun des lipoprotéines est recommandée chez les patients ayant un risque plus élevé, c'est-à-dire ceux ayant 2 facteurs de risque ou plus, et chez ceux qui ont eu précédemment des résultats limites. Les guides de bonne pratique ne recommandent aucune limite supérieure d'âge pour arrêter le dépistage. Dans la mesure où c'est probablement pour les patients qui ont le risque de base d'événements cardio-vasculaires le plus élevé que le bénéfice absolu du traitement est le plus élevé, le traitement d'une dyslipidémie chez les personnes âgées est probablement associé à une réduction absolue du risque importante.¹²

Alors qu'il y a de plus en plus de publications qui indiquent que l'inflammation vasculaire joue un rôle central dans la physiopathologie de l'athérosclérose et des événements cardio-vasculaires aigus, ^13-17 on n'a pas été démontré à ce jour l'intérêt d'un dépistage systématique généralisé des marqueurs de l'inflammation.^18,19 Bien que de nombreuses données montrent une association entre l'augmentation du taux de la protéine C-réactive et l'augmentation du risque d'événements cardio-vasculaires, ^20-29 le rôle à donner au dépistage des facteurs de risque récents ou émergents est controversé.¹⁸ Si l'on se base sur le communiqué scientifique récent des Centers for Disease Control and Prevention et de l'American Heart Association, ¹⁸ il n'est pas obligatoire chez Mme T. de doser la protéine C-réactive et personnellement je ne demanderais pas ce dosage actuellement. Il existe d'autres marqueurs récents qui semblent être prédictifs du risque et qui font l'objet de recherches importantes actuellement mais pour lesquels les données dont nous disposons sont insuffisantes pour pouvoir en recommander un dosage généralisé; ces marqueurs sont l'homocystéine, ^30-32 la lipoprotéine (a), l'apolipoprotéine A1, l'apolipoprotéine B, le nombre et la taille des particules LDL et l'évaluation scanographique des calcifications coronariennes.^5,19,33,34 Par ailleurs, des taux de triglycérides élevés sont associés à une augmentation du risque cardio-vasculaire, en particulier chez la femme.³⁵

Recherche d'une cause secondaire d'hyperlipidémie

Les pathologies qui peuvent conduire à une hypercholestérolémie sont le diabète, l'hypothyroïdie, les hépatopathies obstructives, le syndrome néphrotique, le syndrome de Cushing, l'anorexie mentale et la porphyrie intermittente aiguë; certains médicaments, en particulier les contraceptifs oraux, peuvent également entraîner une hypercholestérolémie. Certaines pathologies et certains médicaments sont connus pour leur association avec des taux de triglycérides élevés: le diabète, l'hypothyroïdie, l'insuffisance rénale chronique, les pancréatites, la boulimie, l'obésité, la consommation excessive d'alcool, les lipodystrophies, les glycogénoses, les interventions de dérivation iléale, la grossesse, le lupus érythémateux disséminé, les gammapathies monoclonales, le myélome multiple, les lymphomes et, parmi les médicaments, les oestrogènes, l'isotrétinoïne, les bêtabloquants, les glucocorticoïdes, les résines fixant les acides biliaires, les diurétiques thiazidiques et les antiprotéases.³⁶

La recherche d'une cause secondaire de dyslipidémie nécessite essentiellement un interrogatoire et un examen clinique soigneux et quelques examens biologiques de base. Chez des patients comme Mme T., l'examen doit rechercher systématiquement l'existence de xanthélasmas et de xanthomes tendineux, signes possibles d'une hypercholestérolémie familiale indiquant un risque encore plus élevé de coronaropathie. L'examen clinique de Mme T. et ses dosages biologiques n'ont révélé ni cause familiale ni cause secondaire à son hypercholestérolémie.

Vue d'ensemble des stratégies thérapeutiques

Le NCEP-ATP III recommande actuellement que les patients soient divisés en 3 catégories de risque qui modifient le seuil pour débuter un traitement et les niveaux-cibles de cholestérol LDL. Les patients qui ont 0 ou 1 facteur de risque et un risque estimé de coronaropathie à 10 ans inférieur à 10 % en se basant sur le score de risque de Framingham sont considérés comme à bas risque. Les patients qui ont au moins 2 facteurs de risque majeurs ou un risque estimé à 10 ans de 10 % à 20 % sont à risque intermédiaire. Les patients ayant une coronaropathie établie, une autre maladie d'origine athéroscléreuse cliniquement patente (artériopathie des membres inférieurs, anévrisme de l'aorte abdominale, artériopathie carotidienne, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ou autre forme de maladie athéroscléreuse cliniquement patente) ou un diabète et ceux qui ont plusieurs facteurs de risque et un risque estimé à 10 ans de coronaropathie supérieure à 20 % sont considérés comme à haut risque.⁵

Étant donné ses antécédents d'hypertension artérielle, son âge et les autres facteurs de risque, Mme T. est considérée comme à bas risque, avec un risque estimé de développer une coronaropathie à 10 ans d'environ 1 % à 2 % en se basant sur le score de risque de Framingham. Cependant, il s'agit là probablement d'une sous-estimation de son risque véritable pour plusieurs raisons. Premièrement, le score de risque de Framingham ne prend pas en compte directement les antécédents familiaux.⁵ Bien que nous n'ayons pas de données certaines sur son importance en tant que facteur de risque, l'accident vasculaire cérébral survenu chez son frère à la trentaine m'inquiète. Deuxièmement, lors de la mise au point de ce modèle, il existait peu de données concernant les femmes afro-américaines; or, nous savons maintenant que ces femmes ont un risque moyen supérieur à celui des femmes américaines d'origine européenne.³ Par exemple, le score de risque de Framingham sous-estime notablement le risque relatif (RR) associé à l'hypertension artérielle qui a été constaté pour les femmes afro-américaines recrutées dans l'étude ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities).³⁷

En plus d'évaluer le risque à 10 ans de Mme T., il est important d'évaluer son risque à plus long terme de développer une maladie cardiaque. En se basant sur la Framingham Heart Study, une femme de 40 ans qui a un taux de cholestérol total supérieur à 2,40 g/l (6,22 mmol/l) a un risque d'environ 1 sur 3 de développer une coronaropathie au cours de sa vie, ³⁸ et une femme afro-américaine semble avoir un risque encore plus élevé.³

Objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque. Jusqu'à une date récente, il était habituel chez les patients à haut risque de prendre pour objectif thérapeutique un taux de cholestérol LDL à 1,00 g/l (2,59 mmol/l), le traitement hypolipémiant n'étant débuté qu'après une tentative de modifications du comportement et du régime alimentaire. Cependant, en se fondant sur les essais cliniques récents^5,6,39-43 montrés dans le Tableau, le guide de bonne pratique actualisé du NCEP-ATP III recommande que tous les patients à haut risque ayant des taux de cholestérol LDL situés au-dessus de 1,00 g/l (2,59 mmol/l) soient mis d'emblée sous traitement abaissant le cholestérol LDL, ⁵ avec pour objectif un taux de cholestérol LDL à 0,70 g/l (1,81 mmol/l).^5,6,39-43 Il est nécessaire chez les patients ayant des taux élevés de triglycérides ou des taux bas de cholestérol HDL de rajouter à leur schéma thérapeutique des médicaments ciblant ces taux.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau.. Résumé des résultats des essais récents sur les traitements hypolipémiants pris en compte dans les recommandations de traitement chez l'adulte, révisées en 2004, du troisiéme groupe d'experts du National Cholesterol Education Program.6

Objectifs thérapeutiques pour les patients à risque intermédiaire. Pour les patients ayant plusieurs facteurs de risque mais un risque à 10 ans inférieur à 10 %, le NCEP-ATP III recommande d'ajouter un traitement médicamenteux au régime alimentaire si, malgré ce dernier, le taux de cholestérol LDL reste au-dessus de 1,60 g/l (4,14 mmol/l). Dans ses dernières recommandations, le NCEP-ATP III indique qu'un objectif de cholestérol LDL au-dessous de 1,00 g/l (2,59 mmol/l) n'est pas obligatoire pour les patients à risque intermédiaire.⁶

Objectifs thérapeutiques pour les patients à bas risque. Les recommandations pour les patients à bas risque sont de modifier le régime alimentaire et le style de vie quand le taux de cholestérol LDL est supérieur ou égal à 1,60 g/l (4,14 mmol/l), avec pour objectif de réduire le cholestérol LDL à ce niveau. Le groupe d'experts recommande qu'un médicament hypocholestérolémiant soit envisagé si le taux de cholestérol LDL reste au-dessus de 1,90 g/l (4,92 mmol/l) après un essai correct de régime alimentaire. Un médicament hypocholestérolémiant n'est pas obligatoire quand le cholestérol LDL se situe entre 1,60 et 1,89 g/l (4,14-4,90 mmol/l).⁵ Mme T. a essayé de suivre des recommandations alimentaires durant plusieurs mois et malgré cela son taux de cholestérol LDL est resté élevé; les guides de bonne pratique recommandent d'intensifier les modifications thérapeutiques de style de vie et de démarrer un traitement médicamenteux dans ce cas.⁵

Traitements de l'hyperlipidemie

Si l'on se base sur les très nombreuses données fournies par les études cliniques et épidémiologiques, il semble y avoir une relation loglinéaire entre le taux de cholestérol LDL et le risque de coronaropathie.^6,42,44-46 A chaque diminution d'une unité de 0,30 g/l (0,78 mmol/l) du cholestérol LDL, il existe une baisse attendue d'environ 30 % du risque de survenue d'un événement coronarien.^6,41,44 Lorsque l'on conseille un patient à titre individuel, il est important de prendre en compte, en plus de ces données, les inquiétudes et les préférences de la personne ainsi que son risque absolu et les effets bénéfiques et nuisibles potentiels absolus attendus d'un traitement spécifique quel qu'il soit.

Il existe plusieurs approches thérapeutiques qui ont démontré une efficacité pour abaisser le cholestérol LDL et qui ont d'autres effets bénéfiques sur le bilan lipidique global, par exemple l'augmentation de l'activité physique^5,47-49 et des interventions diététiques spécifiques.^5,48 En l'absence de perte de poids, une activité physique fréquente et de haute intensité peut augmenter le cholestérol HDL de 10 % en moyenne. L'effet sur le cholestérol LDL est cependant beaucoup plus modeste avec une baisse moyenne inférieure à 3 %.⁴⁷ En ce qui concerne les recommandations alimentaires, les points essentiels sont de limiter les graisses saturées et trans et, à un moindre degré, le cholestérol alimentaire et d'augmenter les stérols et stanols végétaux et les fibres solubles.^5,48,49 La consommation de graisses insaturées provenant de noix et d'autres végétaux peut abaisser le cholestérol LDL.⁵ La réduction du poids chez les hommes et les femmes en surpoids peut abaisser le cholestérol LDL.^5,50 Chez Mme T., l'indice de masse corporelle se situe dans la zone souhaitable et il n'est donc pas médicalement indiqué chez elle de proposer une perte de poids significative. Mme T. a essayé de suivre un régime pauvre en matières grasses bien que nous ne sachions pas précisément les instructions qui lui ont été données. Cependant, des données provenant de l'étude récemment publiée Women's Health Initiative ont montré que, par comparaison avec la prise en charge habituelle, des conseils alimentaires similaires à ceux donnés à Mme T. n'étaient associés qu'à une baisse moyenne d'environ 3 % du cholestérol LDL après 3 ans et qu'ils ne modifiaient pas de manière significative le risque de coronaropathie chez les femmes ménopausées.⁵¹

Malgré l'absence d'études de prévention primaire prouvant de manière concluante que les modifications alimentaires et l'exercice physique régulier peuvent prévenir les maladies cardio-vasculaires, les données épidémiologiques suggèrent que c'est le cas.^5,48,49 De plus, nous avons des preuves expérimentales directes d'effets bénéfiques sur des critères de jugement intermédiaires, à savoir le profil lipidique, la pression artérielle et le poids.^5,48 Certaines données d'essais cliniques suggèrent également qu'un bénéfice peut être apporté par les modifications du style de vie dans un cadre de prévention secondaire, ces données pouvant peut-être être généralisées à la prévention primaire.^52,53

En ce qui concerne les traitements médicamenteux permettant une baisse du cholestérol LDL, ce sont les statines qui sont le plus largement utilisées.⁶ En 2003, les statines représentaient déjà, parmi l'ensemble des classes de médicaments sur prescription, les dépenses les plus importantes, avec 12,5 milliards de dollars par an aux États-Unis.⁵⁴ Leur popularité vient de leur capacité relativement élevée à abaisser le cholestérol LDL et des nombreuses études cliniques qui ont montré une réduction de risque avec ces médicaments pour plusieurs critères de jugement clinique.^* Il y a d'autres traitements médicamenteux qui abaissent le cholestérol LDL et réduisent les risques d'événements cardio-vasculaires: les résines fixant les acides biliaires^5,59 et la niacine^5,60 qui réduit également les triglycérides et augmente les taux de cholestérol HDL. L'ézétimibe est un médicament autorisé par la FDA dans l'indication d'abaissement du cholestérol LDL qui a des effets modestes quand il est utilisé seul mais qui a des effets synergiques quand il est associé à une statine.⁶¹ Il n'y a, cependant, à ce jour, aucun essai clinique à long terme qui ait évalué les effets de ce médicament sur l'incidence des événements cardio-vasculaires. Les fibrates entraînent une réduction des événements cardio-vasculaires dans quelques études^62,63 mais pas dans toutes.^60,64 Les effets principaux des fibrates sont l'abaissement des triglycérides et l'augmentation modérée du cholestérol HDL plutôt qu'un abaissement du cholestérol LDL.^5,62

Médicaments abaissant le cholestérol LDL chez la femme. Bien que nous ayons des données provenant d'essais cliniques qui soient en faveur d'une efficacité des traitements abaissant le cholestérol LDL, en particulier les statines, pour réduire les événements cardio-vasculaires, dans des cadres de prévention à la fois primaires et secondaires, ces données sont relativement peu nombreuses chez la femme par rapport à celles existant chez l'homme.⁵⁷ Nous avons, cependant, quelques informations sur les différences d'effets de ces médicaments selon le sexe.⁵⁶ Walsh et Pignone ont effectué une méta-analyse sur les traitements médicamenteux de l'hyperlipidémie chez la femme.⁵⁷ Ils ont constaté que la prise d'un médicament abaissant le cholestérol LDL chez la femme ayant une maladie cardiaque courante était associée à l'absence d'effet sur la mortalité totale (RR: 1,00; intervalle de confiance [IC] à 95 %: 0,77 — 1,29), à des réductions statistiquement significatives de la mortalité par coronaropathie (RR: 0,74; IC à 95 %: 0,55 — 1,00), des infarctus du myocarde non mortels (RR: 0,73; IC à 95 %: 0,59 — 0,90) et du recours à une revascularisation coronaire (RR: 0,70; IC à 95 %: 0,55 — 0,89) et à une réduction relative globale de 20 % des événements coronaires chez les femmes ayant reçu par randomisation une statine par comparaison avec le groupe placebo (RR: 0,80; IC à 95 %: 0,71 — 0,91). Dans un cadre de prévention primaire, il y a eu relativement peu d'événements survenant chez les femmes dans les essais examinés, aboutissant à des estimations d'effet imprécises et à des intervalles de confiance larges. Les auteurs n'ont pas trouvé d'effet global significatif du traitement ni sur la mortalité totale (RR: 0,95; IC à 95 %: 0,62 — 1,46) ni sur la mortalité par coronaropathie (RR: 1,07; IC à 95 %: 0,47 — 2,40). Pour l'infarctus du myocarde non mortel et le recours à la revascularisation coronaire, les risques étaient plus faibles dans le groupe traité par statines sans que la signification statistique soit atteinte (respectivement, RR: 0,61; IC à 95 %: 0,22 — 1,68 et RR: 0,87; IC à 95 %: 0,33 — 2,31). Globalement, il y avait une réduction relative non statistiquement significative de 13 % des événements coronariens chez les femmes ayant reçu par randomisation une statine par comparaison avec le groupe placebo (RR: 0,87; IC à 95 %: 0,69 — 1,09). Lorsque l'on interprète ces données, il est intéressant de noter que l'amplitude de l'effet protecteur observé est similaire à celui rapporté chez les hommes recrutés dans ces essais. Quand il existe un effet global significatif, si l'on constate que la signification statistique n'est pas atteinte dans un sous-groupe représentant une minorité des participants alors que la taille de l'effet est similaire à celle de la majorité des participants, cela n'indique pas l'absence d'efficacité du traitement dans ce sous-groupe.⁶⁵ En se basant sur cette estimation, environ 150 femmes ayant un risque à 10 ans de 5 % devraient être traitées pendant 10 ans pour éviter 1 événement. Ce nombre passerait, cependant, à plus de 750 chez les femmes ayant un risque estimé à 10 ans d'environ 1 %.

Sécurité d'emploi des médicaments hypolipémiants. La sécurité d'emploi des statines a été abondamment et minutieusement revue ailleurs.^10,44,66-68 Les données provenant d'essais randomisés et d'études effectuées après la commercialisation, accumulées depuis la fin des années 1980, indiquent que cette classe de médicaments est dans l'ensemble d'un emploi sûr.^{10,40-43,55,69} Le taux d'arrêt des statines dans les essais cliniques est d'environ 15 % et il est régulièrement similaire à celui observé avec le placebo. Dans les grands essais randomisés récents, les incidences d'augmentations des enzymes musculaires et hépatiques ne différaient pas significativement des valeurs constatées dans les groupes placebo.^40-43,55 Dans la Heart Protection Study, ⁴⁰ 1,8 % des patients ayant reçu par randomisation la simvastatine et 1,6 % des patients ayant reçu le placebo avaient une élévation de l'alanine aminotransférase au-dessus de 2 fois la limite supérieure de la normale. Les fréquences d'élévation de la créatine phosphokinase (CPK) étaient similaires dans les groupes statine et placebo, avec respectivement 0,3 % et 0,2 %. Il semble que les risques d'effets indésirables des statines soient plus élevés avec les fortes doses. Waters⁶⁹ a rapporté, chez 11 878 patients affectés aux groupes recevant par randomisation 80 mg par jour d'atorvastatine, des taux d'aspartate aminotransférase et d'alanine aminotransférase à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale dans 0,5 % à 3,3 % des cas, contre 0 % à 1,6 % des cas dans les groupes recevant par randomisation le traitement hypolipémiant à dose plus faible.⁶⁹ De même, le risque d'avoir des transaminases élevées de manière significative était faible chez les patients traités par simvastatine à forte dose, allant de 0,09 % à 1 %. Il y a un risque rare de rhabdomyolyse avec les statines; ce problème a été à l'origine du retrait du marché de la cérivastatine et des cas ont été rapportés avec d'autres statines actuellement commercialisées, en particulier quand ces médicaments sont utilisés à forte dose.⁶⁹ Un récent guide pour la pratique clinique réalisé par l'American College of Physicians indique: « une surveillance systématique des enzymes musculaires et hépatiques n'est probablement pas justifiée sauf chez les patients ayant des symptômes, chez les patients ayant au départ des anomalies des enzymes hépatiques et chez les patients prenant des médicaments présentant des interactions avec les statines augmentant le risque d'événements indésirables. » ¹⁰ Ces médicaments sont les fibrates et les inhibiteurs de la voie du CYP3A4 (par exemple, les antifongiques imidazolés, les macrolides, les antiprotéases et le jus de pamplemousse) pour les statines métabolisées par cette voie, c'est-à-dire l'atorvastatine, la lovastatine, la simvastatine et, à un moindre degré, la fluvastatine. La pravastatine et la rosuvastatine ne sont pas métabolisées par cette voie.

Mme T. a des antécédents familiaux de cancer du sein, affection qu'elle cite comme étant une plus grande préoccupation pour elle que son hypercholestérolémie. Dans l'étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), en 1996, la survenue d'un cancer du sein a été rapportée chez 1 patiente dans le groupe placebo et chez 12 patientes dans le groupe pravastatine.⁵⁸ Cette constatation n'a pas été retrouvée dans les plus grands essais randomisés ultérieurs évaluant la pravastatine ou d'autres statines.^40-43,55 Des méta-analyses récentes d'essais cliniques, impliquant environ 90 000 patients traités en moyenne pendant 2 à 10 ans, n'ont constaté aucune association entre un traitement par statine et le cancer du sein ou l'ensemble des cancers.^70,71

RECOMMENDATIONS POUR MME T.
Il est essentiel d'informer Mme T. des risques et bénéfices potentiels des différentes options thérapeutiques ainsi que du manque de données provenant d'essais cliniques à large échelle pour les patientes ayant les mêmes caractéristiques cliniques qu'elle (femme afro-américaine ayant une hypertension artérielle et un taux de cholestérol LDL > 1,90 g/l [4,92 mmol/l]). Mme T. doit être avertie du risque de maladies cardio-vasculaires chez les femmes afro-américaines en général et elle doit être conseillée par rapport à son propre risque. Une fois informée complètement, Mme T. devrait participer activement à l'établissement de la stratégie préventive la plus appropriée pour elle. Il faut s'intéresser aux inquiétudes de Mme T. concernant le cancer du sein et lui donner des recommandations sur le dépistage et la prévention de ce cancer.

Étant donné les antécédents personnels d'hypertension artérielle de Mme T., ses antécédents familiaux et son taux de cholestérol LDL, je recommanderais un traitement permettant d'abaisser son taux de cholestérol LDL à 1,60 g/l (4,14 mmol/l) ou au-dessous. Elle a déjà fait un essai de régime alimentaire qui n'a pas réussi à abaisser son cholestérol LDL à ce niveau. Bien qu'elle décrive des tentatives de réduction de ses apports en graisses saturées, elle pourrait peut-être tirer bénéfice de conseils personnalisés plus intensifs auprès d'un diététicien. Je voudrais insister sur l'importance du régime et de l'exercice physique non seulement pour améliorer son hypercholestérolémie mais aussi pour les bénéfices globaux qu'elle peut en attendre, en particulier sur sa tension artérielle. Les compléments alimentaires que Mme T. s'est procuré ont peu de chance de réduire de manière significative son cholestérol LDL et ils peuvent représenter un coût notable.

Si l'on se base sur le score de risque de Framingham, son risque à 10 ans de coronaropathie est relativement faible, certainement inférieur à 5 % et probablement proche de 2 %.^5,7 Cependant, je m'intéresse également à son risque à long terme. Il est important de se souvenir qu'aux États-Unis, environ 40 % des femmes afro-américaines meurent de maladie cardio-vasculaire, ce qui est environ 2 fois plus que la proportion de celles qui décèdent d'un cancer quel qu'il soit.³ Étant donné ses antécédents d'hypertension artérielle et le fait que son cholestérol LDL soit resté élevé à 1,97 g/l (5,10 mmol/l) malgré une tentative de changement de style de vie, je recommanderais, après avoir exploré sa fonction hépatique et demander un dosage de CPK, de commencer un traitement médicamenteux avec une statine à faible dose. Je l'avertirais des risques d'événements indésirables liés au traitement et je contrôlerais son bilan lipidique après 4 à 6 semaines puis à nouveau après 12 semaines de traitement. Dans les notices des statines, il est recommandé d'effectuer des examens hépatiques ainsi qu'un dosage de CPK mais la nécessité d'une surveillance en l'absence de symptômes ou d'interactions médicamenteuses potentielles n'est pas clairement indiquée.⁶⁹ A long terme, je suivrais Mme T. tous les 6 à 12 mois selon sa réponse au traitement.

On peut se poser la question de savoir s'il ne serait pas raisonnable de différer le traitement jusqu'à ce que Mme T. ait des manifestations cliniques de maladie cardio-vasculaire ou jusqu'à ce que son risque à court terme d'événements se soit élevé de façon notable. Ces approches, cependant, ne s'accordent pas avec nos connaissances actuelles sur la progression de l'athérosclérose au cours de la vie. S'il est vrai que les patients qui ont une maladie cardio-vasculaire patente ont un risque de base d'avoir un événement récurrent plus important que les individus qui n'ont pas de maladie coronaire cliniquement manifeste, leur réduction relative du risque avec un traitement préventif est similaire, ce qui conduit à une réduction nette absolue du risque plus basse dans le cadre d'une prévention primaire. Malheureusement, nos outils de prédiction du risque ne sont pas assez bons pour que nous puissions adopter une stratégie d'attente jusqu'à ce qu'un événement soit sur le point de se produire pour débuter un traitement préventif à ce moment-là. D'un autre côté, les coûts pour le patient et pour la société d'une stratégie de prévention primaire médicamenteuse, qui peuvent être assez importants et qui font l'objet de débats d'un point de vue coût-efficacité, doivent être pris en compte.⁷²

Enfin, bien que les données concernant les médicaments abaissant le cholestérol LDL dans un cadre de prévention primaire soient rares chez la femme, elles semblent indiquer que ce type de traitement peut réduire l'incidence des événements coronaires mais pas la mortalité totale. Le rôle de la prévention n'est pas seulement d'accroître la longévité mais aussi d'aider les patients à conserver une bonne qualité de vie en leur évitant des maladies potentiellement débilitantes, telles que l'infarctus du myocarde, ainsi que le recours à une intervention de revascularisation.

QUESTIONS ET COMMENTAIRES
Question: Vous recommandez de débuter un traitement de statine chez une femme de 40 ans. Cela veut dire qu'elle devra probablement prendre ce médicament toute sa vie, alors qu'il inhibe une enzyme majeure pour le métabolisme humain. Que savez-vous sur la sécurité d'emploi des statines à très très long terme?

Dr. Mittleman: Les statines sont autorisées et commercialisées aux États-Unis depuis la fin des années 1980 et ont été prescrites chez un nombre grandissant de patients ces dernières années. À aujourd'hui, si l'on considère les études de surveillance faites après la commercialisation et les essais randomisés achevés, il n'a pas été fait de constatations régulières pouvant indiquer l'existence d'effets indésirables inattendus à long terme.¹⁰ Comme pour toutes les classes médicamenteuses, une pharmacovigilance sans relâche est essentielle pour détecter un éventuel effet indésirable inattendu à long terme.

Question: Quand on recommande une statine à une femme de 39 ans, on doit s'interroger sur les bénéfices attendus et les risques encourus. Vous nous avez indiqués au début de votre exposé que, d'après les scores de Framingham, son risque était d'environ 1 % à 2 % de développer une coronaropathie au cours des 10 prochaines années. Vous nous avez dit, en faisant une extrapolation à partir de l'étude AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study), qu'elle pourrait peut-être obtenir avec ce traitement une réduction de son risque allant jusqu'à 37 %. Cependant, l'étude ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack), étude beaucoup plus importante ayant inclus beaucoup plus de femmes, n'a montré aucun bénéfice quel qu'il soit de l'abaissement des lipides chez les personnes asymptomatiques. Même si on peut atteindre un bénéfice de l'ordre de 37 %, on la fait alors passer d'un risque de 1 % à un risque de 0,6 % pour les 10 prochaines années sans prendre en compte les effets nuisibles potentiels. Elle a 39 ans. Désire-t-elle encore un enfant? Les statines sont contre-indiquées chez les femmes susceptibles d'être enceintes. Comment toutes ces données rentrent-elles dans votre analyse des bénéfices et des risques pour vous amener à prescrire une statine à cette femme?

Dr. Mittleman: Il est important de se souvenir que le score de risque de Framingham ne prend pas en compte toutes les caractéristiques de Mme T. Par exemple, l'antécédent familial de maladie cardio-vasculaire précoce n'est pas pris en considération. En outre, les prédictions de Framingham sous-estiment probablement les risques des Afro-américains. Il est également important de noter que le risque cardio-vasculaire semble augmenter avec l'âge de manière plus abrupte chez les Afro-américains que chez les Américains d'origine européenne.³ Si la signification statistique n'était pas atteinte dans l'étude ALLHAT-LLT, on pouvait toutefois noter une tendance vers une réduction des événements cardio-vasculaires majeurs dont l'amplitude était en accord avec celle constatée dans les autres études en se basant sur la différence relativement petite entre les taux de cholestérol LDL obtenus.⁴² La prise d'une statine est contre-indiquée au cours de la grossesse et Mme T. doit être correctement conseillée sur ce point.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Murray A. Mittleman, MD, DrPH, Beth Israel Deaconess Medical Center, 185 Pilgrim Rd, Deac-301, Boston, MA 02215 (mmittlem{at}bidmcharvard.edu).

Cette conférence a eu lieu lors des Medicine Grand Rounds au Beth Israel Deaconess Medical Center le 6 avril 2004.

Les tables rondes du Beth Israel Deaconess Medical Center sont produites et publiées par Risa B. Burns, MD, Eileen E. Reynolds, MD, and Amy N. Ship, MD. Tom Delbanco, MD, est le rédacteur senior.

Rédacteur en chef de la série Tables Rondes: Margaret A. Winker, MD, Deputy Editor.

Liens financiers: le Dr Mittleman a déclaré qu'il avait reçu un financement pour ses recherches de Pfizer; avait été consultant scientifique chez Pfizer, Bayer, Lily ICOS, CV Therapeutics, AstraZeneca, et Reliant; il est le co-auteur de publications « peer-reviewed » avec d'autres personnes employées par l'industrie pharmaceutique soit actuellement soit l'ayant été dans le passé.

Financement/Soutien: cette table ronde a été rendue possible en partie grâce à une bourse du Jacqueline and Martin J. Shaevel Charitable Trust.

Rôle du sponsor: l'organisation ayant financé n'a pas participé au schéma et au suivi de l'étude, au recueil, à l'analyse et à l'interprétation des données, ou à la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.

^* Références 5, 6, 8, 39, 40, 42-44, 48, 55-58

Affiliation de l'auteur : le Dr Mittleman est professeur associé de médecine, Harvard Medical School, and professor associé d'épidemiologie, Harvard school of Public Health, Boston, Mass.

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