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Une étude contrôlée randomisée

Ian G. Williamson, MD; Kate Rumsby, BA; Sarah Benge, PhD; Michael Moore, FRCGP; Peter W. Smith, PhD; Martine Cross, BA; Paul Little, MD

RÉSUMÉ
Contexte La sinusite aiguë est un problème clinique fréquent qui induit généralement la prescription d'antibiotiques ; cependant, le rôle de ces substances est controversé. Les anti-inflammatoires comme les corticostéroïdes topiques peuvent être bénéfiques, mais n'ont pas été suffisamment étudiés.

Objectif Déterminer l'efficacité de l'amoxicilline et du budésonide topique dans la sinusite maxillaire aiguë.

Schéma, cadre et patients Étude factorielle randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 240 adultes (âge 16 ans) avec sinusite aiguë non récurrente (ayant 2 critères diagnostiques : rhinorrhée purulente à prédominance unilatérale, douleur locale à prédominance unilatérale, rhinorrhée purulente bilatérale, présence de pus dans la cavité nasale) dans 58 cabinets de médecins généralistes (74 praticiens), entre novembre 2001 et novembre 2005. Les patients ont été randomisés dans 1 des 4 groupes de traitement : antibiotique et corticoïde nasal ; antibiotique placebo et corticoïde nasal ; antibiotique et corticoïde nasal placebo ; antibiotique placebo et corticoïde nasal placebo.

Intervention Une dose de 500 mg d'amoxicilline, 3 fois par jour pendant 7 jours, et 200 µg de budésonide dans chaque narine, une fois par jour pendant 10 jours.

Principaux critères d'évaluation Proportion de guérisons cliniques au 10ème jour, selon les carnets d'autoévaluation des patients, et la durée et la sévérité des symptômes.

Résultats Les proportions de patients avec des symptômes durant 10 jours ou plus étaient de 29 sur 100 (29 %) dans les groupes de traitement avec amoxicilline vs 36 sur 107 (33,6 %) dans les groupes sans amoxicilline (rapport de cotes ajusté, 0,99 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,57-1,73). Les proportions de patients avec des symptômes durant 10 jours ou plus étaient de 32 sur 102 (31,4 %) dans les groupes de traitement avec budésonide topique vs 33 sur 105 (31,4 %) dans les groupes sans budésonide (rapport de cotes ajusté, 0,93 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,54-1,62). L'analyse secondaire suggérait que le corticoïde nasal était significativement plus efficace chez les patients ayant des symptômes moins sévères à l'inclusion.

Conclusion Ni l'antibiotique ni le corticostéroïde topique, seuls ou associés, n'étaient efficaces dans le traitement de la sinusite aiguë dans le cadre des soins primaires.

Trial Registration isrctn.org Identifier: ISRCTN60825437

JAMA. 2007;298(21):2487-2496

Les symptômes à type de sinusite aiguë se rencontrent fréquemment dans les consultations de soins primaires, et sont dus à un large groupe d'étiologies généralement indéfinies au moment de la décision thérapeutique initiale. Selon les estimations du Royaume-Uni, un médecin de soins primaires en rencontre 50 cas ou plus par an.¹ Sur l'ensemble des patients ayant une sinusite maxillaire aiguë (rhinosinusite) suspectée lors du tableau clinique initial, très peu sont positivement confirmés par le médecin.^2,3 Des études menées en consultations de soins primaires suggèrent que 37 % à 63 % de ces patients n'ont pas de diagnostic confirmé.^4-7

Malgré l'incertitude clinique quant à l'origine bactérienne de la pathologie en pratique courante, les taux de prescription d'antibiotiques atteignent 92 % au Royaume-Uni⁸ et 85 % à 98 % aux États-Unis,⁹ avec des taux à peine inférieurs aux Pays-Bas (80 %)¹⁰ et en Norvège (67 %).¹¹ Dans la mesure où il n'existe pas d'études satisfaisantes sur l'étiologie microbiologique chez des patients typiques de soins primaires, on assiste très probablement à une surmédicalisation à grande échelle.^12,13 Les autres questions liées à l'utilisation répandue de l'antibiothérapie incluent les coûts économiques associés aux antibiotiques, qui sont actuellement estimés à environ £ 10 millions par an en termes de prescription au Royaume-Uni, et de $ 2,4 milliards par an aux États-Unis,¹⁴ ainsi que l'augmentation de la résistance aux antibiotiques dans la communauté.¹⁵ En outre, les patients sous antibiothérapie attribuent la résolution de leurs symptômes aux antibiotiques (alors que 60 %-85 % des patients dans différents contextes présentent une amélioration dans un même délai, qu'ils soient ou non traités pour la sinusite),¹⁶ ce qui conforte l'opinion quant à leur efficacité. Les cas de sinusite avec une étiologie bactérienne aiguë sous-jacente nécessitent une meilleure évaluation diagnostique pour un ciblage adéquat de l'usage des antibiotiques.^2,17

Le rôle des antibiotiques dans le traitement de la sinusite aiguë en soins primaires est controversé. La revue Cochrane suggère des tailles d'effet moyennes des pénicillines dans le traitement de la sinusite aiguë (pénicilline : réduction du risque absolu, 5,7 % et nombre de patients à traiter,¹⁸ amoxicilline : réduction du risque absolu, 13,7 % et nombre de patients à traiter, 8).¹⁶ Cependant, les intervalles de confiance (IC) à 95 % des risques relatifs (RR) pour les cas guéris indiquent que ces effets ne sont pas significatifs (RR, 1,72 [IC 95 %, 1,00-2,96] pour la pénicilline ; et RR, 2,06 [IC 95 %, 0,65-6,53] pour l'amoxicilline). Les principales données en faveur de l'utilisation des antibiotiques proviennent de 5 études incluses dans la revue Cochrane,¹⁶ essentiellement menées dans le cadre de soins secondaires et incluant des patients avec sinusite confirmée par radiographie. L'extrapolation de ces résultats à la pratique clinique courante est peu envisageable, la radiographie n'étant pas utilisée en routine dans la communauté, où la plupart des cas sont traités et pris en charge.

Des études sur l'antibiothérapie avec un recrutement des patients effectué par des médecins de ville tendent à montrer des tailles d'effets nulles ou inférieures, et les 2 études les mieux notées sur le plan méthodologique (van Buchem et coll.¹⁸ et Lindbaek et coll.¹⁹) sont parvenues à des conclusions contraires quant à l'efficacité des antibiotiques. Une récente revue²⁰ a suggéré que la plupart des cas de rhinosinusite aiguë se résolvent avec un traitement symptomatique et des analgésiques, qui devraient rester la pierre angulaire du traitement. En conséquence, il n'existe pas de preuves claires ni de consensus permettant de soutenir ou de réfuter le bénéfice des antibiotiques. Les études existantes en soins primaires n'ont abouti à aucune conclusion définitive sur leur efficacité et leur utilisation.^18,19,21-27

La question se pose de savoir si les critères cliniques peuvent permettre d'axer l'usage des antibiotiques sur les patients plus susceptibles de présenter une sinusite bactérienne dans la communauté. Les recommandations de l'Agency for Healthcare Research and Quality fournissent une revue exhaustive des méthodes diagnostiques,² parallèlement à d'autres études.^11,28 Cependant, il existe peu d'études diagnostiques incluant des patients de divers contextes, qui évaluent spécifiquement les signes et les symptômes cliniques comparés à la méthode de culture bactérienne d'échantillons prélevés par aspiration. Berg et Carenfelt²⁹ ont identifié 3 symptômes et 1 signe prédictifs produisant une courbe ROC (receiver operating characteristic) comparable, sinon supérieure, à la méthode de radiographie des sinus. Deux quelconques de ces signes ou symptômes (soit 2 signes et symptômes sur 4) produisent une sensibilité de 81 %, une spécificité de 88 % (rapport de vraisemblance pour un résultat positif de 6,75), et une valeur prédictive positive moyenne de 86 %, bien que la valeur prédictive positive varie de 63 % à 91 % en fonction des différentes combinaisons des 4 critères.²⁹

Les corticoïdes intra-nasals ont une action anti-inflammatoire et potentiellement décongestionnante, produite par l'inhibition de la transcription des médiateurs pro-inflammatoires et par la stabilisation des phospholipides membranaires ; il est raisonnable de supposer qu'ils peuvent avoir un rôle dans le traitement de la sinusite bactérienne aiguë, par exemple en améliorant la perméabilité ostiale et en favorisant le drainage des sinus maxillaires.³⁰ Une précédente revue avait suggéré que les corticoïdes topiques n'étaient pas efficaces dans le traitement de la sinusite aiguë.³⁰ Cependant, une récente revue Cochrane³¹ a trouvé que pour chaque centaine de patients traités, 7 patients additionnels obtiendraient des bénéfices des corticoïdes topiques intranasals ; elle recommandait également la réalisation d'études complémentaires sur leur efficacité. Cependant, les échantillons de la revue Cochrane n'étaient pas typiques des patients de soins primaires.^32-35 Dans 1 vaste étude³² incluse dans cette revue, les cas étaient sélectionnés sur un éventail de symptômes initiaux associés à une probabilité réduite d'origine bactérienne (exclusion de la douleur sévère localisée ou de la pyrexie), et les patients étaient inclus sur la base d'une liste de symptômes à type de sinusite, dont la prédictivité au regard de la sinusite bactérienne n'est pas démontrée.

Nous rapportons les résultats d'une étude sur l'efficacité d'un antibiotique (500 mg d'amoxicilline, 3 fois par jour pendant 7 jours) et d'un corticoïde nasal (200 µg de budésonide dans chaque narine, une fois par jour pendant 10 jours), seuls ou associés, dans un groupe de patients consultant en soins primaires et répondant aux critères cliniques de Berg et Carenfelt²⁹ pour la sinusite bactérienne aiguë.

MÉTHODES
Recrutement des médecins

Le plan de recrutement était de 4 patients par médecin (un bloc randomisé de 4 patients par médecin et 2 médecins par cabinet). Au total, 117 cabinets ont été visités sur une période de 2,5 ans, en 2 phases ; 230 médecins généralistes ont exprimé un intérêt dans l'étude, mais seuls 74 ont souhaité y participer activement. Initialement, tous les cabinets des environs étaient invités à participer jusqu'à ce que l'objectif de 40 cabinets participants soit atteint. Pour compenser un recrutement initial plus lent que prévu, 18 cabinets médicaux supplémentaires ont été inclus dans l'étude par une deuxième phase de publicité directe et de visites de cabinets, dans un périmètre plus étendu. Les médecins généralistes recevaient $ 50 d'indemnisation par patient recruté, provenant de fonds gouvernementaux ; les patients, en revanche, ne recevaient aucune indemnisation.

Critères d'inclusion

Les patients adultes, âgés de plus de 15 ans, avec une maladie aiguë non compliquée (< 28 jours en durée), qui se présentaient à une consultation de soins primaires avec des symptômes de sinusite étaient inclus. Le médecin recruteur vérifiait la présence de 3 symptômes et d'1 signe clinique, selon les critères de Berg et Carenfelt²⁹ : écoulement nasal purulent à prédominance unilatérale, douleur locale à prédominance unilatérale, écoulement nasal purulent bilatéralement, et présence de pus à l'examen nasal. Les patients devaient être positifs à un minimum de 2 des critères susmentionnés pour être inclus dans l'étude. La radiographie des sinus n'a pas été utilisée parce qu'elle n'est pas préconisée en routine dans les recommandations cliniques du RU, parce qu'elle n'y est pas utilisée en pratique courante, parce qu'elle n'est pas supérieure aux critères de Berg et Carenfelt, et parce qu'elle a un coût prohibitif.³⁶

Les médecins recevaient une formation informelle, dispensée par l'investigateur principal ou par des personnes formées par l'investigateur principal, relative à l'interprétation des critères d'inclusion et aux techniques d'examen appropriées ; ils recevaient en outre la visite d'au moins 1 membre de l'équipe de recherche clinique, qui constituait l'occasion de poser des questions sur l'étude et sur ses méthodes avant le démarrage.

Critères d'exclusion

Les patients avec une faible probabilité de sinusite bactérienne aiguë, qui présentaient moins de 2 critères de Berg et Carenfelt, étaient exclus. Dans la mesure où l'étude était axée sur les patients avec une pathogenèse bactérienne primaire,¹⁷ ceux ayant une histoire de sinusite récurrente (définie par 2 crises de sinusite aiguë dans les 12 mois précédents) étaient exclus. Cette mesure était destinée à exclure une proportion significative de cas avec une cause allergique sous-jacente, ou avec une suspicion de pathologie nasale grave sous-jacente, nécessitant un traitement médicamenteux immédiat ou une intervention chirurgicale. Les autres critères d'exclusion comprenaient les comorbidités significatives, telles qu'un diabète mal contrôlé ou une insuffisance cardiaque, la grossesse ou l'allaitement, les allergies ou une histoire de réactions indésirables à l'un des deux médicaments, et la prise d'antibiotiques ou de corticostéroïdes au cours du mois précédent.

Taille de l'échantillon et considérations éthiques

En utilisant la méta-analyse de Cochrane pour un effet de l'amoxicilline avec 42,5 % de patients traités non guéris vs 61,4 % non traités non guéris, nous avons déterminé qu'un minimum de 208 patients avec des données complètes était nécessaire pour un seuil de 0,05 et un seuil β de 0,20.16 Cette taille d'échantillon ( 200) devait nous permettre de détecter une différence d'ET de 0,4 (une petite taille d'effet) sur le score total de sévérité des symptômes (TSS) (une variable continue plus sensible). Une limite supérieure de 290 patients était nécessaire pour obtenir un seul β de 0,10.

L'étude a été approuvée par le comité d'éthique régional du sud-ouest de l'Angleterre et par plusieurs comités d'éthique locaux du sud du pays : Southampton et Southwest Wiltshire, Île de Wight, Portsmouth, Southeast Hampshire, West & East Dorset, et North & Mid-Hampshire. Les patients ont donné leur consentement éclairé écrit aux médecins après avoir lu la notice d'information du patient et posé leurs questions.

Plan factoriel

La méthode la plus efficace pour tester plus d'une hypothèse est l'analyse factorielle.³⁷ Elle nécessite un plan d'analyse prédéterminé, incluant les évaluations des interactions des traitements.³⁸ Les 4 groupes de traitement de cette étude étaient antibiotique actif et corticoïde topique actif, antibiotique actif et corticoïde topique placebo, antibiotique placebo et corticoïde topique actif, et antibiotique placebo et corticoïde topique placebo. L'analyse combinée a été organisée comme suit : antibiotique (antibiotique actif et corticoïde topique actif ; antibiotique actif et corticoïde topique placebo) vs pas d'antibiotique (antibiotique placebo et corticoïde topique actif ; et antibiotique placebo et corticoïde topique placebo) (avec ajustement pour les effets d'un corticoïde dans le modèle), et corticoïde topique (antibiotique actif et corticoïde topique actif ; antibiotique placebo et corticoïde topique actif) vs pas de corticoïde topique (antibiotique actif et corticoïde topique placebo ; antibiotique placebo et corticoïde topique placebo) (avec ajustement pour les effets d'un antibiotique dans le modèle).

Randomisation

La randomisation a été effectuée au niveau des patients lors des consultations initiales, le médecin utilisant des ensembles d'essais séquencés en aveugle. Cette configuration permettait de garantir l'applicabilité des résultats à la pratique courante (soins primaires/consultations de généralistes). Les enveloppes numérotées, opaques et scellées, contenaient les instructions des médecins et les médicaments actifs ou placebo qui étaient distribués en charges séparées aux cabinets participants par blocs randomisés de 4. Ni l'antibiotique ni le flacon pulvérisateur de corticoïde nasal, actifs et placebos, n'étaient discernables les uns des autres ; ils étaient en outre identiques de goût et d'aspect. Les blocs étaient constitués au moyen de tables de nombres aléatoires, et une personne extérieure à l'équipe de recherche clinique effectuait la distribution en utilisant la séquence de nombres aléatoires et le code d'essai. Chaque bloc randomisé se composait donc d'une séquence pouvant être auditée des 4 combinaisons possibles des 2 interventions ; il était notifié aux médecins d'utiliser les blocs par ordre. Le code d'insu, placé dans une enveloppe scellée, était conservé dans un classeur à l'université tout au long de la période de l'étude.

Voir une version plus large (464K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Organigramme des patients dans l'étude

Les lots de médicaments de l'étude (actifs et placebo) ont été fournis par 2 fabricants de génériques (CTS, Craigavon, Irlande du Nord, amoxicilline et placebo ; et Generics UK, Hertfordshire, Angleterre, budésonide et placebo). Tous les emballages de médicaments, de même que les matériels de l'étude, n'étaient identifiables que par le numéro de code de randomisation. Pendant les 4 années de l'étude, aucun événement indésirable grave ni hospitalisation associée n'ont été rapportés, et l'unique enveloppe de décodage n'a été ouverte qu'après l'achèvement du recueil de toutes les données et l'enregistrement de toutes les variables dans la base de données.

Après obtention du consentement éclairé écrit des patients, les médecins ont rempli un questionnaire initial incluant les signes cliniques, et ont confirmé les critères d'inclusion. Un examen physique de base, incluant la prise de température, la palpation des sinus, et l'examen de la partie antérieure de la cavité nasale (rhinoscopie antérieure), a été effectué, et les résultats consignés par écrit. Les données sur la durée des symptômes et la sévérité de la douleur étaient enregistrées, et les exclusions confirmées. En outre, certaines données démographiques initiales ont été recueillies. Tous les participants ayant accepté d'être randomisés ont reçu des instructions pour remplir un carnet d'autoévaluation des symptômes sur 14 jours, les données devant être complétées chaque jour, ainsi qu'un questionnaire. Les patients recevaient également des instructions écrites et illustrées sur le mode d'administration des médicaments.

Critères d'évaluation et recueil des données

Le principal critère d'évaluation était obtenu à partir d'un carnet d'autoévaluation. Ce carnet incluait 11 variables relatives aux symptômes, évaluées sur des échelles de Likert de 7 points et validées dans des études pragmatiques similaires menées en soins primaires, ainsi que dans des études diagnostiques de notre groupe.^13,39-41 Les variables du carnet étaient (1) l'obstruction nasale côté gauche, (2) l'obstruction nasale côté droit, (3) l'écoulement nasal (narine gauche), (4) l'écoulement nasal (narine droite), (5) un goût ou une odeur désagréable, (6) la douleur faciale côté gauche, (7) la douleur faciale côté droit, (8) la douleur crânienne, maxillaire ou dentaire à la flexion, (9) le degré de handicap dans les activités quotidiennes, (10) le niveau de bien-être, et (11) les céphalées. Chaque variable était notée 0 pour normal ou absence d'affection, 1 pour une affection très minime, 2 pour une affection bénigne, 3 pour une affection moyenne, 4 pour une forte affection, 5 pour une très forte affection, et 6 pour une affection aussi intense que possible.

Ces carnets étaient combinés avec un questionnaire portant sur d'autres variables, comme les caractéristiques cliniques et le degré de satisfaction par rapport à la consultation. Les patients étaient contactés par téléphone au cours de la première semaine par un assistant de recherche clinique utilisant un bref entretien structuré ; il répondait aux questions pour encourager l'observance et améliorer la qualité des retours de carnets. Lorsque les patients avaient un score de 0 pour tous leurs symptômes ou à 2 semaines, il leur était demandé de retourner le carnet complété par courrier, accompagné des échantillons d'antibiotiques non utilisés (pour comptage) et du pulvérisateur nasal (pour pesage). Les patients qui ne répondaient pas étaient recontactés par téléphone ou par courrier afin d'encourager les retours. Pour certains des non-répondants, les données nécessaires à l'étude ont pu être recueillies par le biais d'un entretien téléphonique (n = 14, soit 5,8 % de la population randomisée). Cette méthode a été validée précédemment par notre groupe.^39-41 Les médecins tenaient également des cahiers sur les cas non inclus quand cela était possible, et sur les motifs des refus. Les notes étaient analysées lors de retours en consultation associés à 6 semaines. Toutes les évaluations des critères ont été enregistrées sur une base de données centrale et vérifiées si nécessaire par un membre de l'équipe de recherche, aveugle au groupe de traitement attribué.

Analyse statistique

Tous les patients ayant rempli leur carnet (n = 207) ont été analysés en fonction du groupe de traitement auquel ils étaient assignés, indépendamment de l'observance. Notre analyse principale n'utilisait pas d'imputation des données en cas d'informations manquantes sur la résolution des symptômes (réduction des symptômes à un niveau minimum ou absence de problème), compte tenu de l'absence de base pour estimer la date de résolution des symptômes chez ces patients. Cependant, les analyses de sensibilité ont été effectuées en aveugle selon 2 méthodes : avec imputation de données (en supposant que les perdus de vue étaient toujours symptomatiques au 14ème jour), et avec et sans les informations supplémentaires obtenues par téléphone. Nous n'avons trouvé aucune différence significative dans les résultats. Toutes ces analyses et les suivantes ont été effectuées conformément au plan d'analyse prédéfini. Nous avons suivi les règles d'analyse statistique relatives aux études factorielles,³⁸ et n'avons observé aucune interaction significative entre les traitements pour toutes les données rapportées.

Une méthode de régression logistique a été utilisée pour la variable primaire dichotomique (proportion de patients guéris vs patients avec symptômes persistant 10 jours). La régression de Cox a également été utilisée pour analyser la résolution des symptômes. Les hypothèses des risques proportionnels ont été évaluées graphiquement, ainsi qu'en comparaison avec les courbes de Kaplan-Meier, présentées avec les résultats du test du log-rank. Lorsqu'aucune donnée relative aux symptômes n'était disponible, les données étaient censurées dans les courbes de Kaplan-Meier. Un modèle non paramétrique de régression sur quantile a été utilisé pour les scores des variables continues. Le modèle de la moindre valeur absolue de Stata (StataCorp, College Station, Texas) a été utilisé dans la régression sur quantile pour estimer les médianes. La régression médiane permet de déterminer le plan de régression qui minimise la somme des résidus absolus plutôt que la somme des carrés des résidus. L'analyse était conforme au plan factoriel (c'est-à-dire que les effets principaux de chaque facteur étaient couplés aux autres facteurs une fois que nous avions testé et confirmé l'absence d'interaction entre les groupes de traitement).

Les principaux résultats sont présentés en rapports de cotes ajustés (ORa), en faveur des groupes traitements ou témoin, avec leur IC 95 %. L'analyse factorielle a également été utilisée pour définir les groupes de symptômes majeurs. Après extraction des composantes principales, une rotation varimax a été appliquée. Elle permet de préserver l'orthogonalité des axes tout en maximisant la somme des variances des poids factoriels, de sorte que chaque facteur ait quelques poids substantiels, le reste étant aussi proche de zéro que possible. Les interactions entre la sévérité initiale et les résultats sont rapportées. Les logiciels Stata version 9 (StataCorp) et SPSS version 15 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) ont été utilisés pour l'analyse. La valeur de p < 0,05 a été utilisée comme seuil de signification.

Voir une version plus large (244K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Courbe de résolution des symptômesa aDéfini par notation de 0 ou 1 par le patient sur l'ensemble des 11 items du carnet.

RÉSULTATS
Au total, 388 patients ont été évalués pour l'inclusion et 240 ont été randomisés, sur une période d'étude de 4 ans (de novembre 2001 à novembre 2005). La Figure 1 présente l'organigramme des patients dans l'étude. En moyenne, 3 patients ont été recrutés par médecin et 4 par cabinet (un bloc randomisé de 4 patients). L'une des raisons de la lenteur du recrutement résidait dans le refus de la randomisation par certains patients (n = 54), justifié par la nécessité d'une antibiothérapie immédiate. Cependant, la plupart des motifs de non-inclusion étaient soit le manque de temps du médecin pendant les consultations (n = 38 ; ces détails ont été consignés dans les carnets du médecin et vérifiés à la fin de l'étude), soit la présence d'autres critères d'exclusion (n = 32), le plus fréquent étant l'allergie aux antibiotiques de type pénicilline, soit la non-réponse des patients aux critères d'inclusion (n = 24). Selon plusieurs médecins, les critères d'inclusion utilisés excluaient un nombre significatif de cas courants de « sinusite » rencontrés dans leur pratique, confirmant que nos critères étaient plus restrictifs que ceux habituellement utilisés dans le diagnostic clinique. L'aveugle a également été évalué, et nous n'avons trouvé aucune différence significative dans la croyance des patients en l'efficacité du traitement attribué (échelles de 0-5) pour les comprimés d'antibiotique vs comprimés placebo (p = 0,07), comme pour le pulvérisateur de corticostéroïde vs pulvérisateur placebo (p = 0,25).

Sur les 240 adultes randomisés, âgés de 16 ans ou plus et répondant aux critères d'inclusion, environ 70 % présentaient 2 des critères diagnostiques de Berg et Carenfelt²⁹ ; 30 % en présentaient 3 ou l'ensemble des 4. L'âge médian était de 44 ans, et il y avait 4 femmes pour 1 homme. Le Tableau 1 présente les caractéristiques initiales des patients par groupe de traitement. Les facteurs de confusion potentiels sont analysés en fonction des regroupements factoriels utilisés dans les analyses principales (Tableau 2). L'âge, le sexe, l'histoire de tabagisme, l'asthme, l'eczéma, le rhume des foins, les antécédents de sinusite, la présence de pus à l'examen, la température initiale, le nombre de jours des symptômes, et leur sévérité initiale, selon les critères de Berg et Carenfelt,²⁹ indiquaient tous l'absence de différence significative entre les groupes à l'inclusion, à l'exception de la température entre les patients recevant l'antibiotique et ceux recevant le placebo (p = 0,05). Bien que de manière non significative, les patients recevant l'antibiotique étaient légèrement moins susceptibles d'être de sexe masculin (26,5 % vs 28,3 %) et moins susceptibles de présenter du pus à l'examen (31,9 % vs 39,4 %). La prévalence de l'atopie dans l'échantillon global était légèrement supérieure à celle de la population générale. La présence d'un antécédent d'atopie ne modifiait pas les estimations ni les conclusions. La majorité des patients avait un antécédent d'épisode de sinusite (mais pas 2 épisodes dans les 12 mois précédents).⁴² La durée médiane des précédents symptômes avant consultation d'un médecin était de 7 jours (intervalle interquartile, 10 jours).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Comparaison initiale des groupes intervention et témoin Abréviation : IIQ, intervalle interquartile. aSauf indication contraire.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Antibiotique vs Pas d'antibiotique et corticoïde vs pas de corticoïde Abréviation: IIQ, intervalle interquartile. aSauf indication contraire. bL'intervalle de confiance à 95 % pour la diérence intergroupe antibiotique vs pas d'antibiotique est de -4,87 à 3,02, et de -3,84 à 4,05 pour les groupes corticoïde vs pas de corticoïde.

Voir une version plus large (213K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3.. Guérison par antibiotique et corticoïde définie par Score total de sévérité des symptômes Les données sont présentées en scores médians avec intervalles interquartiles (IIQ ; n = 207). Les scores totaux médians des symptômes sur 10 jours étaient de 10 (IIQ, 2-22) pour les patients ayant reçu l'antibiotique ; 12 (IIQ, 3-25) pour ceux n'ayant pas reçu d'antibiotique ; 11 (IIQ, 2-24) pour les patients ayant reçu le corticoïde ; et 11 (IIQ, 2-23) pour ceux n'ayant pas reçu de corticoïde. Le jour O indique le jour de la randomisation.

Au total, 33 patients ont été perdus de vue à 2 semaines (13,7 % perdus de vue). Les patients qui présentaient du pus à l'examen (ORa, 1,50 ; IC 95 %, 0,66-3,40) et qui étaient de sexe masculin (ORa, 3,75 ; IC 95 %, 1,66-8,48) étaient plus susceptibles d'être perdus de vue. Les dossiers cliniques ont confirmé la sortie d'étude de 2 des patients perdus de vue : 1 dans le groupe antibiotique et corticoïde et 1 dans le groupe double placebo. Ils sont tous deux sortis précocement en raison de symptômes persistants.

Il n'y avait pas de tests significatifs pour les interactions entre traitements par groupe factoriel (comprimé d'antibiotique vs comprimé placebo et pulvérisateur de corticoïde vs pulvérisateur placebo). Les résultats présentés ici sont basés sur les données des patients ayant renvoyé leurs carnets, répondu aux critères (n = 193) et effectué les entretiens validés (n = 14). La colinéarité et le surajustement de nos modèles ont été évalués, mais ni l'un ni l'autre n'ont été démontrés.

Les proportions de patients ayant des symptômes durant 10 jours ou plus étaient de 29 sur 100 (29 %) dans les groupes recevant l'amoxicilline vs 36 sur 107 (33,6 %) dans les groupes sous placebo (ORa, 0,99 ; IC 95 %, 0,57-1,73). Les proportions de patients avec des symptômes durant 10 jours ou plus étaient de 32 sur 102 (31,4 %) dans les groupes recevant le budésonide topique vs 33 sur 105 (31,4 %) dans les groupes sans budésonide (ORa, 0,93 ; IC 95 %, 0,54-1,62). La régression de Cox a confirmé l'absence d'effet significatif de l'amoxicilline (risque relatif pour la résolution, 1,08 [IC 95 %, 0,79-1,48] ; p = 0,63) et du budésonide (risque relatif, 1,05 [IC 95 %, 0,77-1,44] ; p = 0,75).

Lorsque l'analyse de sensibilité était effectuée en utilisant une méthode d'imputation pour les valeurs des patients perdus de vue, les effets estimés de l'amoxicilline sur les symptômes durant 10 jours ou plus (ORa, 0,90 ; IC 95 %, 0,54-1,50) et du budésonide (ORA, 0,90 ; IC 95 %, 0,54-1,50) étaient également non significatifs. La petite différence dans l'effet apparent de l'antibiotique observée dans cette analyse pourrait partiellement s'expliquer par un artéfact lié à de légères différences dans les groupes de randomisation ; en effet, le groupe placebo incluait davantage d'hommes et de patients présentant du pus à l'examen, et ces deux variables étaient prédictives des perdus de vue.

La proportion de guérisons par jour jusqu'à J 14 est présentée dans la Figure 2 pour les groupes amoxicilline vs placebo et budésonide topique vs placebo. La guérison pour chaque patient était définie par la notation d'affection absente ou très bénigne (0 ou 1) pour les 11 items du carnet, pris séparément et ensemble. Aucune différence notable n'était observée dans le délai à la guérison pour chacun des groupes, 40 % des patients étant guéris à 1 semaine. La résolution apparaît plus lente pendant la deuxième semaine (troisième semaine de maladie).

Le score TSS quotidien était basé sur la somme de toutes les valeurs numériques des échelles de Likert (pour les jours 0-10). Pour établir des groupements statistiquement significatifs des symptômes associés, une analyse en composantes principales a été effectuée, avec une rotation varimax. Les 2 premiers sous-groupes de symptômes ont été retenus sur la base des valeurs propres supérieures à 1. Ils incluaient l'indisposition (déter- minée par les symptômes 8-11) ; de Cronbach = 0,92) et la douleur (symptômes 6-8 ; = 0,83).

Le score total de sévérité des symptômes atteignait un maximum de 66 pour les 11 variables. Les données n'étant pas distribuées normalement pour ces scores, les valeurs médianes ont été établies au fil du temps pour chacun des groupes, et sont présentées dans la Figure 3 pour les groupes amoxicilline vs placebo et budésonide topique vs placebo. La régression (quantile) non paramétrique a été effectuée au 10ème jour. Il n'y avait pas de différence significative dans les médianes pour les groupes amoxicilline vs placebo (différence médiane, 0 [IC 95 %, -0,70 à 0,70] ; p > 0,99) ou budésonide vs placebo (différence médiane, 0 [IC 95 %, -0,70 à 0,70] ; p > 0,99). Il n'y avait pas non plus de différence entre les groupes avec l'utilisation du score TSS moyen pour l'ensemble des 14 jours.

Les groupes des symptômes de douleur et d'indisposition identifiés par l'analyse factorielle ont été étudiés séparément en raison de leur importance pour les médecins dans la prise en charge du patient et pour l'évaluation de tout effet différentiel des traitements. Pour le groupe de symptômes de douleur, aucune différence significative n'a été trouvée entre chacun des groupes pour chaque jour ; la résolution complète de la douleur survenait aux jours 6 ou 7, soit 1 jour avant les autres variables du carnet. Le groupe de symptômes d'indisposition a été évalué en utilisant le score moyen de sévérité (score, 0-6) et était basé sur le degré d'indis- position du patient et le degré de restriction dans ses activités quotidiennes. Les interactions entre la sévérité initiale et les groupes de traitement avec une sévérité à 10 jours ont ensuite été testées. Une interaction significative entre la sévérité majorée à l'inclusion et le corticoïde nasal a été trouvée pour le groupe de symptômes d'indisposition. En tenant compte de cette interaction, l'effet du corticoïde sur le groupe de symptômes d'indisposition à 10 jours était de -0,75 (IC 95 %, -1,34 à -0,14) pour un score de sévérité initiale de zéro. Cependant, le coefficient d'interaction était de 0,28 (IC 95 %, 0,10 à 0,45 ; p = 0,003 ; c'est-à-dire que l'effet du corticoïde nasal était réduit de 0,28 pour chaque point d'augmentation dans la sévérité initiale de la sinusite). Ainsi, l'effet du corticoïde pour un patient avec un score de sévérité initiale de 1 est de -0,75+0,28 = -0,47, tandis que pour un patient ayant un score initial de 3, il est de -0,75+0,28 x 3 = 0,09, et pour un score initial de 5, de -0,75+0,28 x 5 = 0,65. En conséquence, le corticoïde nasal a produit un bénéfice clinique chez les patients ayant des symptômes moins sévères dans notre échantillon de sinusite bactérienne probable, et des effets délétères dans les cas de symptômes plus sévères. Aucun événement indésirable grave n'est survenu selon les données expérimentales et cliniques, et l'analyse des cas à 6 semaines.

COMMENTAIRE
À notre connaissance, il s'agit ici de la plus vaste étude contrôlée contre placebo, randomisée, en double aveugle, non financée par l'industrie pharmaceu-tique, évaluant l'efficacité de l'amoxi- cilline chez des patients atteints de sinusite aiguë (avec des signes typiques de sinusite bactérienne) se présentant chez des médecins généralistes, et la seule étude du budésonide suffisamment puissante dans ce groupe de patients. À partir de nos principaux résultats, nous pouvons affirmer, avec une certitude de plus de 95 %, que la taille d'effet rapportée dans la revue Cochrane¹⁶ pour l'amoxicilline (risque relatif, 2,06) ne concerne pas la population dont notre échantillon était issu. Si l'on considère conjointement plusieurs autres études en soins primaires, il apparaît que toute taille d'effet, en supposant un effet des antibiotiques, est significativement inférieure à celle rapportée dans la revue Cochrane,¹⁶ qui incluait les données combinées de populations de soins primaires et secondaires pour guider ses recommandations. Notre définition plus rigoureuse de la sinusite peut signifier que des cas moins bien définis, traités en routine par les médecins en soins primaires, montreraient encore moins d'effets liés à la prise d'antibiotiques.

L'une des limites potentielles de l'étude est sa puissance pour détecter des effets cliniquement bénéfiques de l'antibiotique, et la possibilité d'un résultat faux-négatif.¹⁶ Selon l'IC 95 % pour la différence dans les proportions, nos résultats suggèrent que la différence maximale probable entre les proportions de patients ayant des symptômes pendant 10 jours ou plus comme bénins vs très bénins ou une durée globale des symptômes réduite d'1 jour. Bien que nous ayons pu ne pas détecter des effets minimes, la présence d'un bénéfice clinique est peu probable, en particulier s'il est comparé aux inconvénients des antibiotiques.

Une autre limite potentielle de cette étude réside dans le faible taux d'inclusions (valeur moyenne de 3 patients par médecin généraliste), bien que le recrutement effectué par les médecins de notre étude ait été supérieur à la moyenne dans les études en communauté.⁴³ L'incidence de la grippe saisonnière était faible sur la période étudiée (réduisant ainsi la probabilité de sinusite bactérienne secondaire). Les obstacles fréquents au recrutement incluaient les pres- sions liées au travail empêchant les médecins débordés de s'y consacrer (avec comparativement de faibles taux de remboursement pour le temps consacré à l'étude), et le caractère restrictif de nos critères diagnostiques, qui excluaient de nombreux patients. Ceci suggère que nos résultats devraient néanmoins être généralisables à la population de patients avec des critères de Berg et Carenfelt²⁹ consultant en soins primaires ou chez des médecins généralistes, et que les effets des antibiotiques seraient encore plus faibles dans une population moins sélectionnée.

Les critères de Berg et Carenfelt²⁹ n'ont pas été validés dans des populations de soins primaires et sont peu susceptibles de l'être, compte tenu de la nature invasive des méthodes de référence utilisées (ponction du sinus).¹¹ Bien qu'il soit possible que la valeur prédictive positive trouvée par Berg et Carenfelt (86 %) dans une population de soins secondaires soit inférieure chez des patients de soins primaires, le rapport de vraisemblance pour un test positif de 6,75 n'en signifie pas moins que la plupart des patients ayant les critères de Berg et Carenfelt, reçus en soins primaires, auront une sinusite bactérienne. Pour ce rapport de vraisemblance, une probabilité avant le test de 50 % donne une probabilité après le test d'environ 90 % ; cependant, même une probabilité avant le test de 20 % donne une probabilité après le test de 65 % (en utilisant le nomogramme de Bayes).⁴⁴ Nous soutenons l'utilisation des critères de Berg et Carenfelt²⁹ pour les raisons suivantes : (1) certaines don- nées démontrent que la probabilité post-test de 90 % est une approximation raisonnable¹¹ ; (2) ils représentent les meilleurs critères disponibles validés par des médecins (parce qu'ils utilisent la meilleure méthode de référence d'aspi- ration antrale) ; et (3) selon les données de l'Agency for Healthcare Research and Quality, ils sont comparables, voire supérieurs, à d'autres méthodes, notamment la radiographie.

Le plus important réside sans doute dans le fait que la radiographie, la tomodensitométrie et la vitesse de sédimentation érythrocytaire ne sont pas utilisées dans les consultations de soins primaires du Royaume-Uni avant la décision thérapeutique (ni dans la plupart des contextes de soins pri- maires), de sorte que leur utilisation annexe dans cette étude aurait sérieusement limité la possibilité de généralisation de nos données dans la communauté, qui est concernée par la majorité des prescriptions d'antibiotiques. Nous admettons qu'il existe des variations culturelles dans l'utilisation de ces tests annexes ; cependant, notre méthode de recrutement, l'utilisation de critères cliniques standardisés, et les taux de prescriptions d'antibiotiques similaires observés entre les États-Unis, le Royaume-Uni et certains pays d'Europe, contribuent conjointement à conforter la possibilité de généralisation probable de nos résultats.

Le schéma posologique de 500 mg d'amoxicilline 3 fois par jour pendant 7 jours est similaire à celui de l'étude menée par van Buchem et coll.¹⁸ et de plusieurs autres études en soins primaires.^22-25,27 Il est conforme aux recommandations du Royaume-Uni et des États-Unis en traitement de première intention, en particulier lorsque l'incidence de Moraxella est susceptible d'être faible. Trois méta-analyses n'ont trouvé aucune donnée démontrant la supériorité d'une classe particulière d'antibiotiques par rapport aux autres dans la sinusite aiguë ;^16,45,46 il est donc peu probable qu'un autre antibiotique aurait produit des résultats différents. L'absence d'efficacité peut être due à une mauvaise pénétration dans les cavités, qui est caractéristique aux antibiotiques.

De même, les corticoïdes topiques semblent n'avoir globalement aucun effet cliniquement bénéfique dans la population étudiée. Cependant, une forte interaction entre la sévérité initiale et le résultat a été observée pour le corticoïde nasal (p = 0,003), indiquant que le corticoïde topique nasal a produit des bénéfices dans les cas plus bénins de l'échantillon, mais n'en a produit aucun dans les cas plus sévères. Ainsi, cette étude pourrait être interprétée comme une corroboration des résultats de Meltzer et coll.³² concernant l'efficacité des corticoïdes topiques dans la sinusite aiguë, où la population était définie par une affection moins sévère et une moindre probabilité d'infection bactérienne aiguë. Ceci suggère que les corticoïdes topiques (en raison de leur mode de délivrance local aux muqueuses) sont plus susceptibles de produire un bénéfice à un stade précoce de l'histoire naturelle de la maladie, avant le développement de stades plus réfractaires, caractérisés par des sécrétions épaisses, la est de 13,5 % (soit un nombre de patients à traiter 7). Nos critères d'évaluation continus sont plus sensibles pour détecter tout effet cliniquement utile (ET de 0,4 ; soit une petite taille d'effet). En conséquence, nous pouvons être sûrs de ne pas avoir manqué une différence de 4 points de pourcentage sur le score TSS, ce qui équivaut approximativement à un tiers des patients notant leurs symptômes fermeture de l'ostium, et une inflammation sévère avec signes systémiques.

Selon nos principales conclusions, ni l'antibiotique ni le corticoïde topique, seuls ou associés, n'ont d'effet sur la sévérité des symptômes, la durée ou l'évolution naturelle de la maladie, chez les patients ayant des signes typiques de la sinusite bactérienne aiguë.

Les corticoïdes topiques sont susceptibles d'être efficaces chez les patients présentant ces caractéristiques, mais avec des symptômes moins sévères à la présentation.

Informations sur les auteurs
Correspondance : Ian G.Williamson, MD, University of Southampton, Aldermoor Close, Southampton SO165ST, England (igw{at}soton.ac.uk).

Contributions des auteurs : Le Dr Williamson a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude : Williamson, Little.

Recueil des données : Williamson, Rumsby, Benge, Moore, Cross.

Analyse et interprétation des données : Williamson, Rumsby, Benge, Moore, Smith, Little.

Rédaction du manuscrit : Williamson, Benge, Smith, Little.

Revue critique du manuscrit : Williamson, Rumsby, Benge, Moore, Cross, Little.

Analyse statistique : Williamson, Rumsby, Benge, Smith, Little.

Obtention du financement : Williamson, Little.

Aide administrative, technique et matérielle : Rumsby, Benge, Moore, Cross.

Supervision de l'étude : Williamson.

Liens financiers : Le Dr Little a déclaré avoir reçu des honoraires de consultant pour des demi-journées d'Abbott Pharmaceuticals pour travailler sur le sujet des complications des infections du tractus respiratoire.

Aucun autre auteur n'a déclaré de liens financiers.

Financement/Soutien : Cette étude a bénéficié du soutien du UK Department of Health.

Rôle du sponsor : Le UK Department of Health n'a pas participé au schéma et à la conduite de l'étude, au recueil, l'analyse et l'interprétation des données, à la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.

Autres contributions : Nous remercions pour le financement, le UK Department of Health, pour leur participations, les patients, et les médecins et consultations ayant fait les inclusions.

Affiliations des auteurs : Department of Medicine, University of Southampton, Southampton, England; Southampton Statistical Sciences Research Institute, Southampton, England; and NightingaleSurgery, Romsey, England.

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ARTICLE EN RAPPORT

La sinusite aiguë - traiter ou ne pas traiter?
Morten Lindbaek
JAMA. 2007;298:2543-2544.
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