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Michael M. Lederman, MD; Adam Penn-Nicholson, BA; Michael Cho, PhD; Donald Mosier, MD, PhD

RÉSUMÉ
Les récepteurs de chimiokines se trouvent à la surface des cellules et régulent la migration cellulaire par chimiotaxie. Le CCR5 (CC Chemokine receptor 5) est utilisé par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) pour infecter les cellules. Des stratégies ciblant le CCR5 humain sont donc en cours de développement pour prévenir et traiter l'infection à VIH. Il peut être envisagé que des stratégies antirétrovirales ciblant un élément de la cellule hôte nécessaire à la réplication virale interfèrent avec sa fonction et puissent ainsi affecter défavorablement l'hôte. Nous avons mené une revue de la littérature entre novembre 2005 et avril 2006, en axant notre recherche sur les articles portant sur la génétique et la fonction du CCR5, les effets de la délétion de CCR5 dans les systèmes humain et murin, et les stratégies thérapeutiques de l'infection à VIH ciblant ce corécepteur. Les études effectuées chez l'homme et les murinés, publiées dans la littérature de langue anglaise entre mars 1996 et avril 2006, ont été identifiées par une recherche dans MEDLINE en utilisant le terme de recherche "CCR5". Les articles jugés pertinents, sur la base de leur titre et de leur résumé, ont été revus en détails. En outre, en nous basant sur nos connaissances du domaine et sur autorisation, nous avons également analysé les travaux non publiés. Dans cet article, nous étudions les effets potentiels du ciblage de CCR5 sur les défenses des cellules hôtes chez les individus immunodéprimés infectés par le VIH.

JAMA. 2006 ; 296: 815-826.

En tant qu'agents pathogènes intracellulaires, les virus doivent utiliser la machinerie cellulaire de l'hôte pour se répliquer. En conséquence, le ciblage d'éléments hôtes nécessaires à la réplication virale pourrait limiter leur capacité de réplication.¹ Dans d'autres pathologies comme les infections inflammatoires du tube digestif, la sclérose en plaques, les affections malignes, et les troubles rhumatologiques, les stratégies ciblant les facteurs immunitaires de l'hôte comme les cytokines pro-inflammatoires, ² les molécules de costimulation, ³ les lymphocytes B, ⁴ ou les intégrines, ⁵ ont prouvé leur efficacité clinique. L'interférence avec des éléments de défense de la cellule hôte n'est cependant pas sans conséquences, et est parfois associée à une augmentation du risque d'infection ou de néoplasie.^6,7

La découverte de l'utilisation de CCR5 (CC Chemokine receptor 5) par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) pour pénétrer dans les cellules humaines a conduit au développement actuel de stratégies ciblant le CCR5 pour prévenir et traiter l'infection à VIH. Dans ce contexte, les multiples interactions redondantes entre les chimiokines et leurs récepteurs permettent une tolérance substantielle de la délétion ou du blocage de CCR5. Cette tolérance est reflétée dans la bonne santé généralement observée chez de nombreuses personnes présentant une délétion homozygote de 32 paires de bases dans les séquences codantes pour CCR5 (CCR532), qui rend la protéine dysfonctionnelle. Nous analysons ici la biologie du CCR5 ainsi que les effets de sa séquestration ou de son inhibition sur l'immunité de la cellule hôte, et étudions les effets potentiels de ces stratégies sur les défenses immunitaires hôtes dans la population générale et chez les personnes avec une immunodéficience préexistante due à l'infection à VIH.

Nous avons effectué des recherches sur MEDLINE entre novembre 2005 et avril 2006 pour identifier les études humaines et murines de langue anglaise publiées entre mars 1996 et avril 2006, en utilisant le terme de recherche "CCR5". Nous avons axé nos recherches sur les articles portant sur la génétique et la fonction de CCR5, les effets de la délétion de CCR5 dans les systèmes humain et murin, et les stratégies thérapeutiques de l'infection à VIH ciblant ce corécepteur. Les articles jugés pertinents par leur titre ou leur résumé ont été revus en détail. Nous avons en outre analysé les recherches non publiées, en nous basant sur nos connaissances du domaine et après obtention d'une autorisation.

Structure et fonction des récepteurs aux chimiokines
Comme leur nom l'indique, les récepteurs aux chimiokines sont des récepteurs cellulaires pour les chimiokines – petites molécules de la famille des cytokines qui induisent la migration cellulaire par chimiotaxie.⁸ Ces récepteurs ont une structure commune de 7 domaines transmembranaires (Figure 1), constituée de boucles extracellulaires et intracellulaires séparées par des domaines transmembranaires (MSD) hydrophobiques, caractéristique qui les rend difficiles à étudier en isolement à moins qu'ils soient exprimés à la surface d'une cellule. Les récepteurs aux chimiokines présentent plusieurs autres caractéristiques qui contribuent à définir leur fonction. Ils sont couplés à des protéines G et peuvent transmettre des signaux à la cellule en activant ces protéines ainsi que d'autres molécules signal (Figure 1). Lorsqu'ils sont liés par leurs chimiokines, ces récepteurs peuvent être internalisés, ce qui altère leur capacité ultérieure de liaison à leurs ligands. Cependant, une fois internalisés, ils tendent à se recycler à la surface des cellules à temps. Enfin, de nombreux récepteurs de chimiokines partagent leurs ligands et vice versa. Ainsi, un seul chémorécepteur peut se lier et être activé par plusieurs chimiokines, et une seule chimiokine peut inversement lier et activer de multiples chémorécepteurs (Tableau).

Voir une version plus large (250K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Structure et fonction de CCR5 (CC Chemokine receptor 5).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau.. Interactions entr les chimiokines et leurs récepteurs*.

Même si l'explication biologique de l'entretien de ces relations complexes, redondantes et potentiellement inefficaces n'est pas forcément claire, ces réseaux peuvent être considérés comme des exemples intéressants du mode de duplication des mécanismes de défense de l'hôte. Ils constituent des systèmes de réserve garantissant l'efficacité des réponses des cellules hôtes aux provocations microbiennes, ainsi qu'un moyen de surmonter les contre-attaques microbiennes, de nombreux microorganismes pathogènes développant des stratégies pour bloquer les chimiokines ou leurs corécepteurs, ou pour les utiliser dans la pathogenèse.⁸ En outre, les chimiokines qui se lient à un même récepteur peuvent avoir différentes activités biologiques in vivo, dans la mesure où elles peuvent être exprimées par des cellules différentes ou sur des sites différents, où elles peuvent s'exprimer différemment par le biais du récepteur, et où elles peuvent interagir avec d'autres récepteurs de chimiokines. Ces relations complexes et redondantes pourraient expliquer pourquoi la délétion ou le blocage d'un élément particulier peuvent être tolérés sans conséquence majeure pour l'hôte.

Structure et fonction du CCR5
La structure du CCR5 n'a pas encore été résolue, mais est susceptible de ressembler à celle de la rhodopsine.⁹ Les boucles du récepteur sont probablement disposées en faisceau, de sorte qu'elles sont plus rapprochées que ce que l'on verrait dans une configuration linéaire (Figure 1).

Les chimiokines sont supposées se lier à la partie amino-terminale de CCR5, puis aux régions des première et deuxième boucles extracellulaires, bien qu'une analyse mutationnelle ait indiqué une différenciation potentielle des chimiokines en matière de sites directs d'interaction.¹⁰ L'extrémité amino-terminale de la chimiokine active la transmission de signal du récepteur par interaction avec les domaines transmembranaires groupés du récepteur.¹¹ La liaison des chimiokines au CCR5 entraîne la dissociation de la protéine G liée au récepteur, ce qui active la phospholipase C, qui à son tour induit la formation des seconds messagers inositol-1,4,5-triphosphate et diacylglycérol; ces événements conduisent à la libération de calcium intracellulaire et à l'activation de protéine kinase C.^12,13 Outre les voies activées par ces médiateurs intracellulaires, des voies indépendantes de la protéine G, telles que celles médiées par les protéines kinases activées par un mitogène, pourraient être activées après liaison de la chimiokine à son récepteur CCR5.^14,15 La phosphorylation des résidus intracytoplasmiques dans le domaine C-terminal du récepteur active le recrutement de β-arrestines, protéines multifonctionnelles empêchant un nouveau couplage de la protéine G, ce qui diminue la transmission de signal par le récepteur; cela peut également constituer un échafaudage pour le recrutement d'autres molécules signal. Il est à noter que les β-arrestines favorisent la liaison du récepteur à la clathrine pour initier son internalisation^16,17 et son recyclage ultérieur à la surface de la cellule (Figure 1).

Plusieurs chimiokines peuvent se lier au CCR5 par le biais d'un signal et promouvoir son internalisation, notamment MIP-1 (macrophage inflammatory protein-1), MIP-1β, et RANTES (regulated upon activation normally T-cell expressed and secreted), également appelées respectivement CCL3 (CC chemokine 3), CCL4 et CCL5 (Tableau). D'autres chimiokines, notamment MCP-3 (monocyte chemoattractant protein 3), également appelée CCL7, peuvent se lier au CCR5 en l'absence de signal et ce faisant, exercer un rôle antagoniste en interférant avec la liaison d'un ligand (agoniste) activateur.¹⁸

CCR5 et initiation de réponses immunes
De nombreuses cellules de défense hôtes peuvent exprimer le CCR5 (Encadré), notamment les cellules effectrices de l'immunité (cellules T, cellules NK et cellules NKT) qui peuvent produire des cytokines inflammatoires ou détruire les cellules infectées, et les cellules présentatrices d'antigène (monocytes, macrophages et cellules dendritiques) qui peuvent amorcer les réponses immunes. Lorsque les chimiokines se lient au CCR5 exprimé sur les cellules effectrices et les cellules présentatrices d'antigène, elles peuvent être activées et induites à migrer. Cependant, parmi ces cellules exprimant CCR5, seules celles qui co-expriment le CD4 (Encadré) sont potentiellement susceptibles à l'infection à VIH.

Aux sites d'invasion microbienne, certaines substances communes à des classes d'agents pathogènes microbiens comme l'endotoxine, la flagelline, le peptidoglycane, l'ARN à simple ou double brin, et l'ADN non méthylé contenant des motifs CpG fréquents dans le génome bactérien, activent les récepteurs TLR (toll-like receptor) à la surface des macrophages, des cellules dendritiques, et d`autres cellules, pour initier la réponse immunitaire innée (Figure 2).¹⁹ À la différence de la grande diversité des séquences et des structures reconnues spécifiquement par le système immunitaire adaptatif, un nombre limité de motifs constituent les signaux activant les TLR. Ainsi, la prolifération cellulaire n'est pas nécessaire pour générer une réponse robuste. La réponse innée est donc rapide mais pas particulièrement spécifique. Elle inclut la production de cytokines et de chimiokines, qui attirent d'autres cellules de défense de l'hôte au site d'invasion microbienne. Les cellules dendritiques cutanées immatures appelées cellules de Langerhans, qui expriment CCR5, sont attirées vers ces sites par les fortes concentrations de chimiokines liées au CCR5, exprimées par les macrophages activés. Les cellules de Langerhans ingèrent efficacement les microbes et leurs produits de dégradation, et ce faisant, parviennent rapidement à maturation, en perdant l'expression de CCR5 et en augmentant l'expression des molécules de costimulation et de CCR7, chémorécepteur qui favorise la domiciliation dans le tissu lymphoïde. Dans le tissu lymphoïde, ces cellules dendritiques matures peuvent présenter les antigènes étrangers ingérés aux lymphocytes T et B naïfs pour initier des réponses immunitaires adaptatives plus spécifiques. Ainsi, l'expression de CCR5 joue un rôle majeur dans l'initiation des réponses immunitaires adaptatives.

Voir une version plus large (185K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Rôle potentiel de CCR5 (CC Chemokine Receptor 5) dans l'initiation de la réponse immune.

Encadré. Leucocytes humains susceptibles d'exprimer CCR5 Cellules effectrices de l'immunité Lymphocytes T Lymphocytes T effecteurs mémoires* Lymphocytes T auxiliaires de type 1* Lymphocytes T muqueux exprimant*4β7 Lymphocytes T activés* Cellules NK* Cellules NKT* Cellules présentatrices d'antigène Monocytes, macrophages* Cellules dendritiques immatures* Cellules de Langerhans* Basophiles * Peuvent coexprimer le CD4; susceptibles à l'infection à VIH Intégrine à la surface des cellules médiant la domiciliation des cellules immunitaires.

L'expression de CCR5 joue également un rôle dans la répartition des cellules effectrices aux sites d'infection microbienne, où elles peuvent participer au contrôle et/ou à l'élimination des pathogènes (Figure 3). Aux sites d'inflammation, les cellules T effectrices spécifiques de l'antigène et les cellules NK peuvent libérer les chimiokines MIP-1, MIP-1β, et RANTES – ligands du CCR5- en se liant aux cellules cibles infectées, afin d'attirer plus de cellules effectrices vers le site.¹⁹ La libération de ces chimiokines attire les cellules immunitaires exprimant CCR5 (cellules T matures avec fonction effectrice, monocytes, et cellules NK), mais pas les cellules T naïves ou les cellules mémoire centrales, qui n'expriment pas CCR5.^20,21 Ces chimiokines peuvent se lier aux glycosaminoglycanes, qui sont des polysaccharides abondamment distribués à la surface des cellules endothéliales et dans la matrice extracellulaire. Les chimiokines sont ainsi concentrées sur ces sites et à la surface des cellules endothéliales voisines.²² Les cellules immunitaires circulantes traversent la surface de l'endothélium en se liant avec une faible affinité aux sélectines exprimées à la surface cellulaire via leurs ligands glycoprotéiques de cellules endothéliales.²³ La liaison des chimiokines au CCR5 active les lymphocytes T et la régulation positive des intégrines β2, glycoprotéines transmembranaires qui induisent l'adhérence cellulaire pour arrêter le roulement.²⁴ La liaison au CCR5 par une chimiokine induit également la polarisation des lymphocytes T et leur migration à travers la surface endothéliale vers le site inflammatoire.²⁴ Certaines données ont aussi montré que le CCR5 à la surface des lymphocytes T s'accumule sur la synapse immune, où le récepteur des lymphocytes T interagit avec le complexe peptide-CMH (Complexe d'histocompatibilité majeure) sur la cellule présentatrice d'antigène; ²⁵ cette interaction pourrait également renforcer l'activation des lymphocytes T.

Voir une version plus large (141K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3.. Rôle potentiel de CCR5 (CC Chemokine Receptor 5) dans l'amplification de l'inflammation tissulaire.

CCR5 et infection à VIH
Peu après que le CD4 a été reconnu comme nécessaire à la réplication du VIH dans les cellules hôtes, ²⁶ une série d'expériences a été effectuée pour déterminer si son expression était suffisante pour permettre cette réplication. L'expression du CD4 humain sur des cellules murines n'induisait pas d'infection par le VIH, ^27,28 et les expériences dans lesquelles les cellules humaines permissives étaient fusionnées avec des cellules murines non permissives indiquaient que l'absence d'entrée du virus n'était pas liée à un facteur inhibiteur dans les cellules murines mais à l'absence d'un élément nécessaire aux premiers événements postliaison.²⁹ La chasse au corécepteur du VIH était lancée. En 1995, Cocchi et coll.³⁰ rapportaient que l'action conjointe des chimiokines MIP-1, MIP-1β et RANTES pouvait empêcher l'entrée du VIH dans les cellules hôtes. En l'espace de quelques mois, plusieurs groupes ont identifié les chémo-récepteurs CXCR4 et CCR5 comme des corécepteurs clés pour l'entrée du VIH.^31-37 Depuis ces observations, d'autres récepteurs aux chimiokines susceptibles de favoriser l'infection à VIH in vitro ont été identifiés.³⁸ Cependant, CXCR4 et CCR5 se révèlent être les corécepteurs décisifs dans l'infection à VIH in vivo. Tandis que la liaison et l'activation de CCR5 peuvent être effectuées par plusieurs chimiokines, le seul ligand agoniste défini du CXCR4 est le SDF-1 (stromal-derived factor-1); l'inactivation de CXCR4 ou de SDF-1 est létale.⁸

Récepteurs des cellules hôtes et entrée cellulaire du VIH
Comme c'est généralement le cas pour d'autres agents pathogènes intracellulaires accomplis, le VIH utilise des éléments de l'hôte hautement préservés pour entrer dans la cellule, c'est-à-dire le CD4 et le CXCR4 ou le CCR5. Les mécanismes d'utilisation de ces composants par le VIH sont progressivement élucidés (Figure 4). La protéine d'enveloppe du VIH est constituée de 3 glycoprotéines hétérodimériques, chacune constituée d'une glycoprotéine 41 transmembranaire associée de façon non covalente à la glycoprotéine 120. Après liaison de la gp 120 au CD4 cellulaire, la glycoprotéine d'enveloppe subit un changement conformationnel qui expose les domaines précédemment inaccessibles, permettant sa liaison au corécepteur CCR5 ou CXCR4.^34,39,40 Une fois la glycoprotéine d'enveloppe liée au corécepteur, un autre changement conformationnel majeur est induit dans le complexe d'enveloppe, découvrant le domaine de fusion amino-terminal de la gp 41 qui se fixe alors dans la membrane de la cellule hôte. La membrane virale est ainsi liée à celle de la cellule hôte. Cette nouvelle conformation permet à chacune des 3 molécules de la gp 41 de se replier pour former un faisceau à 6 hélices rapprochant suffisamment la membrane virale de celle de la cellule hôte pour promouvoir leur fusion et l'entrée cellulaire du virus.

Voir une version plus large (184K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 4.. Schéma d'entrée du VIH.

Perte ou séquestration de CCR5 et protection contre l'infection à VIH
Peu après l'identification de CCR5 comme corécepteur clé pour l'entrée cellulaire du VIH, une délétion de 32 paires de bases a été identifiée dans le cadre ouvert de lecture du gène CCR5 (région codante) chez quelques individus à risque élevé d'infection à VIH, mais n'ayant pas développé la maladie.⁴¹ Il est important de noter que leurs cellules sanguines étaient résistantes aux infections par les virus utilisant CCR5 pour leur entrée cellulaire. Cette délétion de 32 paires de bases dans le gène CCR5 (CCR532) conduit à la synthèse d'une protéine tronquée non fonctionnelle, qui n'est pas exprimée à la surface cellulaire. Fait surprenant, cet allèle est commun dans la population caucasienne, avec une prévalence de 10 % à 14 %.^42,43 Environ 1 % de la population caucasienne possède 2 copies de ce gène mutant, et les personnes concernées sont extraordinairement surreprésentées dans les populations de séronégatifs à haut risque de VIH.^42,44 L'infection à VIH chez les homozygotes pour CCR532 est extrêmement rare, et lorsqu'elle survient, est causée par des souches virales utilisant CXCR4 pour pénétrer dans la cellule.^45,46Ainsi, l'absence congénitale de CCR5 protège contre l'infection à VIH. Les facteurs limitant l'installation des infections par les virus utilisant uniquement CXCR4 pour leur entrée cellulaire ne sont que partiellement connus; ils pourraient refléter une inhibition partielle de la réplication des virus à tropisme CXCR4 à des niveaux divers, produisant finalement une barrière suffisante pour les rendre faiblement infectieux.⁴⁷ Les hétérozygotes porteurs d'un allèle CCR532 et d'un allèle de phénotype sauvage peuvent présenter un risque marginalement inférieur d'infection à VIH, ^48,49 et lorsqu'ils contractent l'infection, présentent une évolution plus lente.^50,51 Des taux inférieurs de charge virale plasmatique peuvent être observés chez ces individus.⁵⁰ Au cours de l'infection à VIH, environ la moitié des personnes infectées peut développer des virus susceptibles d'utiliser le corécepteur CXCR4 pour entrer dans l'organisme (virus X4).⁵² Cela est associé à une accélération de la progression de la maladie, ⁵³ bien qu'il ne soit pas clairement déterminé si l'émergence des virus X4 est la cause ou la conséquence de la précipitation de l'altération immunitaire.⁵²

D'autres mutations rares de CCR5 produisant une protéine dysfonctionnelle ont été identifiées chez certaines personnes séro-négatives à haut risque.^10,54 En outre, il a été montré que dans différentes populations, le nombre de duplications du gène MIP-1 prédit inversement le risque d'acquisition du VIH et le taux de progression de la maladie.⁵⁵ Si, comme on le pense, l'augmentation des duplications du gène entraîne une plus grande expression du ligand MIP-1 de CCR5, l'accroissement de l'occupation et de l'internalisation du récepteur en résultant pourrait limiter la disponibilité du corécepteur et diminuer le risque d'infection à VIH, ainsi que la propagation virale. La disponibilité de CCR5 à la surface cellulaire est donc un facteur déterminant de susceptibilité à l'infection à VIH et de progression de la maladie.

L'allèle CCR532 et la fonction immunitaire
Comme nous l'avons évoqué précédemment, l'allèle CCR532 est fréquent chez les Caucasiens, mais n'est pratiquement jamais observé dans les populations asiatiques ou africaines, ⁴³ ce qui indique qu'il est apparu chez l'homme après divergence de ces populations. De récentes études ont suggéré qu'il datait d'au moins 2 900 ans.⁵⁶ Lorsqu'il est prévalent, il est en équilibre de Hardy-Weinberg, ce qui suggère qu'au niveau actuel de la population, il n'y a pas d'avantage ou d'inconvénient majeur pour le génotype hétérozygote ou homozygote. La forte pénétrance de cette mutation dans certaines populations suggère cependant qu'à un moment donné, les individus porteurs de cet allèle ont dû bénéficier d'un avantage sélectif majeur. Les candidats à cette pression de sélection incluent la protection contre la peste causée par Yersinia pestis, bien que les preuves biologiques de cet avantage soient pour le moins discutables, ^56-58 et la protection contre la variole due au virus Variola parce que le CCR5 et d'autres chémorécepteurs peuvent être utilisés par les poxvirus associés pour leur entrée cellulaire.⁵⁹ La distribution géographique restreinte, l'âge estimé de l'allèle CCR532, et l'apparente absence du VIH chez l'homme avant le siècle dernier, ⁶⁰ suggèrent que le VIH n'a pas eu de rôle dans la sélection pour cet allèle. Quoiqu'il en soit, les individus homozygotes pour CCR532 semblent avoir une espérance de vie normale et ne pas présenter d'altération apparente dans les risques de troubles infectieux ou immunologiques. La tolérance apparente de ce phénotype nul (pas d'expression de CCR5) serait liée à la redondance déjà évoquée des chimiokines et de leurs ligands. Du fait de ces interactions redondantes, l'absence d'expression de CCR5 pourrait être compensée par l'utilisation d'autres chémorécepteurs pour diriger le trafic et l'activation cellulaires. Cependant, il a été récemment montré qu'en présence d'une provocation suffisante, un phénotype clinique est associé à l'absence congénitale de CCR5 à la surface des cellules. Ainsi, la survie des allogreffes rénales sans rejet de l'organe transplanté chez les homozygotes pour CCR532 est apparemment plus longue que chez les individus porteurs de l'allèle sauvage, ⁶¹ ce qui corrobore les modèles expérimentaux dans lesquels l'application d'inhibiteurs de CCR5 prolongeaient la tolérance des allogreffes chez les rongeurs.^62,63 Plus récemment, une analyse rétrospective effectuée dans le sud-ouest des États-Unis a révélé que chez les personnes gravement infectées par le virus West Nile, et plus particulièrement chez celles ayant une infection mortelle, les homozygotes pour CCR532 étaient surreprésentés, ⁶⁴ ce qui valide chez l'homme les résultats des études expérimentales effectuées chez des souris au CCR5 inactivé.⁶⁵ Dans les systèmes murins, l'inactivation de CCR5 majore la sévérité de certains processus infectieux^66,67 mais pas d'autres, ^68-70 bien que pour certaines infections, la morbidité liée à l'inflammation puisse être réduite.^71,72 Bien qu'il existe une controverse quant à l'effet bénéfique potentiel d'un allèle CCR532 unique sur l'évolution de l'infection par le virus de l'hépatite C, ^73-75 il existe des raisons de penser que les porteurs de CCR532 sont plus susceptibles de résoudre l'infection par le virus de l'hépatite B (M. Carrington, PhD, communication écrite, 13 avril 2006). Ainsi, la conclusion qui peut provisoirement être tirée jusqu'à l'obtention de nouvelles données est que l'homozygotie pour CCR532, qui confère un haut degré de protection contre l'infection à VIH, est largement bien tolérée, mais que certaines provocations d'ampleur suffisante pourraient révéler une immunodéficience apparente associée à ce génotype. Il reste à déterminer si d'autres infections, ou évolutions liées à des infections, sont gérées plus efficacement par ces hôtes.

Inhibition de l'entrée du VIH dans le traitement de l'infection
Le ciblage de l'entrée cellulaire du virus est une stratégie prometteuse dans le traitement ou la prévention de l'infection à VIH. Les agents qui bloquent l'entrée du VIH peuvent cibler des composants du virus ou de la cellule hôte. Un nombre limité d'anticorps monoclonaux humains contre la glycoprotéine d'enveloppe du VIH, capables de neutraliser son infectiosité et d'empêcher son entrée ont été développés, ^76-79 mais l'administration de plusieurs d'entre eux par voie intraveineuse n'a pas été associée à un effet antiviral durable.⁸⁰ L'interférence avec la liaison au CD4 et à la gp120 par administration de CD4 soluble s'est révélée inefficace dans de premières études, ^81,82 mais une protéine de fusion CD4-IgG polyvalente (PRO 542, Progenics Pharmaceuticals, Tarrytown, New York) a démontré une activité antirétrovirale in vivo après administration intraveineuse.⁸³ Une petite molécule bloquant le site de liaison du CD4 à la gp120 (BMS 378806, Bristol-Myers Squibb, New York, New York), qui présente une activité antivirale in vitro, ⁸⁴ est en cours de développement dans le cadre d'une stratégie topique de prévention de la transmission muqueuse du VIH.^85-87 Le premier inhibiteur d'entrée approuvé en usage clinique est un peptide administré par voie parentérale contenant des séquences de la gp41 du VIH.⁸⁸ Ce peptide, l'enfuvirtide (Roche/Trimeris, Bâle, Suisse/Durham, Caroline du Nord, États-Unis), bloque la fixation de la gp 41 (Figure 4) qui permet la fusion entre les membranes virale et cellulaire.

Inhibition de CCR5 dans le traitement ou la prévention de l'infection à VIH
Sachant que le CCR5 est nécessaire à l'entrée du VIH dans la cellule et qu'il constitue le corécepteur clé pour la plupart des souches du virus chez les personnes infectées, le développement de diverses stratégies préventives et thérapeutiques ciblant ce composant est actuellement en cours. Il est important de comprendre que différentes stratégies de blocage de CCR5 peuvent avoir différents effets sur l'hôte et différentes interactions avec le VIH. En outre, parallèlement à la progression de la maladie, une proportion croissante de personnes abrite des virus réplicatifs capables de se fixer indifféremment sur CCR5 ou CXCR4 (double tropisme R5X 4) ou utilisant exclusivement CXCR4 (tropisme X4) pour entrer dans la cellule.⁸⁹ Les effets thérapeutiques des combinaisons incluant un inhibiteur de CCR5 n'ont pas été étudiés de manière exhaustive chez ces individus, mais pourraient être concluants si d'autres agents thérapeutiques restent actifs contre les souches X4. Par ailleurs, si la combinaison thérapeutique ne supprime pas complètement la réplication virale, des virus X4 peuvent émerger. Dans ces cas, un suivi rapproché est nécessaire pour déterminer si la réplication constante des souches X4 accélère la progression de la maladie. Un dépistage initial des virus à tropisme X4 et R5 est nécessaire pour résoudre ces questions avant toute initiation d'un traitement par inhibiteurs de CCR5.

Agonistes de CCR5. Comme nous l'avons évoqué précédemment, la liaison de la chimiokine au CCR5 est un événement agoniste qui entraîne la transduction du signal intracellulaire et l'internalisation du corécepteur. Un certain nombre d'analogues de chimiokine à l'extrémité amino-terminale modifiée ont été développés, dont l'action inhibitrice du VIH est substantiellement supérieure à celle de RANTES à l'état natif.^90-92 Ces agents se lient au CCR5 et activent son internalisation. Leur puissance est directement liée à l'ampleur et à la durée de l'internalisation du récepteur; l'action du plus puissant, PSC-RANTES (N- (n-nonanoyl)--des-Ser¹- [L-thioproline², L--cyclohexylglycine³] (PSC) RANTES), peut s'étendre à 24 heures.⁹⁰ En promouvant la séquestration intracellulaire du corécepteur, ces agents ne sont pas susceptibles de favoriser l'émergence d'isolats résistants au traitement et capables d'utiliser CCR5 pour entrer dans la cellule. L'application vaginale de la PSC-RANTES chez le macaque rhésus a conféré une protection de niveau élevé contre l'infection par SHIV 162P3, un virus chimérique de l'immunodéficience simienne contenant des séquences d'enveloppe du VIH.⁹³ Même si cette stratégie n'a pas encore été associée à des survenues d'inflammation locale, cette possibilité ne doit pas être négligée au cours de son développement et de celui de produits associés. Bien que la liaison des ligands au CCR5 active la transmission de signaux et l'internalisation du récepteur, ces événements peuvent ne pas être nécessairement liés. En théorie, des agents liant et internalisant le CCR5 sans activité agoniste peuvent donc être développés. À titre d'exemple, nous avons récemment trouvé que la béta-défensine 3, un petit peptide cationique, peut être antagoniste de la liaison du ligand à l'autre corécepteur du VIH, CXCR4, et promouvoir son internalisation sans présenter d'activité agoniste.^94,95

Antagonistes de CCR5. Il existe 2 classes d'antagonistes de CCR5 en cours de développement, un anticorps monoclonal anti-CCR5 et plusieurs petites molécules antagonistes. L'anticorps monoclonal humanisé HGS Ab004 (Human Genome Sciences, Rockville, Maryland) se lie à la seconde boucle extracellulaire de CCR5, inhibant ainsi la liaison à la chimiokine et à l'enveloppe du VIH.⁹⁶ L'activité des molécules inhibitrices de CCR5, comme l'aplaviroc (GlaxoSmithKline, Philadelphie, Pennsylvanie), le maraviroc (Pfizer, New York, New York) et le vicriviroc (Schering-Plough, Kenilworth, New Jersey), a été testée dans des essais humains à grande échelle. Chacune de ces petites molécules est supposée fonctionner comme un inhibiteur allostérique qui confine le CCR5 dans une conformation telle qu'il n'est plus capable de se lier à la protéine d'enveloppe du VIH. Chacune peut fonctionner en tant qu'antagoniste du récepteur, en bloquant à des degrés divers les signaux induits par différents chémorécepteurs.⁹⁷ Aucun de ces agents n'est supposé activer la transmission de signaux et l'internalisation des récepteurs, et n'est donc susceptible de promouvoir l'inflammation comme peuvent le faire les agonistes. Cependant, dans la mesure où le CCR5 est maintenu à la surface de la cellule, des mutants résistants toujours capables de l'utiliser pour entrer dans la cellule peuvent être sélectionnés.⁹⁸ Les antagonistes se révèlent capables d'induire une liaison prolongée au récepteur in vitro et in vivo.⁹⁹ En inhibant l'activité de CCR5, ils peuvent bloquer le trafic et l'activation cellulaires médiés par CCR5. Ces molécules ont rencontré quelques difficultés au cours de leur développement. Les essais sur l'aplaviroc ont été arrêtés pour cause d'hépatotoxicité¹⁰⁰; un essai sur le vicriviroc chez des patients naïfs de traitement a été arrêté pour cause d'échec thérapeutique, ¹⁰¹ et une étude de phase II du vicriviroc a été décodée en raison de la survenue inattendue d'affections malignes, notamment de lymphomes.¹⁰² Il est intéressant de noter que chez les patients VIH hétérozygotes (1 allèle sauvage et 1 allèle CCR532) pour CCR5, l'incidence de lymphome non hodgkinien malin se révèle inférieure aux prévisions.¹⁰³ La relation entre le traitement par vicriviroc et le développement de ces affections malignes reste incertaine. Les résultats de nouvelles études, notamment des études en cours sur le vicriviroc et le maraviroc, sont nécessaires pour déterminer l'efficacité et l'innocuité des antagonistes de CCR5 dans le traitement de l'infection à VIH.

Inhibiteurs de CCR5 non agonistes non antagonistes
Pro-140 est un anticorps monoclonal humanisé anti-CCR5 (Progenics Pharmaceuticals) qui inhibe l'entrée du VIH en se liant à la deuxième boucle extracellulaire de CCR5, mais n'active ni ne bloque la fonction du récepteur à des niveaux suffisants pour empêcher l'entrée du virus.¹⁰⁴ Cette activité sélective surprenante pourrait également rendre cet inhibiteur moins immunosuppresseur que les inhibiteurs antagonistes.

Conséquences potentielles de l'inhibition de CCR5
Comme nous l'avons évoqué précédemment et selon la stratégie appliquée, le blocage de CCR5 peut induire des réponses inflammatoires par activation du récepteur ou bloquer par antagonisme le trafic et l'activation cellulaires médiées par CCR5. Si la compensation de l'absence congénitale de CCR5 par un réseau redondant d'interactions chimiokine-ligand peut être raisonnablement bien tolérée à moins d'être fortement provoqué, il n'est pas clairement déterminé si de graves effets résultant d'un blocage pharmacologique ou immunologique de CCR5 seraient aussi bien tolérés. En outre, dans le cadre de l'immunodéficience liée à l'infection à VIH, il n'est pas clairement déterminé si l'inhibition de CCR5 serait aussi compensée. Plusieurs hypothèses explorant les conséquences potentielles d'une stratégie thérapeutique inhibant CCR5 dans l'infection à VIH sont évoquées ci-après.

L'inhibition de CCR5 bloquera-t-elle le trafic des cellules effectrices vers les sites tissulaires d'inflammation? Cela constitue une conséquence plausible de cette inhibition et pourrait être sous-jacent à la tolérance renforcée de l'allogreffe ainsi qu'à la majoration apparente du risque d'infection grave par le virus West Nile chez les homozygotes pour CCR532. Cet effet pourrait même être plus prononcé chez les individus n'ayant pas connu des années d'accommodation à l'absence de ce récepteur ou chez ceux présentant une immunodéficience liée au VIH. Afin de tester cette hypothèse, l'influx de cellules effectrices dans les sites tissulaires d'inflammation pourrait être étudié par analyse immunohistochimique de l'infiltration cellulaire à des sites biopsiés pour déterminer la position de l'antigène dans des tests cutanés, chez des personnes traitées par antagonistes de CCR5 et chez des témoins.

Une minorité d'individus à un stade avancé de l'infection à VIH présente un syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (IRIS) après administration de traitements antirétroviraux suppresseurs.^105,106 Ce syndrome inflammatoire morbide a été attribué à l'entrée brutale des lymphocytes effecteurs aux sites d'infection opportuniste non reconnue. Si c'est le cas, on peut supposer que l'incidence d'IRIS serait inférieure chez les patients traités par une combinaison thérapeutique incluant un antagoniste de CCR5.

Le blocage de CCR5 affectera-t-il la reconstitution du tissu lymphoïde associé au tube digestif? Les études chez l'homme et le macaque rhésus indiquent que les lymphocytes CD4 du GALT sont rapidement et profondément réduits dans la phase aiguë des infections à VIH ou à SIV.^107-110 Ces cellules cibles sont presque toutes CCR5 +. Bien qu'il existe une controverse quant à savoir si cette population cellulaire est restaurée avec les traitements antirétroviraux, il peut être supposé que l'administration d'inhibiteurs de CCR5 puisse bloquer ou retarder cette restauration si le recrutement des cellules sur ces sites nécessite des CCR5 fonctionnels.

Le blocage de CCR5 atténuera-t-il la réponse à l'immunisation? Ce point constitue également une conséquence plausible de l'inhibition de ce récepteur, dans la mesure où le rassemblement des cellules présentatrices d'antigène aux sites de confrontation antigénique est supposé médié, au moins en partie, par l'activation de CCR5. Cela peut être évalué par l'étude des réponses des lymphocytes T et B à l'administration vaccinale^111,112 chez des personnes traitées par combinaisons antirétrovirales incluant des inhibiteurs de CCR5 et chez des témoins appariés.

L'administration d'inhibiteurs de CCR5 augmentera-t-elle le risque d'infections opportunistes et de néoplasies chez les patients VIH? Cette question constitue bien sûr un problème de sécurité fondamental pour cette nouvelle classe d'antirétroviraux. Alors que l'absence congénitale de CCR5 est généralement bien tolérée, il se confirme progressivement que face à une provocation suffisante, les personnes ayant ce génotype peuvent présenter une altération de la réponse immune. La manière dont cela se traduira chez les personnes n'ayant pas bénéficié de l'accommodation de toute une vie à l'absence de ce récepteur et susceptibles de présenter des degrés variables d'immunodéficience liée au VIH reste à déterminer. Un suivi clinique et immunologique rapproché des essais cliniques sur les inhibiteurs de CCR5 est donc justifié. Cette classe d'antirétroviraux potentiellement prometteuse est également tout à fait capable de représenter un subtil compromis immunitaire. La manière dont les activités de ces molécules s'équilibrent chez les individus aux différents stades de l'infection à VIH et à différents niveaux de résistance antirétrovirale¹¹³ déterminera leur place dans le traitement de l'infection.

En conclusion, le chémorécepteur CCR5 contribue, par l'intermédiaire d'interactions avec ses ligands, à initier les réponses immunes et à répartir les cellules immunitaires effectrices aux sites d'inflammation. Le CCR5 est également reconnu comme un récepteur cellulaire clé, nécessaire dans la quasi-totalité des cas d'infection à VIH. Des stratégies préventives et thérapeutiques ciblant ce récepteur sont donc en cours de développement. Bien que la délétion de CCR5 soit généralement bien tolérée chez la souris et chez l'homme, une réponse immune altérée de l'hôte peut être démontrée dans les deux cas avec une provocation suffisante. Il reste à déterminer si l'inhibition pharmacologique de la fonction de CCR5 sera également tolérée ou si le blocage de ce récepteur aura des effets défavorables particuliers chez les individus présentant une immunodéficience sousjacente liée au VIH.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Michael M. Lederman, MD, Division of Infectious Diseases, Case Western Reserve University, 2061 Cornell Rd, Cleveland, OH 44106 (MXL6{at}case.edu).

Contributions des auteurs: le Dr Lederman a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Lederman, Penn-Nicholson, Cho.

Recueil des données: Lederman.

Analyse et interprétation des données: Lederman, Mosier.

Rédaction du manuscrit: Lederman, Cho, Mosier.

Revue critique du manuscrit: Lederman, Penn-Nicholson, Cho, Mosier.

Obtention du financement: Lederman.

Aide administrative, technique ou matérielle: Cho.

Supervision de l'étude: Lederman, Mosier.

Liens financiers: le Dr Lederman a déclaré qu'il avait été consultant rétribué par Roche-Trimeris et avait bénéficié de contrats pour des essais cliniques de la part de Roche-Trimeris, Schering-Plough, et de Human Genome Sciences.

Financement/Soutien: ce travail a bénéficié du soutien sous la forme de bourses de recherche AI 51649, AI 36219, AI 25879 du National Institutes of Health et du James B. Pendleton Charitable Trust ainsi que de La Jolla Foundation for Microbicide Research.

Rôle du sponsor: les agences ayant financé n'ont joué aucun rôle dans la préparation, la revue ou l'approbation de cet article.

Présentation antérieure: présenté partiellement au cours de l'atelier HIV Entry Inhibitors Workshop, Bethesda, Maryland, 2 décembre 2005.

Affiliations des auteurs : Center for AIDS Research, Case Western Reserve University School of Medicine, University Hospitals of Cleveland, Cleveland, Ohio

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ARTICLE EN RAPPORT

Biologie et rôle de CCR5 dans l'infection à VIH et dans son traitement
Michael M. Lederman, Adam Penn-Nicholson, Michael Cho, et Donald Mosier
JAMA. 2006;296:815-826.
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