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Les études d’association permettent elles d’améliorer la génétique de la maladie thromboembolique veineuse
Joseph Emmerich, MD, PhD;
Pierre Morange, MD
Les années récentes ont permis le développement des études d’association au niveau du génome entier (ou études pangénomiques), avec des succès important dans la découverte de déterminants génétiques inconnus associés à certaines pathologies fréquentes. La démonstration récente de cet outil a été apporté en juin 2007 par un consortium (The Wellcome trust Case Control Consortium [WTCCC]) de plus de 50 groupes de recherche britanniques (1). Ces auteurs ont étudié 14000 cas de 7 maladies fréquentes et 3000 témoins communs pour ces pathologies. Ils ont ainsi pu identifier 24 associations indépendantes (p<5x10-7) ; 1 dans la dépression, 1 dans la maladie coronaire, 9 dans la maladie de Crohn, 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, 7 dans le diabète de type 1, 3 dans le diabète de type 2. De façon intéressante, l’association retrouvée entre un polymorphisme de la région du chromosome 9p21.3 et la maladie coronaire, a pu être rapidement validé dans d’autres études d’association au niveau génomique (2). La réplication de ces études d’association entre génotype et phénotype est importante et souligne l’intérêt d’un locus mis en évidence dans ces études d’association génomique, comme cela a été récemment souligné (3).
Pour la maladie thromboembolique veineuse (MTEV), on ne disposait pas jusqu’ici de larges études pangénomiques d’association jusqu’à la publication dans ce numéro du JAMA de l’étude de l’équipe de Frits Rosendaal à Leiden. La MTEV est une pathologie fréquente qui est liée à de nombreux facteurs environnementaux et génétiques, qui interagissent fréquemment entre eux pour finalement entraîner la survenue d’un épisode thrombotique. Environ un épisode thrombotique idiopathique sur deux reste inexpliqué, malgré l’amélioration des connaissances concernant les anomalies génétiques responsables de thrombophilie (revue dans 4). La mise en évidence de nouveaux facteurs de risque génétique associés à la MTEV est une recherche importante afin d’améliorer la prédiction du risque et également nos connaissances sur la physiopathologie de la maladie. Ceci peut être effectué par une classique approche gène-candidat, qui a permis quelques avancées intéressantes ces dernières années (5,6). Cette approche est limitée par le fait qu’elle ne peut porter que sur des voies physiopathologiques déjà connues et qu’elle nécessite de mettre en évidence un phénotype intermédiaire associé au variant génétique associé à la maladie. L’intérêt des études d’association pangénomique est que cette approche ne nécessite pas d’hypothèse mécanistique a priori . Elle a donc l’énorme avantage d’identifier des associations insoupçonnées permettant théoriquement d’effectuer des découvertes plus originales impliquant des gènes non suspects en regard des connaissances actuelles sur la physiopathologie.
Dans leur étude, Rosendaal et al. ont génotypé 19682 polymorphismes. Il est actuellement bien établi que l’analyse d’un tel nombre de polymorphismes dans une même étude est biaisée par la mise en évidence de nombreuses associations faussement positives. Une des forces de cette étude est d’avoir contrôlé ce biais en répliquant sur 3 larges études indépendentes (incluant au total 3155 cas et 5087 controles) leurs résultats. Parmi les 19682 polymorphimes génotypés au départ, seulement 3 sont assez fortement associés à la MTEV dans les 3 études. De manière intéressante, ces 3 polymorphismes sont présents sur des gènes codant pour des molécules impliquées dans la coagulation confirmant le rôle majeur de celle-ci dans la MTEV. Ainsi, ces 3 polymorphismes sont situés dans le gène SERPINC1 codant l’Antithrombine, GP6 codant la GPVI (glycoprotéine plaquettaire jouant un role dans l’activation plaquettaire) et CYP4V2 codant un cytochrome de la famille CYP450 localisé à proximité du gène du facteur XI.
Plusieurs faiblesses de cette belle étude méritent d’être soulignées. La première concerne le nombre restreint de polymorphismes étudiés. Ainsi, le nombre de polymorphisme génotypé, 19682, est probablement trop faible pour capturer la majeure partie de l’information du génome. Le génome humain contient environ 5 millions de polymorphismes communs et il est généralement admis que le génotypage de 5 à 10 % des polymorphismes (soit environ 200 à 500 000) est nécessaire pour couvrir le génome (7). La puce de génotypage haut débit utilisée dans cette étude regroupe essentiellement des polymorphismes non synonymes pouvant affecter la fonction de la molécule mais est peu riche en polymorphismes affectant les zones régulatrices du gène. En comparaison, les puces dernières générations permettent de génotyper plus de 900 000 polymorphismes et sont donc beaucoup plus puissantes dans ce type d’approche. La deuxième faiblesse concerne le poids épidémiologique des variants découverts. Ainsi, les effets observés bien que significatifs sont très modestes. Par exemple, les individus porteurs du génotype AA du rs13146272 du CYP4V2 augmente le risque de 49% seulement (largement moindre que celui observé par exemple pour le FII 20210A qui augmente le risque d’un facteur 3 à 4) (4). Cependant, comme le souligne les auteurs, cet effet peut être largement plus important si ce polymorphisme commun interagit avec d’autres facteurs de risque génétiques ou environnementaux, ce qui reste à étudier. Enfin, il est nécessaire de souligner que ces études bien que larges n’ont inclus que des individus hollandais, et qu’il est donc nécessaire de confirmer ces résultats dans d’autres populations et ethnies.
En conclusion, ce travail montre encore une fois la pertinence de l’approche génome entier dans la mise en évidence de variants génétiques impliqués dans les maladies complexes. Des études portant sur un plus grand nombre de polymorphismes pourraient permettre d’identifier des voies physiopathologiques autres que celle de la coagulation dans le développement de la MTEV.
Les commentaires dans le JAMA-français représentent l’opinion des auteurs et du JAMA-français, mais non pas celle de l’American Medical Association.
Informations sur les auteurs
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Correspondance : Joseph Emmerich INSERM U765, Faculté des Sciences Biologiques et Pharmaceutiques 4 avenue de l’Observatoire 75006 Paris Tel : 33 - 1 53 73 99 39 Fax : 33 - 1 44 07 17 72 Email : joseph.emmerich{at}egp.aphp.fr
Liens financiers : le Docteur Emmerich déclare avoir reçu des honoraires de la part de HMPublications.
Affiliation des auteurs : Joseph Emmerich, INSERM, Unité 765, Faculté des Sciences Biologiques et Pharmaceutiques, Paris F-75006, France et Université Paris Descartes, et HEGP service de Médecine Vasculaire-HTA, Paris F-75015, France ; Pierre Morange, INSERM, UMR S 626, Université de la Méditerranée, Marseille F-13385, France
Voir résumé de l’article page 1306
Bibliographie
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1. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 2007. 447:661-678
PUBMED
2. Emmerich J, Ridker P. Can fishing for new genes catch patients at rislk of coronary artery disease ? Clinical Chemistry 2008;54:453-455
FREE FULL TEXT
3. Chanock SJ, Manolio T, Boehnke M, et al. Replicating genotype-phenotype associations. Nature. 2007;447:655-660
PUBMED
4. Aiach M, Emmerich J. Thrombophilia genetics. In, Hemostasis and Thrombosis : Basic Principles & Clinical Practice. Fifth Edition. Ed: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, Lippincott, Williams & Wilkins. 2006:p.779-93.5. Saposnik B, Reny JL, Gaussem P, Emmerich J, Aiach M, Gandrille S. A haplotype of the EPCR gene is associated with increased plasma levels of sEPCR and is a candidate risk factor for thrombosis. Blood. 2004;103:1311-8.
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6. Le Flem L, Picard V, Emmerich J, Gandrille S, Fiessinger JN, Aiach M, Alhenc-Gelas M. Mutations in promoter region of thrombomodulin and venous thromboembolic disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:1098-104.
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7. Daly MJ, Rioux JD, Schaffner SF, Hudson TJ, Lander ES. High-resolution haplotype structure in the human genome. Nat Genet. 2001;29:229-32.
PUBMED
ARTICLE EN RAPPORT
Variants génétiques associés aux thromboses veineuses profondes
Irene D. Bezemer, Lance A. Bare, Carine J. M. Doggen, Andre R. Arellano, Carmen Tong, Charles M. Rowland, Joseph Catanese, Bradford A. Young, Pieter H. Reitsma, James J. Devlin, et Frits R. Rosendaal
JAMA. 2008;299:1306.
Résumé
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