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Le rôle des polymorphismes dans les gènes candidats

Linda M. Dong, MPH, PhD; John D. Potter, MD, PhD; Emily White, PhD; Cornelia M. Ulrich, PhD; Lon R. Cardon, PhD; Ulrike Peters, PhD, MPH

JAMA. 2008;299(20):2423-2436

RÉSUMÉ
Contexte Les progrès continus des technologies de génotypage et l'inclusion du recueil de l’ADN dans des études d'observation ont permis un nombre croissant d'études génétiques d'association.

Objectif Evaluer le progrès global et la contribution des études d'association des gènes candidats à la compréhension actuelle de la susceptibilité génétique au cancer.

Sources des données Nous avons systématiquement examiné les résultats des méta-analyses et d’analyses groupées sur les polymorphismes génétiques et le risque de cancer publiées jusqu'en mars 2008.

Sélection des études Nous avons identifié 161 méta-analyses et analyses groupées, incluant 18 localisations de cancer et 99 gènes. Les analyses devaient répondre aux critères suivants : inclusion d’au moins 500 cas, risque de cancer comme critère, ne pas s’être concentrée sur les marqueurs génétiques d'antigènes HLA, et avoir été publiées en anglais.

Recueil des données Les informations sur le site du cancer, le nom du gène, la variante, l'évaluation du paramètre et l'intervalle de confiance à 95% (IC), la fréquence allélomorphe, le nombre d'études et de cas, les essais d'hétérogénéité de l’étude, et le biais de publication ont été extraits par un investigateur et passés en revue par les autres investigateurs.

Résultats Ces 161 analyses ont évalué 344 associations de cancer et de variante génétique et inclus en moyenne 7.3 études et 3551 cas (extrêmes, 508-19729 cas) par association étudiée. Les rapports récapitulatifs de cotes (OR) pour 98 (28%) associations statistiquement significatives (P value<0.05) ont été ensuite évalués en estimant la probabilité d’un rapport faux-positif (FPRP) à une probabilité antérieure donnée et à une puissance statistique donnée. À un niveau de probabilité antérieure de 0.001 et à la puissance statistique permettant de détecter un OR de 1.5, 13 associations cancer-variant génétique sont demeurées notables (FPRP<0.2). En assumant une probabilité antérieure très basse de 0.000001, semblable à une probabilité présumée d’un polymorphisme simple d’un nucléotide aléatoirement choisi dans une étude d'association génomique large, avec une puissance statistique pour détecter un OR de 1.5, 4 associations ont été considérées notables en ayant une valeur <0.2 de FPRP : GSTM1 nul et cancer de la vessie (OR, 1.5 ; IC 95%, 1.3-1.6 ; P=1.9x10^–14), acétyleur lent NAT2 et cancer de la vessie (OR, 1.46 ; IC 95%, 1.26 - 1.68 ; P=2.5 x 10^–7), MTHFR C677T et cancer gastrique (OR, 1.52 ; IC 95%, 1.31 - 1.77 ; P=4.9x10^–8), et GSTM1 nul et leucémie aiguë (OR, 1.20 ; IC 95%, 1.14 - 1.25 ; P =8.6x10^–15). Lorsque l’OR utilisé pour déterminer la puissance statistique a été abaissé à 1.2, 2 des 4 associations notables ont persisté: GSTM1 nul avec le cancer de la vessie et la leucémie aiguë.

Conclusion Dans cette revue d’études d'association de gène candidat, presque un tiers des associations cancer-variant du gène était statistiquement significatif, les variants des gènes codant le métabolisme des enzymes étant parmi les associations les plus consistantes et les plus fortement significatives.

Au cours des dernières décennies, un vaste effort a été fait pour identifier des sources de susceptibilité génétique au cancer. L’International Human Genome Sequencing Project et le International HapMap Project ont produit un très grand nombre de données sur la localisation, la quantité, le type, et la fréquence des variants génétiques dans le génome humain.^1-4 Facilité par les progrès technologiques en cours qui permettent résultats de génotypage plus rapide et meilleur marché, un nombre important et croissant d'études d'observation évaluant l'association entre les variants des gènes candidat et le risque de cancer a émergé.⁵

Ce nombre croissant d'études nous a incités à évaluer la contribution globale de ces études à notre compréhension actuelle de la susceptibilité génétique au cancer. Une des critiques principales de l'épidémiologie génétique a été un manque de reproductibilité. Il existe plusieurs exemples d’études explorant une conclusion statistiquement significative précédemment publiées d'un variant génétique avec cependant une absence de reproductibilité de ces résultats, ce qui suggère un grand nombre de rapports faussement positifs. ^6,7 La taille de ces études génétiques d'association est également une question méthodologique importante qui a incité à l'utilisation de méta-analyses et d’analyses groupées pour combiner des résultats statistiquement significatifs et non significatifs d’études individuelles avec une pondération de ces résultats par leur précision (une fonction de la dimension de l'échantillon).^8-10

Pour évaluer le progrès global des études d'association des gènes candidats en identifiant les variants génétiques associés au risque de cancer, nous avons systématiquement examiné les résultats de toutes les méta-analyses publiés et des analyses groupées sur les polymorphismes génétiques et le risque de cancer et rapportons les points d’estimation observés, les intervalles de confiance à 95% (IC) et les valeurs de P. Comme 3 paramètres sont juste nécessaires pour évaluer entièrement les tests médicaux diagnostiques (spécificité, sensibilité, et valeur prédictive d'un test positif), 3 paramètres analogues sont nécessaires pour évaluer entièrement les tests statistiques d'une association (par exemple, entre un variant génétique et un cancer).¹¹ La valeur de P, la probabilité d'obtenir une estimation plus extrême que celle observé quand l'hypothèse nulle d’absence d’association (rapport de cotes [OR], 1.0) est réelle, est analogue à 1 moins la spécificité (la probabilité d'un essai classant une personne comme ayant la pathologie quand elle n'a vraiment pas la pathologie). La puissance de l’étude, la probabilité de détecter une association quand elle existe, est analogue à la sensibilité (la probabilité d'un essai classant quelqu'un comme ayant une affection quand elle l'a vraiment.) Cependant, il est bien établi dans les diagnostics médicaux que la spécificité et la sensibilité peuvent être élevées, mais la valeur prédictive d'un test positif peut encore être basse. Ceci parce que, si la condition est rare, les résultats positifs des examens diagnostiques seront la plupart du temps des faux positifs. Ceci est moins apprécié mais également important lors de l’évaluation des tests statistiques des associations présumées : lorsque la probabilité antérieure est faible qu'une hypothèse d'exposition à une maladie soit vraie, une conclusion statistiquement significative a alors une possibilité élevée d'être un faux positif. La probabilité d’un rapport faux positif (FPRP) est définie comme « la probabilité d’absence d’association compte tenu d’une conclusion statistiquement significative»¹² et est analogue à 1 moins la valeur prédictive d'un test positif. Aussi, c'est la FPRP plutôt que la valeur de P qui répond à la question de savoir quelle est réellement la probabilité de l'hypothèse, telle qu’elle est évaluée.

Dans cet article, nous évaluons les résultats des études d'association gène candidat-cancer en présentant la valeur de P, la puissance, et la FPRP pour toutes les associations statistiquement significatives rapportées dans les méta-analyses ou les analyses groupées. La FPRP est calculée à partir de la puissance statistique du test, de la valeur observée de P, et d'une probabilité antérieure donnée pour l'association.¹² Puisque les probabilités antérieures ne sont pas facilement déterminées, nous avons calculé la FPRP pour 2 niveaux de probabilité antérieure appropriées pour une gamme d’hypothèses ; de basses probabilités, appropriées pour des polymorphismes avec des conséquences fonctionnelles connues dans des gènes candidats importants, à des probabilités très basses, appropriées pour des variants aléatoirement choisis et utilisées dans les études d'association à l’échelle du génome.

Cette revue présente les informations sur la connaissance produite jusqu'ici par les études d'association de gène candidat entreprises pour identifier des gènes de susceptibilité au cancer et peut également être employée pour diriger les futures études vers des secteurs qui demeurent peu clairs. En outre, les résultats de cette analyse fournissent des informations sur la fréquence allélomorphe et la taille prévue de l’effet (à proprement parler, la force d'association), qui peuvent être utiles pour planifier des études (échelle du génome) d'association.

METHODES
Nous avons identifié les méta-analyses publiées et les analyses groupées ayant évalué l'association entre les polymorphismes génétiques et le risque de cancer dans les études d'observation (cas-témoin et les études nichées cas-témoin) et répertoriées dans PubMed jusqu'au 15 mars 2008. Les méta-analyses et les analyses groupées sont définies par des outils qui intègrent les résultats de différentes études qui, seules, peuvent ne pas avoir de puissance suffisante pour détecter une association statistiquement significative.^8-10 En bref, les OR des données (OR bruts et ajustés) utilisés pour une méta-analyse sont extraits de résultats publiés, tandis que les séries de données originaux provenant d'un certain nombre d'études indépendantes sont employées pour les analyses groupées. Nous avons effectué une recherche de la littérature dans la base de données PubMed utilisant les mots clés de recherche suivants pour nos recherches dans la littérature : les combinaisons de mots-clés cancer plus meta plus gene, cancer plus pooled plus gene, cancer plus consortium plus gene, et les combinaisons de mot-clé gene plus cancer et genetic plus cancer limités au type de publication « méta-analyse. »

Nous avons examiné 794 articles identifiés par nos méthodes de recherche, examiné en détail 224 articles, pour finalement inclure 161 articles (FIGURE 1). Les études incluses dans notre revue devaient répondre à tous les critères suivants : (1) inclure au moins 500 cas combinés de toutes les études récapitulées, (2) avoir un risque de cancer comme critère d’évaluation (les analyses de la survie, les marqueurs néoplasiques, ou les précurseurs, tels que des polypes, ont été exclus), (3) exclure les marqueurs génétiques tels que l’antigène HLA, et (4) être publiés en anglais. En outre, parce que cette revue se concentre sur des variants communs, les méta-analyses et les analyses groupées de gènes ayant une basse fréquence, et une haute pénétrance, tels qu’APC, BRCA1 ou BRCA2, ont été exclus. En outre, bien que des associations statistiquement significatives aient été rapportées pour les polymorphismes HRAS1 et le risque de cancer de sein et du poumon, ces associations ont été remises en cause en raison des méthodes de génotypage défectueuses. Aussi, ceux-ci ne sont pas rapportés avec les autres associations statistiquement significatives. Pour éviter la duplication des résultats de plus d’une méta-analyse ou d'une analyse groupée sur la même association, nous avons choisi la publication la plus récente, qui typiquement avait le plus grand nombre de cas (parfois plus faible, en raison de critères plus stricts d'inclusion). Les données extraites à partir de chaque méta-analyse ou d’analyse groupées ont inclus la localisation du cancer, le nom du gène, le variant génétique, le point d’estimation (risque relatif [RR] ou OR) et IC 95%, fréquence allélomorphe (si présente), le nombre d'études, le nombre de cas, le test d'hétérogénéité d'étude (par exemple, test Q), et un test de biais de publication (dont le test de Begg, le test d'Egger et funnel plots). Les évaluations des effets aléatoires des méta-analyses sont présentées, sauf si seules les évaluations des effets fixes étaient disponibles.

Voir une version plus large (49K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1. Sélection des études

Nous avons calculé des estimations récapitulatives pour décrire les rapports publiés et identifiés par notre recherche. Les différences dans le nombre d'études et de cas ont été évaluées par un test t. Les associations étaient considérées statistiquement significatives si la valeur rapportée de P était <0.05 ou si l’IC à 95% excluait 1.0. La valeur de P était déterminée d'abord en calculant un score z sur la base de l’OR rapporté et de l’IC 95%, z score=ln (OR)/[(ln (IC supérieur) – ln (IC inférieur)/(2 x 1.96)], puis en le comparant alors à une distribution normale.

Pour chaque association statistiquement significative rapportée, nous avons estimé la FPRP suivant les méthodes décrites par Wacholder et coll.¹² La valeur de FPRP est déterminée par la valeur de P, la probabilité antérieure donnée pour l'association, et la puissance statistique de l'essai. L'attribution d'une probabilité antérieure doit être déterminée avant d'obtenir les résultats d'une étude et doit être indépendante de n'importe quelles données utilisées dans l'analyse. Les probabilités antérieures sont subjectives et sont influencées par les résultats épidémiologiques précédents et la preuve expérimentale sur les fonctions connues d'un variant génétique. Par conséquent, nous avons choisi de calculer des valeurs de FPRP pour 2 niveaux de probabilités antérieures : à un bas niveau antérieurement qui serait semblable à ce qui serait prévu pour un gène de candidat (0.001) et à un très bas niveau antérieur qui serait semblable à ce qui serait prévu pour un polymorphisme simple aléatoire d’un nucléotide (SNP) (0.000001), permettant ainsi aux lecteurs d'évaluer l'association en utilisant leur propre jugement vis-à-vis des preuves à l'appui pour un locus donné. Wacholder et coll.¹² suggèrent d'estimer la puissance statistique en se basant sur la capacité de détecter un OR de 1.5 (ou son réciproque, 0.67=1/1.5 pour des OR<1.0), avec un niveau égal à la valeur de P observée. ¹² Mais compte tenu de l'attention récente portée à des OR beaucoup plus bas cette évaluation peut être trop conservatrice ; aussi, nous avons choisi de présenter les résultats pour des OR de 1.5 et 1.2 (ou leur réciproque 0.83=1/1.2). Pour évaluer si une association est marquante, nous avons utilisé une valeur seuil de FPRP de 0.2, comme suggéré par les auteurs¹² dans les analyses récapitulatives. Par conséquent, les valeurs de FPRP de moins de 0.2 indiquent une association qui est demeurée robuste pour une probabilité antérieure donnée et désignée comme notable dans l'article actuel. La puissance statistique et les FPRP ont été calculées par le la feuille de calcul Excel fournie par Wacholder et coll. ¹²

Les gènes (National Center for Biotechnology Information Entrez identification numbers) dont les variants ont une association notable avec le cancer sont comme les suivants : MDM2 (4193), XPD (le nom a changé en ERCC2) (2068), RNASEL (6041), GSTT1 (2952) XRCC1 (7515), TGFB1 (7040), CASP8 (841), NAT2 (10), MTHFR (4524), CHEK2 (11200), et GSTM1 (2944).

RESULTATS
Nous avons identifié 161 méta-analyses et analyses groupées publiées, comprenant 18 localisations de cancer et 99 gènes différents. Ces 161 méta-analyses et analyses groupées ont traité de 344 associations entre cancer et variant de gène avec une moyenne de 7.3 études et 3551 cas par association étudiée (extrêmes, 508-19729 cas). Comme prévu, la plupart des analyses ont été conduites pour des cancers communs, tels que le sein (n=119), la prostate (n=42), et le cancer du poumon (n=34) ; il y avait très peu d'évaluations d’associations génétiques dans les cancers rares, tels que le cancer du col utérin et œsophagien (TABLEAU 1). Pour tous les sites de cancer, les variants des gènes impliqués dans la réparation d'ADN (par exemple, XRCC1 et XPD ; n=81) et les gènes codant pour le métabolisme enzymatique (par exemple, variants du cytochrome P450 (CYP), n=58 ; ou des S-transférases du glutathion (GST), n=31) ont le plus souvent été évaluées. Les méta-analyses et les analyses groupées ayant trouvé une association statistiquement significative ont évalué un nombre plus élevé d'études, mais ont inclus un nombre plus faible de cas que celles ayant trouvé une association non significative (P=0.02 et P=0.05, respectivement ; TABLEAU 1). A tableau complet présentant toutes les données extraites de chacune des 344 associations identifiées par notre recherche est disponible sur demande.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Signification des associations variant génétique-cancer démontrée par méta-analyses et analyses groupées selon le site du cancer a

Dans les 344 associations cancer-variant de gène évaluées, les OR récapitulatifs pour les 98 associations (28%) (à l'exclusion de ceux impliquant HRAS1) étaient statistiquement significatif (valeurs de P entre 0.05 et 8.6 x 10^–15 ; FIGURE 2 et FIGURE 3 et TABLEAU 2, TABLEAU 3, TABLEAU 4, et TABLEAU 5). Trente de ces 98 associations étaient inverses pour le variant, avec un OR moyen de 0.73 (médiane, 0.75 ; extrêmes, 0.32-0.92). Les 68 autres analyses ont rapporté des Or supérieurs à 1.0, avec une moyenne de 1.47 (médiane, 1.34 ; extrêmes, 1.07-3.13). Des associations statistiquement significatives ont été observées pour 16 sites de cancer, principalement dans les études du cancer du sein, du gliome, et du cancer du poumon.

Voir une version plus large (81K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2. Risque de cancer de la vessie, du sein, de l’œsophage et gastrique et de gliome selon les variants génétiques—limité aux méta-analyses et aux analyses groupées avec les estimations significatives de risque récapitulatif. IC correspond à intervalle de confiance à 95%

Voir une version plus large (53K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3. Risque de cancer de la tête et du cou, poumon, ovarien, prostate, peau, tractus digestif supérieur, urothélial et leucémie, méningiome, et lymphome non Hodgkinien selon le variant génétique limité aux méta-analyses et aux analyses groupée avec des évaluations récapitulatives significatives du risque. IC correspond à intervalle de confiance à 95%

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Associations statistiquement significatives cancer-variant génétique et probabilités de rapports faussement positifs pour le cancer du sein et le cancer colorectal

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3. Associations statistiquement significatives variant génétique-cancer et probabilités de rapports faussement positifs pour le cancer de la vessie, œsophagien, gastrique, et de la tête et du cou.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4. Associations statistiquement significatives variant génétique-cancer et probabilités de rapport faussement positifs pour les cancers du poumon, cutanés non mélanome, ovarien, prostate, du tractus digestif supérieur, et urothélial.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 5. Associations statistiquement significatives variant génétique-cancer et probabilités de rapport faussement positifs pour le Gliome, la leucémie aiguë, le méningiome, et le lymphome non Hodgkinien

Pour évaluer la robustesse de ces résultats, nous avons calculé les valeurs de FPRP à 2 niveaux de probabilités antérieures. Pour les 98 associations, 85 associations cancer-variant de gène avaient des valeurs de FPRP supérieures à 0.2 dans les probabilités antérieures pré-spécifiées (0.001 et 0.000001) ; ces résultats ne sont pas considérés comme notables. Par exemple, bien que l’OR récapitulatif de l'analyse groupée pour XRCC1, Arg399Gln ait indiqué une association positive statistiquement significative avec un risque de cancer du sein (OR, 1.6 ; IC 95%, 1.1-2.3), les valeurs de FPRP étaient supérieures à 0.2, aux 2 probabilités antérieures; par conséquent, la conclusion n'est pas considérée comme notable. A un niveau de probabilité antérieure de 0.001 et pour une puissance statistique permettant de détecter un OR de 1.5, 13 associations cancer-variant de gène sont demeurées notables (FPRP 0.2) pour MDM2 SNP309 et cancer de poumon (OR, 1.27 ; P=0.0002) ⁵⁵ ; XPD Lys751Gln et cancer du poumon (OR, 1.30 ; P=0.0002) ⁵⁸; RNASEL Asp541Glu et cancer de la prostate (OR, 1.27 ; P=0.0001) ⁶⁴; GSTT1 nul et cancer colorectal (OR, 1.37 ; P=8.1 x 10^–5) ²⁸ ; XRCC1 Arg399Gln et cancer de poumon (OR, 1.34 ; P=5.2 x 10^–5) ⁵⁹ ; TGFB1 Leu10Pro et cancer du sein (OR, 1.16 ; P = 6.9 x 10^–5) ¹⁴ ; CASP8 Asp302His et cancer du sein (OR, 0.89 ; P=5.7 x 10^–6) ¹⁴ ; NAT2 acétyleur lent et cancer de la vessie (OR, 1.46 ; P=2.5 x 10^–7) ³⁶ ; MTHFRC677T et cancer gastrique (OR, 1.52 ; P=4.9 x 10^–8) ⁴⁵ ; CHEK2 *1100delC et cancer du sein (OR, 2.4 ; P=2.5 x 10^–9) ¹⁵ ; GSTT1 nul et leucémie aiguë (OR, 1.19 ; P=3.5 x 10^–8) ⁶⁸ ; GSTM1 nul et cancer de la vessie (OR, 1.5 ; P=1.9 x 10^–14) ³⁴ ; et GSTM1 nul et leucémie aiguë (OR, 1.20 ; P =8.6 x 10^–15) ⁶⁸ À une probabilité antérieure très basse de 0.000001, 4 de ces 13 associations cancer-variant de gène sont restés notables: MTHFR C677T, NAT2 acétyleur lent, et GSTM1 nul. Ce nombre s’est encore réduit à 2 (GSTM1 nul avec le cancer de la vessie et GSTM1 nul avec la leucémie) lorsque nous avons calculé la puissance statistique en se basant sur un OR inférieur à 1.2. Compatible avec la FPRP, les associations notables pour une probabilité antérieure très basse étaient fortement statistiquement significatives (valeurs de P entre 10^–7 et 10^–15).

COMMENTAIRE
Globalement, près d'un tiers de toutes les associations cancer-variant de gène des méta-analyses et des analyses groupées publiées ont été rapportées comme étant statistiquement significatives. Treize de ces associations étaient notables pour une probabilité antérieure de 0.001 et une puissance statistique permettant de détecter un OR de 1.5, dont 4 sont restées notables même pour une probabilité antérieure inférieure semblable à une appropriée pour un SNP aléatoirement choisi dans une étude d'association génomique (1/1 000 000=0.000001) avec des valeurs de P entre 10^–7 et 10^–15. Ces associations ont ainsi moins de probabilité d’être des faux positifs et ont une probabilité élevée d'être de véritables associations de risque de cancer. Spécifiquement, nous avons observé que, parmi les associations notables, les gènes codant pour les enzymes du métabolisme de phase II ont composé la majorité des associations notables.

Les progrès continus des technologies de génotypage ont rendu possible l’examen d’un grand nombre de variants génétiques ; puis est venu la possibilité de publier un grand nombre de résultats faussement positifs en raison de la stratégie employée couramment de déclarer une signification sur une valeur de P de <0.05. Un dispositif principal de l'approche bayésienne utilisant la FPRP est qu'elle est basée, non seulement sur la valeur observée de P mais également sur la puissance et la probabilité antérieure de l'hypothèse, permettant à l'utilisateur d'incorporer les connaissances antérieures, y compris l'information fonctionnelle, des variants spécifiquement examinées. Bien que le calcul de FPRP permette une évaluation avec différents scénarios de probabilité antérieure, de puissance statistique, et du critère d'importance, le choix de ces paramètres devrait être déterminé a priori en utilisant les preuves empiriques des études passées. En conséquence, il peut être raisonnable de dire que les SNP des gènes candidats appropriés avec une fonction connue ou prévue (basée sur les études expérimentales ou les essais in silico) ont plus de probabilité d’être associées à un risque de cancer et par conséquent de justifier des probabilités antérieures plus élevées. Cependant, le choix d'une seule probabilité antérieure est sujet à discussion ; par conséquent, ici, nous fournissons aux lecteurs l'occasion d'employer leur propre jugement au sujet des preuves pour un gène candidat ou un variant donné. Dans cet article, nous avons choisi une approche plus agnostique aux associations d’évaluation en appliquant 2 niveaux de probabilité antérieure (0.001 et 0.000001) et de puissance statistique (OR 1.5, recommandé par Wacholder et coll. et semblable au OR médian rapporté dans notre revue) ; de même qu'à l’OR de 1.2, proche de l’OR médian rapporté dans notre revue) à toutes les associations statistiquement significatives. Comme l’ont suggéré Thomas et Clayton,⁷² la probabilité antérieure pour des études évaluant des gènes de candidat dépasse habituellement 1000:1 (ou 0.001). Aussi, pour une probabilité antérieure de 0.001, 13 associations étaient notables et peuvent plausiblement être de véritables associations. La probabilité d'être une association réelle est cependant encore plus élevée pour les 4 associations qui demeurent notables à une probabilité antérieure très basse (0.000001).

GSTM1 et GSTT1 appartiennent à une famille d’enzymes de phase II, les S-transférases du glutathion, qui sont impliquées dans le métabolisme et la métabolisation de xénobiotiques et d'endobiotiques toxiques. La suppression ⁷³ de GSTT1 a été associée à un risque plus élevé de cancer ²⁸ colorectal et de leucémie aiguë ⁶⁸ et la délétion de GSTM1 est statistiquement significativement associée à un risque de cancer de la vessie ³⁴ et de leucémie aiguë ⁶⁸; et les 2 dernières se sont avérées être parmi les résultats les plus notables dans toutes les méta-analyses et analyses groupées. Les différentes études entreprises à la suite des méta-analyses continuent à soutenir les observations de GSTT1^74-79 et GSTM1, ^80-85 sauf une étude qui indiquait une association inverse statistiquement significative entre GSTT1 nul et le cancer colorectal ⁸⁶ et quelques petites études sur GSTT1 et leucémie fournissant des résultats inconsistants.^83,85,87,88 La prévalence de GSTT1 nul va de 20% chez les blancs à 60% chez les Asiatiques, ⁸⁹ et approximativement 50% des humains (allant de 22% en Afrique à 62% en Europe) ont GSTM1 nul.⁹⁰ GSTT1 et GSTM1 sont impliqués dans l'élimination des carcinogènes dans l’organisme, tel que les produits du stress oxydant et les hydrocarbures aromatiques polycycliques de la fumée du tabac. ⁹¹ La délétion des gènes GSTT1 et GSTM1 entraîne dans le variant appelé GSTT1/GSTM1 nul une perte complète d'activité enzymatique.⁹² On s'attend ainsi à ce qu'un individu ayant des variants nuls ait une capacité altérée de détoxifier les carcinogènes et un plus grand risque de cancer, affectant potentiellement de multiples sites de cancer. Ceci et le fait que GSTT1 et GSTM1 entraînent des associations notables avec un risque de divers cancers soutient la théorie que ces 2 variants, en particulier GSTM1 sont fonctionnels et ont un impact véritable sur le risque de cancer.

Une autre observation parmi les plus notables a été l'association entre le phénotype NAT2 acétyleur lent et le cancer de la vessie.³⁶ Cette méta-analyse a été publiée récemment ; aucune autre étude n'a été ainsi identifiée à la suite de la méta-analyse. NAT2 est 1 des 2 isoformes de la N-acétyl-transférase exprimés chez l'homme et impliqués dans la désintoxication des amines hétérocycliques ou aromatiques et de leur métabolites.⁹³ NAT2 est fortement polymorphe et plusieurs polymorphismes non synonymes ont comme conséquence une faible expression, une protéine instable, ou une activité catalytique diminuée, qui ont comme conséquence un phénotype d’acétyleur lent.⁹⁴ La prédominance de NAT2 acétyleurs lents chez les blancs européens est d’environ 56% et d’environ 11% chez les Asiatiques.³⁴ La modification du taux d'acétylation pourrait altérer l'effet des carcinogènes sur le risque de cancer, mais l'impact de ce changement peut différer selon les site des cancers. Le phénotype NAT2 acétyleur lent est associé à un risque plus élevé de cancer de la vessie (dû à la diminution de la désintoxication des carcinogènes de la fumée de tabac), mais a été associé à une diminution du risque de cancer colorectal (dû à l'activation réduite des carcinogènes).^31,93,94 Envisagées ensembles, les preuves irréfutables en faveur d’un effet fonctionnel du NAT2 acétyleur lent et l'association forte statistiquement significative avec le cancer de la vessie soutient l'hypothèse que cet variant est susceptible de modifier le risque de cancer.

L'association récemment publiée entre MTHFR C677T et le cancer gastrique était également parmi les associations les plus notables.⁴⁵ MTHFR, la réductase du 5,10-méthyletetétrahydrofolate, joue un rôle principal dans la voie du métabolisme du 1-carbone. Spécifiquement, MTHFR convertit le 5,10-méthylenetétrahydrofolate en 5-méthyltétrahydrofolate qui permet alors le métabolisme de l'homocystéine et la fourniture de groupes méthyles. L'activité enzymatique chez les individus homozygotes pour MTHFRC677T est très réduite, approximativement à 30% de l’activité enzymatique prévue, comparés à ceux homozygotes pour le variant commun.^95,96 En conséquence, la diminution de la capacité de MTHFR a été associée à des altérations des profils de méthylation et à une synthèse potentiellement anormale de l’ADN, de la réparation et de l’instabilité chromosomique.⁹⁷ En raison de son rôle dans la voie principale, le variant de MTHFR C677T peut avoir un impact réel sur le risque de cancer.

Parmi les associations notables à la probabilité antérieure de 0.001 il y avait 3 gènes liés à la réparation d'ADN (CHEK2, XPD, et XRCC1). Les voies impliquant ces gènes sont responsables de la réparation des lésions et des erreurs de l’ADN pouvant se produire lors de la réplique de l’ADN. Il n'y a eu aucune étude publiée à la suite de la méta-analyse sur CHEK2 *1100delC et cancer du sein.¹⁵ Les études entreprises à la suite de la méta-analyse sur XPD Lys751Gln et cancer du poumon ^98,99 ont tiré les mêmes conclusions que notre revue. Une conclusion statistiquement significative pour XRCC1 était présente chez les Asiatiques seulement, et 1 des 3 études suivantes entreprises chez les Asiatiques ^100-102 a trouvé une association statistiquement significative entre XRCC1 Arg399Gln et cancer du poumon. De façon générale, il est biologiquement plausible que les gènes liés à la réparation de l’ADN aient un impact sur le risque de cancer et notre revue est en faveur de la probabilité de ces associations.

RNASEL Asp541Glu, MDM2 SNP309, TGFB1 Leu10Pro, et CASP8 Asp302His sont d’autres variants identifiés par notre revue en tant que notables; ils appartiennent aux voies principales influençant de façon plausible une susceptibilité au cancer. RNASEL joue un rôle important dans la voie de la réponse inflammatoire et a été identifié pour la première fois comme gène candidat du risque de cancer de la prostate en raison de sa localisation dans la région du cancer héréditaire 1 de la prostate (HPC1).^103,104 Puisque une méta-analyse a été récemment publiée, seules 3 études publiées plus tard ont été identifiées avec des résultats contradictoires concernant le cancer de la prostate.^105-107 MDM2 codes pour l'homologue humain de la souris double minute 2, une phospholipoprotéine nucléaire qui lie et inhibe p53, un suppresseur tumoral.¹⁰⁸ Une autre étude publiée après la méta-analyse apporte un soutien lorsque l'analyse n'était pas limitée aux fumeurs.¹⁰⁹ TGFB1, qui code le transforming growth factor beta 1, a été impliqué en tant que suppresseur tumoral et promoteur tumoral. ^110,111 Une autre étude publiée ultérieurement n'a pas trouvé d’association.¹¹² CASP8 code pour la caspase 8 qui joue un rôle central dans le déclenchement et l'activation d'une cascade de caspases menant à l'apoptose. ¹¹³ La diminution du risque avec CASP8 Asp302His de cancer du sein observé dans l'analyse groupée est encore appuyée par les résultats d'une étude récente d'association. ¹¹⁴

Très récemment, les résultats des premières études d'association génomique avec le cancer sont devenus disponibles, dans lesquelles des centaines de milliers de variants ont été génotypés dans le génome entier. Ces études ont détecté plusieurs variants fortement statistiquement significatifs dans la région du chromosome humain 8q24 associés au cancer de la prostate, colorectal, et à la prédisposition au cancer du sein ; cependant, il n'y a aucun gène caractérisé connu dans cette région.^115-122 Les variants dans SMAD7,¹²¹ un gène impliqué dans les signaux cellulaires, et DAB2IP, ¹²³ un gène suppresseur putatif tumoral, ont été également respectivement associés au cancer colorectal et de la prostate. Trois dépistages de suivi du génome dans le cancer de la prostate ont confirmé les loci précédemment identifiés et ont identifié plusieurs autres loci pouvant être associés au risque de cancer de la prostate.^124-126 Les loci qui ont été identifiés dans au moins 2 des études étaient les suivants : 8q24, HNF1B (17q12), MSMB (10q11), NUDT10/11 (Xp11.22), et 17q24. Six variants fortement significatifs statistiquement étaient associés à une prédisposition au cancer du sein et ont été également identifiées par des études génomiques, dont 3 sont situés dans des gènes liés au contrôle de la croissance cellulaire ou du signal cellulaire (TNRC9, MAP3K1, et LSP1).^{122, 127,128} Deux variants étaient situés dans les régions 8q24 et 2q35, et le sixième dans FGFR2, un gène suppresseur des tumeurs surexprimé dans le cancer du sein. Des preuves substantielles soutenant ces variants, y compris la puissance importante et la réplication dans de grands échantillons, indiquent que ces associations sont susceptibles d'être réelles, mais aucune des variantes statistiquement significatives n'avait été précédemment identifiée car la plupart ne résidait pas dans des régions candidates « intéressantes ». Les études génomiques d'association au cancer ont également démontré que l’effet taille des variants génétiques statistiquement significatifs est tout à fait modeste globalement (point d’estimation entre 1.1 et 1.5 pour un mode additif de la transmission héréditaire), ce qui est compatible avec les faibles associations observées dans la plupart des méta-analyses et analyses groupées.

Nous avons essayé de passer en revue toutes les méta-analyses et les analyses groupées publiées couvrant le sujet des variants génétiques et risque de cancer par plusieurs itérations de critère de recherche ; il est cependant possible que nous ayons manqué quelques études. Plusieurs des variants notables identifiées étaient des délétions (qui peuvent ne pas être bien capturées par les études génomiques d'association) et des SNP non synonymes, mais ceci peut être dû au fait que ces types de mutations tendent à être le plus généralement étudiés. Notre objectif portait strictement sur les résultats des études d'association des gènes candidats et n'a pas pris en considération les résultats des études de linkage pour identifier les gènes à haute pénétrance. Une autre limite potentielle de cette revue est que les associations étaient confinées à celles récapitulées par une méta-analyse ou une analyse groupée. Nous connaissons différentes études ayant des dimensions d'échantillon potentiellement beaucoup plus élevées et par conséquent plus de puissance pour mettre en évidence une association statistiquement significative que certaines méta-analyses et analyses groupées ; certaines de ces études ont été entreprises à la suite de méta-analyses ou des analyses groupées et certaines avant. Pour répondre en partie à cette question, nous avons passé en revue des études entreprises à la suite des dernières méta-analyses ou d’analyses groupées pour des associations considérées comme notables avec une faible probabilité antérieure pour déterminer si les preuves continuaient à appuyer les associations précédemment observées. Une autre limite de notre revue est que nos résultats sont susceptibles de diminuer la qualité et la largeur des méta-analyses ou des analyses groupées en raison des biais de publication. Cependant, la plupart des analyses incluses ci-dessus ont évalué les biais et l'hétérogénéité des publications, comme indiqué dans les tableaux ci-joints. Puisque la puissance pour évaluer les interactions gène-gène et gène-environnement est inférieure à celle pour évaluer les effets principaux et puisque la plupart des méta-analyses et analyses groupées se concentraient sur les effets principaux, nous avons seulement rendu compte des effets principaux des variants génétiques. Par conséquent, nous pouvons avoir manqué d’importants effets dans des sous-groupes, car il est possible que certains variants génétiques ne puissent être appropriés que lorsque « le système est sous stress, » par exemple, tabagisme, maladie concourante, ou malnutrition. La plupart des analyses ont évalué les polymorphismes de candidats uniques ; mais, le génotypage étant devenu de plus en plus accessible ces dernières années, ceci permet maintenant aux investigateurs de déterminer les variants génétiques dans des gènes et des voies candidats entiers et plus récemment dans le génome entier. Bien qu'il soit facile de comparer les résultats des SNP simples, cette approche est certainement moins complète et n'élimine pas que d’autres SNP dans le même gène peut être liés à un risque de cancer. Comme le nombre d'articles sur les variants génétiques publiés au cours de la dernière décennie a augmenté considérablement et continue à se développer, nous acceptons que cette revue ne demeure pas longtemps d’actualité, mais fournissons un instantané des progrès dans ce domaine.

Nous avons observé 98 associations statistiquement significatives entre cancer et variant génétique, dont 13 ont été considérés notables pour une probabilité antérieure de 0.001. Avec une probabilité antérieure très basse (0.000001), 4 sont restés notables et toutes étaient fortement significatives sur le plan statistique (valeurs de P entre 10^–7 et 10^–15). Une majorité des associations les plus notables identifiées ne sont pas des SNP mais des délétions, 4 impliquent des variants de GST. Les résultats des méta-analyses et des analyses groupées ont été utiles pour synthétiser les résultats publiés et peuvent guider les futures études génétiques vers des secteurs qui exigent davantage de clarification et à s’éloigner de ceux qui n’en ont pas besoin.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Ulrike Peters, PhD, MPH, Cancer Prevention Program (M4-B402), Fred Hutchinson Cancer Research Center, PO Box 19024, Seattle, WA 98109 (upeters{at}fhcrc.org)

Contributions des auteurs: Les Drs Dong et Peters ont un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.

Conception et schéma de l’étude: Peters.

Recueil des données: Dong, Peters.

Analyse et interprétation des données: Dong, Potter, White, Ulrich, Cardon, Peters.

Rédaction du manuscrit: Dong, Peters.

Revue critique du manuscrit: Dong, Potter, White, Ulrich, Cardon, Peters.

Analyse statistique: Dong, Cardon, Peters.

Obtention du financement: White, Peters.

Aide administrative, technique, et matérielle: Potter, Peters.

Supervision de l’étude: White, Peters.

Liens financiers: Le Dr. Cardon a servi de conseiller à Illumnia. Aucune autre déclaration financière n'a été faite.

Financement/Soutien: Cette recherche a été soutenue en partie par des bourses R25 CA94880, CA118421, et CA059045 du National Institutes of Health (NIH).

Rôle du sponsor: Le commanditaire n'a joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l'étude ; la collection, gestion, analyse, et interprétation des données ; ou préparation, revue, ou approbation du manuscrit.

Autres contributions: Nous remercions Rothman national, MD, MPH, MHS, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, Maryland), Institut National contre le Cancer, NIH, Bethesda, Maryland), pour ses commentaires utiles sur la FPRP. Il n'a pas reçu de compensation pour ses contributions.

Affiliations des auteurs: Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington (Drs Dong, Potter, White, Ulrich, Cardon, et Peters) et Departments of Epidemiology (Drs Dong, Potter, White, Ulrich, et Peters) et Biostatistics (Dr Cardon), University of Washington, Seattle.

FMC disponible en ligne à www.jamaarchivescme.com et questions p 2454.

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