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Effet de l’acide folique et des vitamines B sur le risque d’événements cardiovasculaires et la mortalité totale chez les femmes à risque élevé de maladies cardiovasculairesUn essai randomisé
Christine M. Albert, MD, MPH;
Nancy R. Cook, ScD;
J. Michael Gaziano, MD, MPH;
Elaine Zaharris, BA;
Jean MacFadyen, BA;
Eleanor Danielson, MIA;
Julie E. Buring, ScD;
JoAnn E. Manson, MD, DrPH
JAMA. 2008;299(17):2027-2036
RÉSUMÉ
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Contexte Des études randomisées récentes chez des patients ayant une maladie cardio-vasculaire préexistante (CVD) n'ont pas été en faveur d’un bénéfice de la supplémentation en vitamine B sur le risque cardio-vasculaire. Les données d'observation suggèrent que les avantages pourraient être plus importants chez les femmes, pourtant les femmes étaient sous-représentées dans les épreuves randomisées publiées.
Objectif Examiner si une combinaison d'acide folique, de vitamine B6, et de vitamine B12 abaisse le risque de CVD chez des femmes à haut risque de CVD et sans CVD.
Schéma, environnement et participants Au sein d’une étude randomisée en cours sur les vitamines anti-oxydantes, 5442 femmes, issues de professions de santé aux USA, âgées de 42 ans ou plus, ayant des antécédents de CVD ou 3 facteurs de risque coronaires ou plus, ont été inclus dans une étude randomisée, en double insu, contre placebo, pour recevoir une pilule contenant de l'acide folique, de la vitamine B6 et de vitamine B12 ou un placebo assorti, et ont été traités pendant 7.3 années à partir d'avril 1998 jusqu'à juillet 2005.
Traitement Prise quotidienne d'une pilule contenant 2.5 de mg d'acide folique, 50 mg de vitamine B6, et 1 mg de vitamine B12.
Principaux critères de jugement Critère composite comprenant l’infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux, la revascularisation coronaire, ou la mortalité d’origine CVD.
Résultats Comparé au placebo, au total, 796 femmes ont eu un événement CVD confirmé (406 dans le groupe actif et 390 dans le groupe placebo). Les patients recevant le traitement actif avec des vitamines ont eu un risque semblable pour le critère primaire composé cardiovasculaire (226.9/10 000 années-personnes contre 219.2/10 000 années-personnes pour le groupe actif contre le groupe placebo ; risque relatif [RR], 1.03 ; intervalle de confiance à 95% [IC], 0.90-1.19 ; P=0.65), aussi bien que pour les critères secondaires comprenant l'infarctus du myocarde (34.5/10 000 personnes-année vs 39.5/10 000 personnes-année; RR, 0.87 ; IC 95%, 0.63-1.22 ; P=0.42), AVC (41.9/10 000 personnes-années contre 36.8/10 000 personnes-années; RR, 1.14 ; IC 95%, 0.82-1.57 ; P=0.44), et mortalité par CVD (50.3/10 000 personnes-années contre 49.6/10 000 personnes-années; RR, 1.01 ; IC 95%, 0.76-1.35 ; P=0.93). Dans une sous-étude biologique sanguine, le niveau moyen numérique d'homocystéine plasmatique a diminué de 18.5% (IC 95%, 12.5%-24.1% ; P<0.001) dans le groupe actif (n=150) par rapport à celui observé dans le groupe placebo (n=150), donnant une différence de 2.27 µmol/l (IC 95%, 1.54-2.96 µmol/l).
Conclusion Après 7.3 ans de traitement et de suivi, une pilule combinant de l’acide folique, de la vitamine B6 et de la vitamine B12 n'a pas réduit un critère combiné comprenant les événements cardio-vasculaires totaux chez des femmes à haut risque, en dépit de l'abaissement significatif de l’homocystéine.
Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT00000541
Les niveaux d'homocystéine ont été directement associés au risque cardio-vasculaire dans des études d'observation 1; il a été montré que la supplémentation quotidienne par acide folique, vitamine B6, vitamine B12, ou une combinaison réduisait les niveaux d'homocystéine à divers degrés dans des études dintervention.2 Sur la base de ces données, plusieurs études randomisées ont été conçues pour évaluer l'hypothèse qu’une supplémentation en acide folique ou vitamines B ou les deux préviendrait les maladies cardio-vasculaires (CVD). Cependant, les études publiées chez des patients présentant une maladie vasculaire préexistante n'ont pas démontré d’avantage de l’acide folique ou des vitamines B sur le risque de CVD.3 Les participants à des études d'observation ont été suivis pendant plus longtemps que les participants aux études randomisées ; 1 En conséquence, il est plausible que l'abaissement de l’homocystéine aurait pu avoir eu un effet plus important si les participants avaient été traités et observés sur de plus longues périodes. Les méta-analyses des études randomisées suggèrent que les avantages pourraient être plus élevés avec de plus longues durées de traitement, 4 mais la majorité des études publiées ont 2 ans ou moins de suivi, 3 1 étude seulement ayant 5 ans de suivi.5
Les femmes ont été sous-représentées dans les études d'observation et dans les études randomisées sur la réduction de l’homocystéine, et des données limitées de méta-analyses des études d'observation suggèrent que les femmes pourraient tirer dans une large mesure un bénéfice de la réduction de l’homocystéine. Dans la méta-analyse la plus récente de ces études d'observation, un niveau 25% inférieur de l’homocystéine était associé à un risque inférieur de 32% (intervalle de confiance de 95% [IC], 15%-45%) de maladie coronarienne chez les femmes par rapport à un risque de 15% inférieur (IC 95%, 8%-21%) chez les hommes.1 Bien que des femmes aient été inclus dans les méta-analyses d’études randomisées, 3,6 les risques relatifs (RR) chez les femmes n'ont pas été séparément estimés. Etant donné le manque de données chez les femmes et l’influence connue des oestrogènes sur les niveaux d'homocystéine,7,8 des études randomisées ayant une puissance suffisante sur la réduction de l’homocystéine chez les femmes sont encore nécessaire.9
La présente étude, la Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study (WAFACS), a évalué si une combinaison d'acide folique, de vitamine B6, et de vitamine B12 réduirait les événements cardio-vasculaires totaux chez des femmes à haut risque de développement d’une CVD pendant un suivi de 7,3 ans.
METHODES
Schéma de l’étude
WAFACS était une étude randomisée, à double insu, contre placebo qui évaluait si une pilule contenant de l'acide folique (2.5 mg/j), vitamine B6 (50 mg/j), et vitamine B12 (1 mg/j) réduisait le risque d'événements vasculaires majeurs chez des femmes à haut risque ayant des antécédents de CVD ou au moins 3 facteurs de risque cardio-vasculaires. L’étude WAFACS a commencé en 1998, lorsque de l’acide folique, de la vitamine B6, et de la vitamine B12 ont été ajoutés à l'étude Women’s Antioxidant Cardiovascular Study (WACS), une épreuve 2x2x2 factorielle en cours sur 3 vitamines anti-oxydantes (C, E, et bêta-carotène), qui ont augmenté ainsi à une épreuve factorielle de 4 groupes. La conception factorielle a permis un examen non seulement des effets principaux de chaque agent, mais également des interactions potentielles entre les agents. Une interaction entre les vitamines anti-oxydantes et l'acide folique était plausible car la réduction de l’homocystéine pourrait avoir des effets antioxydants.10 Les détails du schéma de l’étude globale 11 et les résultats du groupe antioxydant ont été rapportés précédemment.12 Ce rapport décrit les résultats sur la CVD du groupe de traitement avec un comprimé contenant de l’acide folique, de la vitamine B6, et de la vitamine B12 (FIGURE 1).
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Figure 1. Distribution des composants en acide folique, vitamine B6, et vitamine B12 de la WAFACS
WACS indique Women’s Antioxidant Cardiovascular Study; WAFACS, Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study.
a Les informations sur la mortalité et la morbidité ont été complètes pour 98.9% et 98.0% des personnes-années de suivi, respectivement.
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L'étude était parrainée par le National Heart, Lung, and Blood Institute des National Institutes of Health. Les vitamines de l’étude et le placebo assorti étaient fournis par BASF Corporation, Mount Olive, New Jersey. L'épreuve a été approuvée par le comité d'examen institutionnel du Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, et tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit. Un comité indépendant des données et de la tolérance a suivi la tolérance des participants, la qualité globale et l'intégrité scientifique de l'étude.
Population de l’étude
Dans l’étude initiale WACS, 8171 professionnels de santé de sexe féminin dans l'ensemble des Etats-Unis ont été randomisés selon un schéma 2x2x2 factoriel entre juin 1995 et octobre 1996 en vue de recevoir de la vitamine C (500 mg/d), de la vitamine E (600 unités internationales un jour sur deux), et du bêta-carotène (50 mg un jour sur deux) comparés à des placebos assortis respectifs, pour 8 groupes de traitement. Parmi ces femmes, 5922 (72.5%) ont retourné un échantillon sanguin au début de l'épreuve, avant le déclenchement de la supplémentation en acide folique, et 98.8% ont rempli un questionnaire semi-quantitatif de fréquence alimentaire, employé pour évaluer la consommation alimentaire comprenant du folate à la ligne de base.
Les femmes étaient éligibles dans WACS si elles étaient âgées de 40 ans ou plus, ménopausées ou n’avaient aucune intention de grossesse, et des antécédents rapportés de CVD ou au moins 3 facteurs de risque cardiaques. La CVD était définie par des antécédents rapportés d'infarctus du myocarde (IDM), d’AVC, de revascularisation coronaire ou périphérique, d’angine de poitrine, ou d’accident ischémique transitoire. Les facteurs de risque cardiaques qualifiants étaient une hypertension diagnostiquée, une élévation du cholestérol , des antécédents de diabète et ou des antécédents familiaux d’IDM prématuré (< 60 ans), d’obésité (index de masse de corps >30 [calculé comme le poids en kilogrammes divisé par la taille en mètres carrés]), et les femmes tabagiques.12 Etaient exclues les femmes ayant une histoire de cancer (sauf un cancer cutané n’étant pas un mélanome) dans les 10 dernières années, n'importe quelle maladie grave non-CVD, ou celles qui employaient actuellement de la warfarine ou d'autres anticoagulants.
Pour être éligible pour recevoir l'acide folique, la vitamine B6, et la vitamine B12, les participants potentiels à l’étude en cours comprenant 8 groupes devaient en plus être volontaires pour renoncer aux suppléments individuels en acide folique, vitamine B6, et vitamine B12 au delà des niveaux de la consommation journalière recommandée aux USA (RDA) de 400 µg d'acide folique, 2 mg de vitamine B6, ou 6 µg de vitamine B12 pendant l’essai.2 L'utilisation de multivitamines à/ou au-dessous des niveaux RDA était permise. En avril 1998, 5442 de ces femmes ont été en plus randomisées pour recevoir un comprimé contenant 2.5 mg d'acide folique, 50 mg de vitamine B6, et 1 mg de vitamine B12 (traitement actif) ou un placebo assorti quotidiennement, créant de ce fait un total de 16 groupes distincts de traitement. Tous les investigateurs de l’étude, le personnel, et les participants étaient ignorants de la randomisation thérapeutique des participants.
Procédures de suivi
Après randomisation et annuellement ensuite, les participants recevaient par poste mensuellement des paquets avec un calendrier contenant les agents actifs ou les placebos. Les participants ont été suivis annuellement par des questionnaires sur l’observance, l'utilisation de suppléments hors étude, et pour l'occurrence de maladies graves ou d’événements défavorables. Une autorisation écrite pour les dossiers médicaux a été demandée aux participants qui rapportaient des données cardio-vasculaires ou de leurs proches parents en cas de décès. Les certificats de décès ont été également obtenus. Un comité des médecins pour les critères travaillait en aveugle par rapport à la randomisation thérapeutique et évaluait les événements cardio-vasculaires primaires et secondaires correspondant aux critères.
Les médicaments à l’étude et l'évaluation des critères ont été continués en aveugle jusqu'à la fin programmée de l’étude, le 31 juillet 2005. Le suivi et la validation des critères rapportés ont été faits en juillet 2006 pour une durée de suivi de 7.3 ans. À la fin programmée de l’étude le 31 juillet 2005, le suivi de la morbidité et de la mortalité était à 92.6% complet. Compté en termes de personne-temps, l'information sur la mortalité et la morbidité était complète pour 98.9% et 98.0% personnes-années de suivi, respectivement.
Etude ancillaire sur les échantillons de sang
Les femmes dans WAFACS qui fournissaient une prise de sang à la ligne de base en 1996, avant le déclenchement d’une supplémentation de fond en acide folique dans les approvisionnements alimentaires aux USA en 1998, étaient éligibles dans cette sous-étude pré-planifiée. Des 2596 participants éligibles, 300 (150 dans le traitement actif et 150 dans le groupe de placebo) ont fourni un échantillon sanguin à la fin du traitement randomisé. Ces femmes ont été aléatoirement choisies parmi les participantes adhérentes aux traitements à l'étude. Les niveaux plasmatiques en folate (méthode de chimio-luminescence utilisant l’auto-immuno-analyseur Elecsys 2010, Roche Diagnostics, Bâle, Suisse) et d’homocystéine (analyse enzymatique utilisant l'analyseur Hitachi 917, Roche Diagnostics, Bâle, Suisse) ont été mesurés dans les échantillons de la ligne de base et du suivi en aveugle dans la même foulée analytique.
Critères de l’étude
Les critères primaires comprenaient un critère combiné avec la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire, qui incluait les nouveaux IDM, les AVC, les procédures coronaires de revascularisation (pontage coronaire ou intervention coronaire percutanée), et la mortalité cardio-vasculaire. Les composants individuels avec les événements totaux IDM, AVC, et maladie coronarienne (IDM, revascularisation coronaire, et décès par maladie coronarienne) étaient les critères secondaires pré-spécifiés.
Un IDM a été confirmé si les symptômes répondaient aux critères de l'organisation mondiale de la santé et si l'événement était associé à une modification de l’électrocardiogramme ou l’élévation des enzymes cardiaques. La revascularisation coronaire était confirmée par revue du dossier médical. Les AVC confirmés étaient définis par tout nouveau déficit neurologique de début soudain persistant plus de 24 heures ou jusqu'au décès dans un délai de 24 heures. Les informations cliniques, les scanners, et les images par résonance magnétique ont été employés pour distinguer les événements hémorragiques des événements ischémiques. La revascularisation coronaire a été confirmée si le pontage de l'artère coronaire ou l'intervention coronaire percutanée était documentée dans le dossier médical. Le décès d’origine cardio-vasculaire a été confirmé par l'examen des dossiers d'autopsie, des certificats de décès, des dossiers médicaux, et des informations obtenues auprès des proches parents ou des autres membres de la famille. Le décès toutes causes était confirmé par le comité des critères sur la base du certificat de décès. Seuls les critères confirmés ont été inclus dans les analyses, sauf la mortalité totale, qui a inclus 43 autres décès rapportés.
Calculs de puissance
Les calculs de puissance ont été exécutés dans l’hypothèse que chacun des 4 agents exercerait des effets bénéfiques sur la CVD, qui seraient additifs (sur l'échelle logarithmique) une fois utilisés en association. Cette méthode affecte les calculs de puissance en réduisant l'incidence dans tous les groupes exposés et fournit une évaluation conservatrice de la puissance de l'étude pour détecter les effets de chaque agent. Nous avons présumé des réductions additives du risque de 10% pour chacune des vitamines anti-oxydantes et pour le comprimé contenant l’acide folique, la vitamine B6, et la vitamine B12. On a estimé que les 5442 femmes randomisées fourniraient une puissance de 82% pour détecter une réduction observée de 20% du critère primaire.
Analyse statistique
Les caractéristiques de la ligne de base ont été comparées par groupes randomisés à l’aide de tests t, du test du chi 2 pour les pourcentages, et de tests de tendance pour les catégories ordinales. Les analyses primaires ont été exécutées sur la base de l’intention de traiter, incluant toutes les 2721 participantes randomisées dans chaque groupe de traitement, suivant la randomisation. Pour les analyses primaires et secondaires, la variable personne-temps a été calculée jusqu'à ce que le premier critère confirmé spécifié par l'analyse ou à la fin de l’étude se produisait. Des courbes de Kaplan-Meier ont été employées pour estimer l'incidence cumulative avec le temps par groupe randomisé de traitement, et un test du log rank a été employé pour comparer les courbes de survie. Des modèles des risques proportionnels de Cox ont été employés pour calculer les RR exprimés sous la forme de rapports de risque et d’intervalle de confiance à 95%, après ajustement sur l'âge et les autres randomisations thérapeutiques (vitamine E, vitamine C, et bêta-carotène). L’hypothèse de proportionnalité a été évaluée à l’aide d’un terme d'interaction pour le traitement avec le temps en logarithme, et a été observée pour chacune des analyses primaires et secondaires. Pour examiner l'effet de non observance, une analyse de sensibilité post hoc a censuré les participantes qui cessaient de prendre au moins deux-tiers de leurs traitements à l'étude, rapportaient prendre des suppléments hors étude, ou pour lesquelles il manquait des informations sur l’observance.
Les analyses pré-spécifiées de sous-groupe selon les attributions thérapeutiques anti-oxydantes, la présence ou l’absence de CVD antérieure, la prise alimentaire d'acide folique, le tabagisme, le diabète, la prise d’aspirine, un traitement hormonal, et l’utilisation de multivitamines, ont été exécutées à l’aide de modèles proportionnels stratifiés de risques de Cox. Ces évaluations utilisaient l’exposition à la ligne de base et ont été limitées aux participantes ayant des données non manquantes de sous-groupe à la ligne de base. D’autres analyses exploratoires de sous-groupe ont été menées pour évaluer l'uniformité des résultats. Les tests pour la modification de l’effet par sous-groupe ont employé des termes d'interaction entre les indicateurs de sous-groupe et la randomisation, avec un test pour la tendance pour les catégories ordinales de sous-groupe. Les distributions brutes et les valeurs médianes des niveaux d'homocystéine et d’acide folique plasmatiques dans la sous-étude sanguine ont été comparées à l’aide d’un test du rank sum non paramétrique de Wilcoxon. Pour l'homocystéine, les moyennes numériques ont été comparées après transformation logarithmique normale pour comparer les différences entre les groupes de traitement. Les analyses ont été menées à l’aide de la version 9 de SAS (SAS Institute, Cary, Caroline du Nord), utilisant 2 des tests bilatéraux avec un niveau de signification de 0.05.
RESULTATS
Caractéristiques des participantes
En avril 1998, 2721 professionnels de santé de sexe féminin participant à l’étude WACS ont été aléatoirement affectées au traitement actif avec de l'acide folique, de la vitamine B6, et de la vitamine B12 et 2721 participantes ont été affectées à un placebo. Les caractéristiques à la ligne de base à moment de la randomisation en 1998 et les réponses au questionnaire alimentaire administré avant la randomisation en 1996 sont montrées dans le TABLEAU 1. L'âge moyen de la population était de 62.8 ans et 64.2% de femmes avaient une histoire de CVD. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative pour les caractéristiques de la ligne de base ou la consommation alimentaire des vitamines à l’étude entre les groupes randomisés (Tableau 1). La consommation alimentaire quotidienne médiane d'acide folique comprenant des suppléments était de 432 µg, dont on a estimé qu'approximativement 15% (63 µg) dérivaient de la consommation alimentaire de grains enrichis en acide folique. L'utilisation de multivitamines autorisées inférieures à la RDA pour l’acide folique, la vitamine B6, et la vitamine B12 au moins 4 jours par mois s'est étendue de 19% au début à 31% à la fin de l’étude.
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Tableau 1. Caractéristiques initiales des participantes à WAFACS et à l’étude ancillaire sur le sang
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Observance et événements indésirables
L'adhérence a été évaluée par le rapport spontané sur les questionnaires annuels de l’étude et a été définie par la prise d’au moins les deux-tiers des comprimés à l’étude. L'adhérence moyenne au cours du suivi était approximativement de 83% pour les agents actifs et le placebo sans différence significative entre les groupes actifs et placebo. L'utilisation de suppléments en ouvert en acide folique, vitamine B6, ou vitamine B12 contenant plus que la RDA pendant au moins 4 jours par mois s'est étendue de 2% à 11% dans le groupe actif et de 2% à 13% dans le groupe placebo au cours de l'étude. Il n'y a eu aucun événement indésirable sérieux rapporté qui a été de manière concluante lié aux traitements de l’étude.
Analyse principale
Pendant les 7,3 années de suivi, 796 participants (14.6%) ont éprouvé un événement CVD confirmé inclus dans le critère primaire, certaines éprouvant plus de 1 événement. De façon générale, 139 IDM, 148 AVC, 508 procédures de revascularisation coronaire, et 190 décès cardio-vasculaires se sont produits dans la population au cours de l'étude. Il n'y a eu aucune différence pour l'incidence cumulée du critère primaire combiné dans le groupe actif par rapport au groupe placebo à tout moment durant le suivi de l’étude (FIGURE 2). Au total, 406 femmes (14.9%) dans le groupe de traitement actif et 390 (14.3%) dans le groupe placebo ont éprouvé au moins 1 événement cardio-vasculaire inclus dans le critère primaire (226.9/10 000 personnes-années contre 219.2/10 000 personnes-années). Ceci a correspondu à un RR global de 1.03 (IC 95%, 0.90-1.19 ; P=0.65) après contrôle sur l'âge et la randomisation thérapeutique anti-oxydante (TABLEAU 2). Il n’est resté aucune preuve d’un effet du traitement dans l'analyse de sensibilité censurant la non observance (RR, 1.05 ; IC 95%, 0.90-1.23 ; P=0.53) ou si des procédures coronaires de revascularisation étaient exclues du critère primaire (RR, 0.96 ; IC 95%, 0.80-1.17 ; P=0.72).
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Figure 2. Incidence cumulée de maladie cardiovasculaire majeure selon l’intervention avec l’acide folique et la vitamine B dans WAFACS
WAFACS correspond à Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Une maladie cardio-vasculaire majeure inclut l'infarctus du myocarde, l’AVC, la revascularisation coronaire, ou le décès cardio-vasculaire.
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Tableau 2. Risque relatif de critères cliniques selon la randomisation thérapeutique avec l’acide folique, la vitamine B6 et la vitamine B12 versus le placebo
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Critères secondaires et autres critères
Parmi les critères secondaires cardio-vasculaires pré-spécifiés, des événements liés à une maladie coronaire se sont produits chez 283 participants (156.5/10 000 personnes-année) dans le groupe actif de traitement et 280 participants (155.8/10 000 personnes-année) dans le groupe placebo (RR, 1.00 ; IC 95%, 0.85-1.18 ; P =0.96 ; Tableau 2). Une fois analysé séparément, il n'y avait aucune différence significative pour chacun des composants du critère primaire comprenant l’IDM (34.5/10 000 personnes-année contre 39.5/10 000 personnes-année ; RR, 0.87 ; IC 95%, 0.63-1.22 ; P=0.42), AVC (41.9/10 000 personnes-année contre 36.8/10 000 personnes-année ; RR, 1.14 ; IC 95%, 0.82-1.57 ; P =0.44), et mortalité par CVD (50.3/10 000 personnes-année contre 49.6/10 000 personnes-année ; RR, 1.01 ; IC 95%, 0.76-1.35 ; P =0.93) entre les groupes traitement actif et placebo. En outre, le risque de décès toutes causes était semblable entre les groupes de traitement actif et placebo (RR, 0.97 ; IC 95%, 0.81-1.15 ; P=0.73).
Analyses des sous-groupes
Il n'y a eu aucun effet significatif du traitement en ce qui concerne les critères primaires dans l'un ou l’autre des sous-groupes exploratoires pré-spécifiés évalués (TABLEAU 3). A noter qu’il y avait une absence semblable de bénéfice chez les participantes sans CVD antérieure par rapport à celles avec CVD antérieure (P=0.93 pour l'interaction), bien que l’étude n'ait pas eu la puissance suffisante pour détecter un bénéfice spécifique dans ce sous-groupe. En outre, il n'y avait aucune preuve que la prise d’acide folique alimentaire ou l'utilisation de multivitamines ait modifié l'effet du traitement, bien que la puissance ait été également limitée pour ces sous-groupes. Le test pour l'interaction était significatif pour le traitement avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (P=0.03) ; cependant, ce n'était pas une analyse pré-spécifiée de sous-groupe.
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Tableau 3. Effet de la randomisation thérapeutique sur le critère primaire dans les sous-groupes pré-spécifiés et exploratoires
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En ce qui concerne les vitamines anti-oxydantes, il y avait des preuves d’une interaction entre la randomisation thérapeutique à la vitamine C et la thérapie combinées avec l'acide folique, la vitamine B6, et la vitamine B12 pour le critère primaire (Tableau 3). Par rapport à celles randomisées aux deux placebos, le RR pour l'acide folique était inférieur chez celles recevant le placebo contre la vitamine C active (P=0.03 pour l'interaction). Il n'y avait aucune autre interaction significative bidirectionnelle ou tri-directionnelle parmi les agents pour le critère primaire.
Effet de la supplémentation vs fortification sur les taux de folates et d’homocystéine
Les 300 participants à l’étude ancillaire sanguine étaient semblables en ce qui concerne toutes les caractéristiques cliniques décrites dans le Tableau 1, sauf que les fumeuses (8.0% dans le groupe sanguin contre 12.1% dans le groupe sans analyse sanguine; P=0.003) et les participantes avec une histoire de diabète (16.7% dans le groupe sanguin contre 21.3% dans le groupe sans analyse sanguine; P=0.06) ont été sous-représentées parmi les participantes adhérentes à l’étude ancillaire sanguine. Les distributions des niveaux à la ligne de base et lors du suivi pour les folates et l'homocystéine chez les 150 participantes du groupe placebo et les 150 participantes du groupe actif sont montrées dans le TABLEAU 4. Avant le début de la fortification et la randomisation, les niveaux médians d’acide folique étaient semblables dans le groupe de traitement actif (8.9 ng/ml ; extrêmes interquartiles, 6.0-13.4 ng/ml) et le groupe placebo (8.8 ng/ml ; extrêmes interquartiles, 6.4-12.8 ng/ml ; P=0.94), avec 34% de la population de l’étude ayant des niveaux considérés insatisfaisants (<7 ng/ml). Les niveaux médians d'homocystéine plasmatique étaient également semblables à la ligne de base dans le groupe de traitement actif (12.1 µmol/l ; extrêmes interquartiles, 10.2-15.0 µmol/l) par rapport au groupe placebo (12.5 µmol/l ; extrêmes interquartiles, 9.6-15.5 µmol/l ; P=0.96), avec 27.7% de la population d'étude ayant un niveau supérieur à 15.0 µmol/l; Tableau 4).
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Tableau 4. Distribution des taux plasmatiques de folates et d'homocystéine chez les 300 participantes à l’étude ancillaire sur les échantillons sanguins à la ligne de base avant la randomisation et à la fin du traitement et du suivi
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À la fin du suivi de l’étude, le niveau médian de folates avait grimpé de manière significative dans le groupe placebo jusqu'à 15.4 ng/ml (extrêmes interquartiles, 11.5-22.6 ng/ml ; P<0.001) ; cependant, l'augmentation relative du niveau des folates était supérieure dans le groupe de traitement actif, dans lequel 49.3% des participantes ont eu des niveaux de folates supérieurs à 40 ng/ml (la limite supérieure du test) par rapport à 4.7% dans le groupe placebo (Tableau 4). En dépit des croissances significatives des niveaux de folates dans le groupe placebo, il n'y a eu aucune réduction apparente des niveaux d'homocystéine à la fin de l'étude par rapport aux participantes évaluées au début de l'étude dans le groupe placebo (médiane=11.8 µmol/l ; extrêmes interquartiles, 9.8-14.9 µmol/l ; P=0.99). En comparaison, les niveaux d'homocystéine ont été sensiblement réduits dans le groupe de traitement actif (niveau médian, 9.8 µmol/l ; extrêmes interquartiles, 7.9-12.4 µmol/l ; P=0.001), et le nombre de participantes ayant des niveaux sensiblement élevés d'homocystéine supérieurs à 15 µmol/l a diminué à 10%.
Afin de comparer directement le degré de réduction additionnelle de l’homocystéine observé dans le groupe actif par rapport au groupe placebo, nous avons calculé la différence entre les groupes de traitement pour le changement du logarithme naturel du niveau d'homocystéine à la ligne de base et lors du suivi, s'ajustant sur les niveaux à la ligne de base. Le niveau d'homocystéine moyen numérique a diminué de 18.5% (IC 95%, 12.5%-24.1% ; P<0.001) dans le groupe actif par rapport à celui observé dans le groupe placebo pour une différence de 2.27 µmol/l (IC 95%, 1.54 -2.96) par rapport au niveau moyen numérique d'homocystéine du placebo de 12.28 µmol/l.
COMMENTAIRE
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Dans cette étude randomisée à grande échelle, contre placebo, chez des participantes à haut risque, nous n'avons trouvé aucun effet global d'une combinaison d'acide folique, de vitamine B6, et de vitamine B12 sur les critères primaires des événements CVD totaux au cours du plus grand nombre de personnes-année et de la plus longue période de suivi rapportée à notre connaissance (7,3 ans). Dans les analyses de sous-groupe, il n'y a eu aucune hétérogénéité dans l’effet du traitement chez celles au-dessus ou au-dessous de la médiane de prise d’acide folique et chez les femmes avec ou sans maladie vasculaire antérieure. On a observé une interaction possible avec la vitamine C randomisée et avec le traitement non randomisé par inhibiteur de l’enzyme de conversion de l'angiotensine pour les critères primaires ; cependant, en raison du grand nombre de comparaisons, ces résultats pourraient être dus au hasard.
Ces résultats nuls chez des femmes sont compatibles à ceux précédemment rapportés dans des épreuves randomisées composées principalement d'hommes ayant une maladie vasculaire préexistante. 3 Dans l’étude Heart Outcomes Prevention Evaluation Trial (HOPE) 2,5 le même régime d'acide folique, de vitamine B6, et de vitamine B12 n’avait pu abaisser de manière significative le risque du critère combiné comprenant le décès d’origine CVD, des IDM, et des AVC chez 5522 patients présentant une maladie vasculaire antérieure pendant une moyenne de 5 ans. Bien qu'il y ait eu une réduction significative du critère secondaire ciblant les AVC dans cette étude (RR, 0.75 ; IC 95%, 0.59-0.97), une réduction des AVC n'a pas été trouvé avec un régime semblable à base de vitamine B dans l’étude Vitamins Intervention for Stroke Prevention (VISP), 13 dans laquelle les AVC étaient le critère primaire. L’étude HOPE-2 a également rapporté un plus grand risque d'hospitalisation pour angor instable (RR, 1.24 ; IC 95%, 1.04-1.49) chez les participants randomisés vers le traitement actif.
Dans l’étude Norwegian Vitamin (NORVIT), 14 une étude 2x2 factorielle sur la vitamine B6 et un comprimé contenant de l'acide folique et de la vitamine B12 chez des patients après IDM récent, une augmentation de 22% du risque d’IDM, d’AVC, et de décès subits, marginalement significatif (IC 95%, 0%-50% ; P=0.05) a été trouvé chez les participants affectés à la combinaison acide folique, B12 et vitamine B6 pendant un suivi médian de 40 mois. De plus petites études chez des patients après intervention coronaire ont trouvé une diminution des taux15 et une augmentation de resténoses 16 chez des patients soignés par vitamine B. Dans la présente étude, nous n'avons trouvé aucune preuve en faveur d’un bénéfice sur les AVC ou toute autre preuve négative concernant le critère primaire composé ou les différents critères secondaires y compris la revascularisation coronaire.
Des questions ont été soulevées concernant la puissance de cette étude et d'autres études en cours pour évaluer correctement l’hypothèse de l'homocystéine 17,18 ; particulièrement dans les pays où la fortification en acide folique des aliments a pris place.19 Les études d'observation ont suggéré que la fortification des produits céréaliers avec 140 µg d'acide folique par 100 g, qui a commencé en 1996 et est devenue obligatoire aux Etats-Unis et au Canada en 1998, a sensiblement réduit les concentrations moyennes en homocystéine plasmatique chez les personnes d’âge moyen, et a diminué la prédominance de hauts niveaux d’homocystéine (>13 µmol/l) de 29.8% à 18.7%.20 Sur la base de ces données, il a été estimé qu’une supplémentation additionnelle en vitamine B au sein d’une population déjà supplémentée abaisserait seulement les niveaux d'homocystéine d'environ 10%.21 Dans l’étude actuelle, on a observé une diminution plus importante mais quand même modeste de l'homocystéine (réduction, 18.5%). Bien qu'on ait observé l'élimination presque complète des basses concentrations en folates (<7 ng/ml) dans le groupe placebo après fortification, il n'y a eu aucune réduction apparente avec le temps des concentrations en homocystéine ou de la prédominance de niveaux élevés d'homocystéine (>15 µmol/l) au sein de cette population. Bien que les niveaux d'homocystéine aient été inchangés dans le groupe placebo, la fortification en acide folique a probablement empêché d'autres élévations des niveaux d'homocystéine qui auraient autrement eu lieu en raison du vieillissement de la population.
Initialement, les études épidémiologiques, qui étaient principalement rétrospectives et transversales, ont suggéré que la réduction de l'homocystéine plasmatique de 5 µmol/l diminuait le risque vasculaire d'un tiers. 22 Cependant, une méta-analyse plus récente des études d'observation prospectives a suggéré que les réductions de risque liées à la diminution de l'homocystéine étaient beaucoup plus modestes.1 Dans ces études, un niveau de 25% plus bas d'homocystéine, soit approximativement 3 µmol/l, était associé à une réduction de 11% du risque de maladie coronaire et de 19% du risque d’AVC.1 Les réductions prévues des événements cardio-vasculaires auraient pu être encore inférieures dans cette étude où la réduction des niveaux d'homocystéine a seulement été de 18.5% (2.3 µmol/l) chez les patients observants. Bien que cette étude n'ait pas eu initiallement la puissance suffisante pour détecter de telles modestes réductions des événements cardio-vasculaires, l’IC 95% pour le critère primaire exclut avec une certitude raisonnable des réductions aussi basses que 10% du critère combiné des événements cardio-vasculaires totaux. Cependant, de telles réductions modestes plausibles pour les critères secondaires individuellement comprenant les AVC, les IDM, et le décès cardio-vasculaire ne peuvent pas être exclues même par une étude de cette taille.
Il y a plusieurs informations et/ou limitations à cette étude, qui justifient considération. D'abord, l'étude a été entreprise au sein d’une population de professionnels de santé, qui avaient relativement un faible risque d'insuffisance en acide folique. Ces participantes ont pu prendre la RDA d'acide folique et de vitamines B et ont été également exposées aux produits céréaliers enrichis en acide folique pendant l’étude. Bien que l'étude sur les échantillons sanguins suggère qu'une proportion significative de participantes ait été déficiente en acide folique au début de l’étude, ceci a été presque entièrement éliminé au cours de l'étude. Par conséquent, nous ne pouvons pas éliminer la possibilité que ce même régime ait pu avoir comme conséquence une réduction encore plus grande des niveaux d'homocystéine au sein d’une population plus déficiente en acide folique, qui pourrait s’être traduite par un bénéfice observable sur les événements cardio-vasculaires. Alternativement, la dose optimale de ces vitamines peut réellement être inférieure à la dose examinée dans cette étude et d'autres études, et un potentiel négatif à doses plus élevées a été augmenté par d’autres études.14 Puisque les niveaux d'homocystéine ont été mesurés seulement dans 5% de l'échantillon, nous ne pouvons pas déterminer si les femmes ayant des niveaux élevés d'homocystéine à la ligne de base ont pu bénéficier dans une large mesure à la fois de la réduction de l’homocystéine et des événements cardio-vasculaires.
Bien que cette étude ait été la première à inclure un nombre significatif de participantes sans maladie cardio-vasculaire antérieure (n=1950), la puissance est encore insuffisante pour exclure les effets modérés d’un traitement de prévention primaire. En outre, les taux de suivi de la morbidité et de la mortalité dans cette population à risque élevé étaient inférieurs que ceux d'autres études de prévention primaire utilisant une méthodologie semblable 23; et il est ainsi plausible qu'une plus grande population en prévention primaire avec des taux plus élevés de suivi aurait démontré un bénéfice. Cependant, puisque les taux de perdus de vue lors du suivi n'ont pas différé entre les 2 groupes de traitement dans cette étude, ils sont peu susceptibles d'expliquer les résultats nuls observés. Ces questions en suspens, avec les hypothèses concernant de possibles nouvelles interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et la vitamine C soulevées par les analyses des sous-groupes de cette étude, demandent une autre exploration dans les études futures.
En résumé, dans l’étude WAFACS, un comprimé contenant 2.5 mg d'acide folique, 50 mg de vitamine B6, et 1 mg de vitamine B12 n'a eu aucun impact salutaire ou nuisible sur les critères combinés comprenant les événements cardio-vasculaires majeurs totaux au sein d’une population à haut risque de femmes ayant une maladie cardio-vasculaire antérieure ou 3 facteurs de risque coronaires ou plus pendant 7.3 ans de suivi. Nos résultats sont compatibles avec les études randomisées antérieures effectuées principalement chez des hommes ayant une maladie vasculaire établi3 et ne soutiennent pas l'utilisation de suppléments d'acide folique et de vitamine B en tant qu'interventions préventives dans la CVD dans ces populations à haut-risque déjà supplémentées.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Christine M. Albert, MD, MPH, Division of Preventive Medicine, Brigham and Women’s Hospital, 900 Commonwealth Ave E, Boston, MA 02215-1204 (calbert{at}partners.org).
Contributions des auteurs: Le Dr. Albert a eu un plein accès à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.
Concept et schéma de l’étude: Albert, Gaziano, Manson.
Recueil des données: Albert, Gaziano, Zaharris, MacFadyen, Danielson, Buring, Manson.
Analyse et interprétation des données: Albert, Cook, Manson.
Rédaction du manuscrit: Albert.
Revue critique du manuscrit: Albert, Cook, Gaziano, Zaharris, MacFadyen, Danielson, Buring, Manson.
Expertise statistique: Cook.
Obtention du financement: Albert, Gaziano, Manson.
Aide administrative, technique ou matérielle: Zaharris, MacFadyen, Danielson, Manson.
Supervision de l ‘étude: Albert, MacFadyen, Danielson, Manson.
Liens financiers: Le Dr. Gaziano déclare avoir reçu un soutien à l’initiative de l’investigateur sous la forme de la fourniture de comprimés de vitamines et du packaging de Wyeth. Le Dr. Buring déclare avoir reçu un soutien à l’initiative de l’investigateur sous la forme de la fourniture de comprimés de vitamines et du packaging de Natural Source Vitamin E Association. Le Dr. Manson déclare avoir reçu un soutien à l’initiative de l’investigateur sous la forme de la fourniture de comprimés de vitamines et du packaging de Cognis et de BASF. Les autres auteurs n'ont déclaré aucune liens.
Note: Le Dr Gaziano, rédacteur associé au JAMA, n’a pas été impliqué dans la revue éditoriale ou dans la décision de publier cet article.
Financement/Soutien: Cette étude a été soutenue par une bourse à la demande de l’investigateur HL47959 du National Heart, Lung, and Blood Institute des National Institutes of Health. La vitamine E et son placebo ont été fournis par Cognis Corporation (La-Grange, Illinois). Tous les autres agents et leurs placebos ont été fournis par BASF Corporation (Mount Olive, New Jersey). L'empaquetage des comprimés a été fourni par Cognis et BASF.
Rôle du sponsor: Cognis, BASF, et le National Heart, Lung, and Blood Institute n'ont pas participé à la conception et à la conduite de l'étude ; la collection, gestion, analyse, et interprétation des données ; et la préparation, revue, ou approbation du manuscrit,
Comité de suivi des données et de la tolérance: L. Cohen, R. Collins, T. Colton, D.De Mets, I.C.Henderson, A. LaCroix, R. Prentice, et N. Wenger (chair) et M.F. Cotch, F. Ferris, L. Friedman, P. Greenwald, N. Kurinij, M. Perloff, E. Schron, et A. Zonderman (ex membres du comité).
Autres Contributions: Nous remercions les 5442 participantes de la Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study pour leur collaboration dévouée et consciencieuse ; le personnel entier de la Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study, incluant Marilyn Chown, BS, MPH, Shamikhah Curry, Margarette Haubourg, Felicia Zangi, Tony Laurinaitis, Geneva McNair, Philomena Quinn, Harriet Samuelson, MA, Ara Sarkissian, MM, et Martin Van Denburgh, BA; et les personnes suivantes pour leur aide dans la conduite de l’étude: Michelle Albert, MD, MPH, Tobias Kurth, MD, ScD, I-Min Lee, MBBS, ScD, Aruna Pradhan, MD, MPH, Paul Ridker, MD, MPH, et Jacqueline H. Suk, MD, MPH, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts; Gavin Blake, MBBS, Mater Misericordiae University Hospital, Dublin, Ireland; Claudia Chae, MD, MPH, Massachusetts General Hospital, Boston; Carlos Kase, MD, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts; et James O. Taylor, MD, East Boston Neighborhood Health Center, Boston, Massachusetts
Affiliations des auteurs: Divisions of Preventive Medicine (Drs Albert, Cook, Gaziano, Buring, et Manson et Mss Zaharris, MacFadyen, et Danielson), Cardiovascular Medicine (Drs Albert et Gaziano), et Aging (Drs Gaziano et Buring), Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Veterans Affairs Boston Healthcare System, Boston, Massachusetts (Dr Gaziano); Department of Ambulatory Care and Prevention, Harvard Medical School (Dr Buring); Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston (Drs Cook, Buring, et Manson).
Pour l’éditorial voir p 2086.
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