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Combiner la chimio-embolisation avec l’ablation par radiofréquence

Andrew X. Zhu, MD, PhD; Ghassan K. Abou-Alfa, MD

JAMA. 2008;299(14):1716-1718

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente une maladie maligne difficile d'importance mondiale : le sixième cancer en fréquence et le tiers des décès liés aux cancers.¹ Les taux d'incidence du CHC aux Etats-Unis et en Europe occidentale sont croissants.^{2, 3} En dépit des nombreux efforts pour prévenir et dépister les CHC, seuls 20% à 30% des patients se présentent à un stade précoce de la maladie favorable aux traitements curatifs, comme la résection chirurgicale et la transplantation hépatique.^4,5 Bien que de nombreuses options thérapeutiques soient disponibles pour les CHC non résécables, les avantages et les limitations de ces différentes approches de traitement demeurent controversées.

Dans ce numéro du JAMA, Cheng et coll. ⁶ rapportent leurs résultats d’utilisation de la chimio-embolisation transartérielle combinée (TACE) et de l'ablation par radiofréquence (RFA) dans un essai randomisé de phase III chez des patients atteints de CHC. Cette étude importante apporte un rationnel, des profils de tolérance, et les preuves d’une amélioration du contrôle de la maladie et des bénéfices sur la survie qui soutiennent l'utilisation d'une option originale de traitement dans les CHC.

L'ablation par radiofréquence est typiquement effectuée par voie percutanée en avançant dans la tumeur une électrode spécialement conçue et en délivrant une dose d’énergie par radiofréquence pour générer une zone de destruction thermique autour de la tumeur et une marge de 1 cm environnant le foie. L’expérience étendue à travers le monde est en faveur de l'utilisation de la RFA comme excellente option de traitement pour les petits CHC (<3 cm), avec des taux de contrôle de la maladie à trois ans allant de 80% à 90% dans la plupart des séries.^7-9 Chez les patients présentant une maladie de stade intermédiaire avec des lésions ou des tumeurs multinodulaires supérieures à 4 cm de diamètre, TACE a été l'option de traitement par défaut, certaines études la soutenant.^10,11 TACE tire profit du double apport sanguin au foie normal par la veine porte et l'artère hépatique. D'un autre côté, le CHC tire son apport sanguin presque entièrement de l'artère hépatique.

Pendant la procédure, un cathéter angiographique est avancé dans les branches de l'artère hépatique fournissant la tumeur et des agents chimiothérapeutiques (par exemple, la doxorubicine, cisplatine) typiquement mélangés à un agent huileux de contraste (par exemple, le lipiodol ou l’éthiodol) sont injectés, suivi d'un agent d'occlusion tel que des perles d'alcool polyvinylique. Ces perles sont transportées par la circulation dans les artérioles hépatiques terminales, où elles se logent et occluent les vaisseaux, ce qui provoque une nécrose ischémique de la tumeur.

L'expérience avec TACE a été mélangée, laissant beaucoup de questions et de polémiques sans réponse. Alors que plusieurs études n'ont pas montré d’avantage sur la survie,^12-15 2 études ont démontré une amélioration de la survie globale par rapport au meilleur traitement palliatif dans des populations de patients très sélectionnées. Dans un essai contrôlé et randomisé, Llovet et coll.¹⁰ ont démontré que les patients (>80% avec une cirrhose sous-jacente associée à une hépatite C) ayant reçu TACE avec de la doxorubicine avaient eu une amélioration de la survie globale comparée à ceux ayant reçu le meilleur soin palliatif (P=0.009). Les probabilités de survie à 1 et 2 ans étaient respectivement de 82% et 63% pour la chimio-embolisation et de 63% et 27% pour les témoins.

Dans une autre étude monocentrique menée à Hong Kong où la majorité des patients avait une infection sous-jacente par hépatite B, Lo et coll.¹¹ ont prouvé que les patients avec un CHC non résécable ayant reçu TACE avec du cisplatine avaient eu une amélioration de la survie (1 an, 57% ; 2 ans, 31% ; 3 ans, 26%) comparés à ceux ayant reçu seulement un contrôle symptomatique (1 an, 32% ; 2 ans, 11% ; 3 ans, 3% ; P=0.002). En dépit de ces 2 études positives, il est clair que cette approche ne s’applique que chez des patients très sélectionnés. Pour maintenir les avantages d’une réponse soutenue, les patients ont besoin souvent de procédures répétées.

La RFA et TACE ont des limitations et des inconvénients utilisés seuls. À mesure que la taille de la tumeur augmente, l'efficacité de la RFA est généralement réduite. C'est probablement dû à une résection incomplète et à flux de sang accru dans les plus grandes lésions conduisant à une perte de chaleur. On a présumé qu'en administrant TACE avant RFA (TACE-RFA), il serait possible de réduire ou d’éliminer la perte de chaleur atténuée par la perfusion tissulaire. ^16-19 En conséquence, le volume d'ablation de la nécrose par coagulation a pu être augmenté, permettant un traitement plus efficace sur des CHC de plus grande taille qu'avec la RFA seule. Cette approche combinée a été essayée dans des centres uniques avec des résultats préliminaires encourageants pour des lésions plus grandes.^17-19

Comme il est rapporté dans l’article de ce numéro du JAMA, Cheng et coll.⁶ ont adopté cette approche dans une étude randomisée soigneusement conçue de phase III pour comparer l'efficacité et la sûreté de TACE-RFA combiné contre TACE seule ou RFA seule. Les investigateurs ont randomise 291 patients avec un CHA supérieur à 3 cm à des traitements TACE-RFA combiné (n=96), TTACE (n=95), ou RFA (n=100). Pendant un suivi médian de 28.5 mois, la survie médiane des patients sous TACE-RFA a été de 37 mois comparés à 24 mois pour ceux sous TACE seule (P<0.001) et à 22 mois pour ceux sous RFA (P<0.001). Des protocoles prédéfinis de traitement ont été suivis dans chaque groupe. Les profils de tolérance des patients recevant TACE-RFA étaient comparables à ceux recevant TACE seule. La force de l'étude était le schéma prospectif et randomisé avec des données à long terme de survie. Dans une analyse pré-planifiée de sous-groupe, les avantages observés sur la survie étaient semblables en comparant TACE-RFA à RFA seul chez des patients ayant un CHC uninodulaire, ou à TACE seule chez des patients ayant un CHC multinodulaire. En outre, les avantages étaient encore présents dans le groupe TACE-RFA pour les lésions entre 5 et 7.5 cm.

Cette étude a également plusieurs limites. D'abord, parce que l'étude a été entreprise dans un seul centre en Chine, tous les traitements étant administrés par seulement 5 investigateurs, les résultats de cette ont besoin étude d'être confirmés globalement dans d'autres centres, particulièrement parce que les facteurs démographiques des patients et les facteurs de risque de développement d’un CHC sont différents dans d'autres pays. En second lieu, le choix des patients participant à cette étude était très rigoureux et les résultats peuvent ne s'appliquer qu’à un pourcentage relativement faible de la population des patients. Troisièmement, on ne sait pas si les 3 traitements prédéfinis ont besoin d’être administrés systématiquement en pratique clinique. Si la procédure initiale est réussie, il peut ne pas y avoir un besoin immédiat de répéter la procédure systématiquement.

En dépit de traitements locaux agressifs comprenant la RFA, TACE, ou TACE-RFA, les récidives et les métastases à distance continuent d’exercer un effet significatif sur la survie globale des patients ayant un CHC. Les agents chimiothérapeutiques utilisés systématiquement dans TACE sont sub-optimaux pour contrôler la maladie systémique. Par conséquent, la combinaison de traitements systémiques efficaces avec des traitements locaux comporte une promesse d'amélioration future des résultats thérapeutiques. Récemment, les résultats d'une étude de phase III randomisé contre placebo ont démontré que le sorafenib améliorait la survie de patients ayant un CHC avancé.²⁰ Le sorafenib est un inhibiteur oral de multikinases qui bloque la prolifération des cellules tumorales en ciblant la voie de signalisation de Raf/MEK/ERK (RAF/protéine kinase mitogène-activée/kinase associée au signal extracellulaire) et exerce un effet anti-angiogénique en ciblant la tyrosine kinase VEGFR-2 (le récepteur 2 du facteur de croissance endothéliale vasculaire), VEGFR-3, et le récepteur des PDGF (facteur de croissance dérivé des plaquettes).^21,22 Les résultats de cette étude fournissent une première preuve de l’amélioration globale sur la survie dans la maladie avancée. D'autres agents moléculairement ciblés sont en cours de développement actif.

La combinaison d’un agent anti-angiogénique avec TACE ou l’administrer après TACE peut inhiber l'augmentation des niveaux plasmatiques du VEGF que l’on observe après la procédure et bloquer la néo-vascularisation et la recroissance de la tumeur. Dans le cas de la RFA, une composante clé de la limite de la taille est l'effet « puits de chaleur » du flux de sang de la tumeur. TACE peut améliorer l'efficacité de la RFA en diminuant le flux sanguin de la tumeur.^17-19 L’aide d’un agent anti-angiogénique peut fournir une autre stratégie pharmacologique potentielle pour diminuer le flux sanguin de la tumeur. À l'appui de cette hypothèse, le sorafenib a montré qu’il augmentait la zone de coagulation induite par la RFA, diminuait la densité microvasculaire et le flux sanguin de la tumeur sur l’imagerie par résonance magnétique utilisant un marqueur isotopique du flux sanguin artériel dans un modèle de souris ayant eu une greffe de cellules de carcinome du rein.²³

L'étude de Cheng et al⁶ fournit la preuve initiale en faveur de l'utilisation de la combinaison TACE-RFA comme nouvelle option de traitement chez des patients très sélectionnés ayant un CHC non résécables. Cette étude montre une possibilité mécaniste importante—à savoir que le changement du micro-environnement de la tumeur et le soutien de la vascularisation peuvent aider à améliorer l'efficacité de la thérapie localisée dans cette pathologie. Cependant, en dépit des résultats positifs de cette étude, le rôle exact pour TACE-RFA dans le traitement des patients ayant un CHC non résécable demeure une question controversée et non définie, semblable à la situation de plusieurs thérapies interventionelles. Chez des patients présentant une maladie à un stade précoce, la chirurgie ou la RFA demeurent le choix initial de traitement et l'approbation récente du sorafenib a fourni une nouvelle option de traitement dans les CHC avancés. Une prolongation logique sera de faire des études qui évalueront l'avantage additif potentiel offert par des modalités complémentaires de traitement, telles que des agents ciblés en association avec TACE ou la RFA. Cependant, s’ajoutant à la complexité d'évaluer ces approches viendra l'approbation continue potentielle de nouvelles thérapies systémiques pour traiter les CHC « non résécables».

Informations sur les auteurs
Correspondance: Andrew X. Zhu, MD, PhD, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Lawrence House/POB 232, 55 Fruit St, Boston, MA 02114(azhu{at}partners.org).

Liens financiers: Le Dr. Zhu a rapporté avoir siégé au comité consultatif de Bayer et le Dr. Abou-Alpha a rapporté avoir reçu un pour ses recherches de Bayer.

Les éditoriaux représentent les avis des auteurs et du JAMA et pas des ceux de l’American Medical Association.

Affiliations des auteurs: Massachusetts General Hospital Cancer Center, and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (Dr Zhu); and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York (Dr Abou-Alfa).

Voir aussi p 1669.

BIBLIOGRAPHIE
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