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Une complication de plus en plus reconnue des anémies hémolytiques héréditaires et de l'infection par le VIH

Christopher F. Barnett, MD, MPH; Priscilla Y. Hsue, MD; Roberto F. Machado, MD

RÉSUMÉ
Les soins de santé modernes ont considérablement augmenté la longévité des patients présentant une anémie hémolytique congénitale (telles que la drépanocytose et la thalassémie) et/ou une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). On estime que 10% des patients présentant des hémoglobinopathies et 0.5% des patients présentant une infection par le VIH développent une hypertension pulmonaire modérée à sévère. L'hypertension pulmonaire est une maladie implacablement progressive aboutissant à une insuffisance cardiaque droite et à la mort. Dans le monde, il existe environ 30 millions de patients atteints de drépanocytose ou de thalassémie et 40 millions de patients atteints par le VIH. Vu la prédominance de l'atteinte vasculaire pulmonaire dans ces populations, la drépanocytose et l'infection par le VIH peuvent être les causes les plus communes d'hypertension pulmonaire dans le monde. Dans cette revue, les données disponibles sur l'épidémiologie, l'hémodynamique, les mécanismes, et les stratégies thérapeutiques dans ces maladies sont récapitulés. Puisque la thérapie est susceptible de réduire la morbidité et de prolonger la survie, des efforts pour dépister, diagnostiquer, et soigner ces patients sont un objectif sanitaire global.

JAMA. 2008;299(3):324-331

PRESENTATION DU CAS
L'évaluation complémentaire indiquait une faible probabilité à la scintigraphie de ventilation/perfusion, des tests de la fonction pulmonaires montrant une faible capacité de diffusion de l'oxyde de carbone, et une positivité au test sérique par immuno-absorption enzymatique et Western blot pour le virus d'immunodéficience humaine (VIH), avec un nombre de CD4 T de 342/µl (normale: 300-800/µl) avec une charge virale de 49 500 copies/ml (normale : indétectable). Il marchait 240 m en 6 minutes (normale : 720 m). Un échocardiogramme montrait une dilatation ventriculaire droite et un dysfonctionnement systolique, une vitesse du flux de régurgitation tricuspide (TRV) de 3.7 m/s (pression systolique artérielle pulmonaire estimée de 60 mm Hg; normale <30 mm Hg), et une fonction ventriculaire gauche normale (FIGURE 1 et FIGURE 2) (voir la vidéo à http://jama.com/content/full/299/3/324/DC1). La cathétérisation du coeur droit montrait une pression artérielle systolique pulmonaire de 64 mm Hg et une pression artérielle diastolique de 39 mm Hg (moyenne, 47 mm Hg; normale <25 mm Hg), une pression capillaire pulmonaire de 14 mm Hg (normale <15 mm Hg), et une saturation d'oxygène du sang veineux mixte de 58% (normale est >75%). Son débit cardiaque était de 6 l/min (normale : 4-6 l/min) avec une résistance vasculaire pulmonaire de 440 dynes^*s^*cm-5 (normale :<240 dynes^*s^*cm-5). Les options thérapeutiques sont envisagées.

Voir une version plus large (91K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Caractéristiques écho-cardiographiques d'hypertension pulmonaire dans la drépanocytose (Cas du patient) A, Plan du secteur scanné et contour des chambres cardiaques. B, La vue apicale des 4 cavités démontre l'agrandissement de toutes les chambres cardiaques caractéristique des patients chroniquement anémiques atteints de drépanocytose et d'hypertension pulmonaire. Cette vue démontre également la présence d'une hypertrophie ventriculaire droite. (Voir vidéo à http://jama.com/cgi/content/full/299/3/324/DC1.)

Voir une version plus large (120K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Evaluation par Echo Doppler de la pression systolique de l'artère pulmonaire (Cas du patient) A, Plan du secteur scanné B, Doppler Couleur démontrant la régurgitation tricuspide (bleue). C, Mesure spectrale Doppler de la vitesse du flux de régurgitation tricuspide pour évaluer la pression systolique de l'artère pulmonaire. La figure démontre une vitesse du flux de régurgitation tricuspide maximale d'approximativement 3.7 m/s. Un échantillon de la vitesse maximale du flux de régurgitation tricuspide est employé pour estimer le gradient de pression ventricule droit-pression systolique atriale (55.6 mm Hg dans la figure) en utilisant l'équation modifiée de Bernoulli (4x [vitesse du flux de régurgitation tricuspide] 2). La pression systolique de l'artère pulmonaire est mesurée en ajoutant le gradient de pression dérivé de Bernoulli à une estimation de la pression atriale droite moyenne. (Voir la vidéo à http://jama.com/cgi/content/full/299/3/324/DC1.)

L'hypertension pulmonaire est un processus pathologique lié à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne. Ce peut être la conséquence de plusieurs états pathologiques dont l'hypertension artérielle pulmonaire, les atteintes cardiaques gauches, les affections pulmonaires liées à une hypoxie, et les embolies pulmonaires chroniques.

Spécifiquement, l'hypertension artérielle pulmonaire se définit par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne liée à l'atteinte artérielle de la vascularisation pulmonaire. L'hypertension artérielle pulmonaire peut être idiopathique, familiale, ou secondaire à une série de pathologies telles que les maladies du tissu conjonctif, les shunts congénitaux gauche-droit, certaines drogues et toxines, les hémoglobinopathies, la cirrhose hépatique, ou l'hypertension artérielle pulmonaire due à une infection par le VIH.¹ L'hypertension artérielle pulmonaire mène à une augmentation progressive de la pression artérielle pulmonaire moyenne et de la résistance vasculaire pulmonaire, et à une diminution du débit cardiaque. Lors de la progression de la maladie, la pression artérielle pulmonaire peut se normaliser ou diminuer tandis que survient une insuffisance cardiaque droite avec une chute du débit cardiaque, conduisant finalement à une limitation de l'effort et une mort progressive. L'étiologie de l'élévation des pressions pulmonaires étant mixte (hypertension artérielle pulmonaire et dysfonctionnement du coeur gauche) dans la SCD, elle est désignée sous le nom d'hypertension pulmonaire dans le reste de cet article.

Les patients atteints d'hypertension pulmonaire ont un tableau clinique fait de dyspnée à l'effort, de fatigue, et de syncope. Beaucoup de patients aux stades précoces de la maladie attribueront ces symptômes à un déconditionnement et ne consultent pas lorsque les symptômes sont observés pour la première fois. Lorsqu'ils consultent, les symptômes sont souvent attribués à une maladie chronique, retardant aussi le diagnostic d'hypertension pulmonaire par des mois ou des années. L'hypertension pulmonaire est une entité qu'il est médicalement important de reconnaître, car elle compromet la qualité de vie et la survie, et le pronostic pourrait être amélioré par une intervention thérapeutique.

Les maladies hémolytiques et le VIH pourraient représenter des causes importantes d'hypertension pulmonaire. Trente millions d'individus dans le monde entier ont une SCD² et 40 millions d'individus dans le monde entier ont une infection par le VIH.³

Étant donné que l'hypertension pulmonaire se produit chez 10% à 30% des patients ayant une hémoglobinopathie⁴ et chez 0.5% des patients avec VIH,⁵ il peut y avoir 3 à 9 millions de patients avec hémoglobinopathie et 200 000 patients avec infection par le VIH affectés dans le monde par une hypertension pulmonaire. Si l'histoire naturelle de l'hypertension pulmonaire est aussi péjorative dans les SCD et l'infection par le HIV qu'elle est dans d'autres populations de patients, l'hypertension pulmonaire deviendra un problème majeur de santé au sein de ces populations.

HYPERTENSION PULMONAIRE ASSOCIEE A UNE ANEMIE HEMOLYTIQUE
Remarquablement, pratiquement chaque cause d'anémie hémolytique, y compris la SCD, les thalassémies mineure et majeure, la sphérocytose héréditaire et la stomatocytose, l'hémoglobinurie nocturne paroxystique, l'anémie hémolytique par hémoglobine de Mayence, l'anémie hémolytique micro-angiopathique, le paludisme, l'hémolyse des valves cardiaques artificielles, les dispositifs d'assistance ventriculaire gauche, et les procédures de pontage cardio-pulmonaire, a été associée à une hypertension pulmonaire (récemment passée en revue par Gladwin et Kato, ⁶ liste complète des références à http://www.cc.nih.gov/ccmd/resources/bibliography.html). En revanche, il n'y a aucune étude sur l'hypertension pulmonaire dans les anémies des maladies chroniques ou ferriprives. Ces observations soulignent le rôle critique de l'hémolyse dans le développement de l'hypertension pulmonaire.

Epidémiologie et signification clinique

Les études rétrospectives de patients présentant une SCD ou une thalassémie indiquent que la prédominance de l'hypertension pulmonaire cliniquement significative varie de 10% à 50%.^4,7 Les résultats histologiques montrant une hypertension pulmonaire sont encore bien plus communs dans les SCD—75% des patients ayant des signes à l'autopsie.⁷ Ces données sont corroborées par les études prospectives sur le dépistage de l'hypertension pulmonaire des Instituts Nationaux de Santé, qui ont constaté que 32% des patients ayant des SCD avaient une élévation des pressions systoliques artérielles pulmonaires (définies par une TRV 2.5 m/s, ce qui correspond à une pression systolique artérielle pulmonaire d'approximativement 30 mm Hg) et 9% avaient une élévation des pressions modérée à sévère (définies par une TRV de 3.0 m/s, ce qui correspondent à une pression systolique artérielle pulmonaire d'approximativement 41 mm Hg).⁷ Des taux semblables ont été trouvés lors d'études écho-cardiographiques de patients atteints par une β-thalassémie ou une SCD.^8,9 La mesure rétrospective du N-terminal pro-brain natriuretic peptide, une pro-hormone libérée à l'effort par les myocardes ventriculaires droit et gauche soumis à un stress d'effort, prouve que 30% des patients atteint de SCD avaient une élévation des taux, suggérant la présence possible d'une hypertension pulmonaire.¹⁰

L'hypertension pulmonaire augmente le risque de décès chez les patients atteints de SCD. Dans l'étude de l'Institut National de Santé, comparés aux patients ayant une TRV inférieure à 2.5 m/s (pression systolique artérielle pulmonaire de 30 mm Hg), les taux relatifs de décès avec une TRV de 2.5 à 2.9 m/s (pression systolique artérielle pulmonaire de 30-37 mm Hg) et supérieure à 3.0 m/s (pression systolique artérielle pulmonaire de 41 mm Hg) étaient respectivement de 4.4 (intervalle de confiance à 95% [IC], 1.6-12.2 ; P<0.001) et 10.6 (IC 95%, 3.3-33.6 ; P<0.001), pour une médiane de suivi de 27 mois.^7,11 À l'appui de ces résultats, De Castro et al⁹ ont constaté que 6 patients sur 42 (14%) présentant une hypertension pulmonaire et 2 patients sur 83 (2%) sans hypertension pulmonaire sont décédés au cours d'une période de deux ans de suivi. De même, dans l'étude d'Ataga et collaborateurs, 89 patients sur 36 présentant une hypertension pulmonaire et 1 patient sur 57 sans hypertension pulmonaire sont décédés au cours d'une période de suivi de 2.5 ans (risque relatif, 9.24 ; IC 95%, 1.20-73.30). A ce jour, il n'y a aucune étude ayant évalué l'impact de l'hypertension pulmonaire sur la survie des patients présentant une thalassémie ou une autre hémoglobinopathie.

Pathogenèse

Chez les patients atteints de SCD, la sévérité de l'hémolyse est corrélée à la sévérité de l'hypertension pulmonaire.⁷ Ceci suggère que l'hémolyse est liée mécaniquement à l'hypertension pulmonaire. Une telle relation est biologiquement plausible, car l'hémoglobine libre inactive l'oxyde nitrique intrinsèque vaso-dilatateur. L'hémolyse libère également l'arginase, qui dégrade la L-arginine, substrat pour la synthèse d'oxyde nitrique, ¹² entraînant un état de diminution de la biodisponibilité et de << résistance >> à la vasodilatation dépendante de l'oxyde nitrique.¹³ L'hémolyse et la diminution de la biodisponibilité de l'oxyde nitrique induisent également une activation des plaquettes, une génération de thrombine ¹⁴, et du facteur activation tissulaire.¹⁵ Ces facteurs contribuent tous à un plus grand risque de thrombose. L'accumulation de l'hème et du fer redox actifs des globules rouges lysés contribue par ailleurs à la génération des espèces réactives de l'oxygène (reactive oxygen species) qui peuvent ainsi aggraver les lésions dues au syndrome d'ischémie-reperfusion, à la thrombose, et les réponses prolifératives endothéliales et des muscles lisses.¹⁶ Ainsi, l'hémolyse déclenche des processus multiples qui pourraient entraîner une hypertension pulmonaire.

D'autres facteurs pourraient contribuer à l'hypertension pulmonaire dans la SCD. Chez les patients avec SCD, à la fois lors des phases stables et des crises douloureuses vaso-occlusives, les taux plasmatiques d'endothéline-1 sont augmentés.¹⁷ In vitro, les érythrocytes dans la drépanocytose augmentent la production d'endothéline-1 par les cellules endothéliales humaines en culture. En outre, l'antagonisme du récepteur A de l'endothéline supprime dans la drépanocytose les effets vasoconstricteurs de la média des cellules endothéliales pulmonaires exposées aux érythrocytes sur des anneaux aortiques.¹⁷ Ces observations suggèrent toutes une augmentation de l'activité vaso-constrictrice dans la SCD et les autres troubles hémolytiques.

La perte de la fonction splénique peut déclencher une activation des plaquettes, favorisant l'adhésion de micro-thromboses pulmonaires et des globules rouges sur l'endothélium.18 La rate joue également une fonction critique dans l'élimination des érythrocytes sénescents et endommagés. Après splénectomie, le taux d'hémolyse intra-vasculaire augmente.^19,20 Le dysfonctionnement splénique peut ainsi produire une série de processus qui contribuent à l'hypertension pulmonaire.

Historiquement, on a pensé que l'hypertension pulmonaire chez les patients avec SCD dérivait des épisodes réitérés de crises vaso-occlusives pulmonaires et du syndrome thoracique aigu entraînant une fibrose pulmonaire, une obstruction vasculaire, et une hypoxie chronique.

Cependant, cette association n'a pas été appuyée par les études épidémiologiques car le nombre d'épisodes de crises vaso-occlusives et de syndromes aigus thoraciques n'est pas associé à l'hypertension pulmonaire, ^7,10 En outre, l'hypertension pulmonaire se produit dans d'autres désordres hémolytiques tels que la thalassémie, qui n'est pas associée à une vaso-occlusion ou à un syndrome thoracique.^4,13 La théorie que les désordres vaso-occlusifs ou le syndrome thoracique contribuent ainsi à une hypertension pulmonaire peut ne pas être valide.

Les patients présentant des désordres hémolytiques chroniques deviennent symptomatiques lorsque les pressions artérielles pulmonaires moyennes atteignent 30 à 40 mm Hg.²¹ En revanche, les patients présentant d'autres formes d'hypertension pulmonaire ne sont pas symptomatiques jusqu'à ce que la pression artérielle pulmonaire moyenne atteigne 50 à 60 mm Hg.²² Les patients présentant des désordres hémolytiques chroniques ont également des augmentations légères de la résistance vasculaire pulmonaire et une élévation légère co-existante de la pression capillaire pulmonaire, suggérant une insuffisance cardiaque gauche. Les données de cathétérisation du coeur droit prouvent que 54% de patients avec SCD ont une hypertension artérielle pulmonaire tandis qu'avec une atteinte cardiaque gauche, une hypertension veineuse pulmonaire secondaire se voit chez 46%.²¹ Sachdev et al²³ ont constaté que 47% des patients ont une hypertension pulmonaire, un dysfonctionnement diastolique, ou les deux (29% avaient seulement une hypertension pulmonaire, 11% un dysfonctionnement diastolique et hypertension pulmonaire, et 7% un dysfonctionnement diastolique seul). L'hypertension pulmonaire et le dysfonctionnement diastolique ont été associés à un risque relatif de décès de 5.1 (IC 95%, 2.0-13.3) et 4.8 (IC 95%, 1.9-12.1), respectivement, alors que le risque relatif de décès en présence des deux était de 12.0 (IC 95%, 3.8-38.1).²³ Ces données suggèrent que l'hypertension pulmonaire et le dysfonctionnement diastolique surgissent indépendamment et comportent un risque additif de mortalité.

Manifestations cliniques et évaluation

Les patients présentant une anémie maintiennent un débit cardiaque de repos compensatoire élevé pour assurer une livraison adéquate d'oxygène. En soi, ils semblent être même médiocrement tolérants à de faibles augmentations additionnelles de la résistance vasculaire pulmonaire qui peut être associée à l'effort ou aux crises hémolytiques.²⁴ Comparé au SCD seul, les patients avec SCD et hypertension pulmonaire ont une diminution au test de marche de 6 minutes (moyenne [ES], 320[20] mvs 435[31]m ; P=0.002) et pic de consommation de l'oxygène au test d'effort cardio-pulmonaire (moyen [ES], 41% [2%] de la consommation théorique contre 50% [3%] ; P=0.02).²¹ Les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire provenant d'autres étiologies et une pression artérielle pulmonaire moyenne plus élevée (54 mm Hg) ont également mieux exécuté le test de marche sur 6 minutes (398 m) le test d'effort (46% de la consommation théorique).²⁵

Chez les patients présentant des désordres hémolytiques chroniques, l'intolérance à l'effort est souvent attribuée à une anémie ou à une affection pulmonaire plutôt qu'à l'hypertension pulmonaire. L'évaluation diagnostique de l'intolérance à l'effort devrait inclure une recherche intensive des autres pathologies qui peuvent contribuer à une hypertension pulmonaire, telle que la surcharge de fer, les affections hépatiques chroniques, le VIH, l'hypoxémie nocturne, et la maladie thrombo-embolique.

Une cathétérisation diagnostique du coeur droit est essentielle.²⁶ Le test de marche de 6 minutes est inversement corrélé à la sévérité de l'hypertension pulmonaire,²¹ et la thérapie spécifique de l'hypertension pulmonaire améliore la distance de marche.²⁷ Aussi, le test de marche de 6 minutes est un substitut utile de la capacité fonctionnelle dans cette population de patients.

HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE ASSOCIEE AU VIH
Epidémiologie et signification clinique

La prévalence de l'hypertension artérielle pulmonaire associée au VIH a été estimée être entre 0.06% et 2%.⁵ L'évaluation la plus complète de l'hypertension artérielle pulmonaire associée au VIH a été réalisée dans une étude de cohorte prospective de 10 547 patients avec VIH et a montré une prévalence de l'hypertension artérielle pulmonaire de 0.21% (IC 95%, 0.12%-0.30%).²⁸ Dans cette étude, l'hypertension artérielle pulmonaire était diagnostiquée par cathétérisation du coeur droit. Deux études ont évalué l'impact de la thérapie antirétrovirale sur la prévalence de l'hypertension artérielle pulmonaire, mais sont arrivées à des conclusions opposées sur le fait de savoir si la thérapie antirétrovirale est associée à une réduction de l'hypertension artérielle pulmonaire.⁵

Preuve de la présence d'une maladie précoce

Une étude écho-cardiographique rétrospective chez les patients de la clinique VIH des National Institutes of Health a prouvé que 9.3% de patients avaient une TRV de 2.5 m/s ou plus (pression systolique artérielle pulmonaire de 30 mm Hg) et 0.4% une TRV de 3.0 m/s ou plus (pression systolique artérielle pulmonaire de 41 mm Hg).²⁹ En prenant en considération la TRV maximale pour chaque patient au cours de la période d'observation, 16.4% avaient une TRV de 2.5 m/s ou plus et 0.7% avaient une TRV de 3.0 m/s ou plus au moins à une occasion. L'analyse univariée montrait des associations significatives entre une TRV élevée et l'âge (P=0.05), le sexe masculin (P=0.03), un nombre inférieur de CD4 T (r=-0.14 ; P=0.02), et l'absence d'exposition à l'interleukine 2 (P=0.02). La prévalence d'une TRV élevée de 0.4% à 0.7% parmi la population de l'étude est compatible à ce qui a été précédemment rapporté, ⁵ de même que les associations à un âge plus avancé et au sexe masculin.

Dans une analyse semblable de patients du General Hospital de San Francisco, la TRV et la pression atriale droite ont été utilisées comme moyen d'évaluation de la pression systolique artérielle pulmonaire chez 186 individus atteints d'une infection par le VIH et 36 témoins d'âge comparable sans infection par le VIH.³⁰ Les personnes ayant une infection par le VIH avaient une pression systolique artérielle pulmonaire plus élevée que les témoins (médiane [extrêmes interquartiles], 26[19-31] mm Hg par rapport à 21 [17-26] mm Hg; P=0.001). Une pression systolique artérielle pulmonaire supérieure à 30 mm Hg et 40 mm Hg a été trouvée chez 30% des patients avec VIH comparés à 6% des témoins (P=0.003), et chez 6% des patients avec VIH comparés à 0% des témoins (P=0.28), respectivement. Après ajustement sur l'âge, le sexe, le tabagisme, et l'utilisation intraveineuse de drogues, les individus avec VIH avaient 5.5 fois plus de chances d'avoir une pression systolique artérielle pulmonaire supérieure à 30 mm Hg (P=0.02).

La prévalence d'une pression systolique artérielle pulmonaire élevée dans la cohorte du General Hospital de San Francisco (6%) est sensiblement plus importante que celle dans la cohorte des National Institutes of Health (0.4%-0.7%), mais est semblable à celle trouvée dans une étude allemande de dépistage (7.5%).³¹ La raison de cette différence pourrait être due à la démographie, au mode de transmission, ou à l'utilisation intraveineuse de drogue. Bien que les preuves liant l'abus de drogues au développement de l'hypertension pulmonaire dans l'infection par le VIH soient peu concluantes, ^32,33 la prévalence de l'utilisation intraveineuse de drogues dans la cohorte du General Hospital de San Francisco était de 38% par rapport à 4% dans celle des National Institutes of Health.

L'hypertension artérielle pulmonaire augmente la mortalité des patients atteints d'une infection par le VIH comme elle le fait dans d'autres populations de patients. Dans une étude cas-témoins, le risque relatif de décès chez les individus ayant une infection par le VIH et hypertension pulmonaire étaient de 2.1 (IC 95%, 1.0-4.5 ; P<0.05) comparés aux individus avec VIH mais sans hypertension pulmonaire.³⁴ En outre, la survie médiane des patients présentant une hypertension pulmonaire était de 1.3 an comparée à 2.6 ans dans le groupe sans hypertension pulmonaire (P<0.05). Bien que ces données aient 10 années, elles représentent peut-être mieux l'histoire naturelle des effets de l'hypertension pulmonaire sur la mortalité chez les patients ayant une infection par le VIH parce que la population est relativement uniforme. Seule une faible proportion de patients a été soignée avec un traitement antirétroviral (zidovudine seulement) et aucun patient n'a reçu de traitement de l'hypertension pulmonaire. Aussi, bien que la mortalité associée au VIH soit sensiblement améliorée par la thérapie antirétrovirale hautement active, les données de mortalité de l'ère avant la thérapie antirétrovirale hautement active et avant la thérapie spécifique de l'hypertension pulmonaire peuvent fournir une description plus claire des effets de l'hypertension artérielle pulmonaire associée au VIH sur la survie.

Pathogenèse

Les patients atteints par le VIH avec hypertension artérielle pulmonaire ont des lésions plexogéniques semblables aux patients présentant d'autres maladies associées à une hypertension artérielle pulmonaire.³⁵ Il n'y a eu aucune association constante entre l'hypertension artérielle pulmonaire et le nombre de CD4 T (contrairement aux résultats de la cohorte des National Institutes of Health) ou la charge virale VIH.³⁶

Il n'a jamais été démontré que le virus de l'immunodéficience humaine infectait directement les cellules endothéliales vasculaires pulmonaires,^37,38 mais des antigènes viraux VIH sont présents dans l'endothélium pulmonaire et peuvent directement stimuler une apoptose, une croissance, et une prolifération anormales.³⁹ Il a été montré que la glycoprotéine 120, une protéine virale nécessaire pour la liaison et l'entrée du VIH dans les macrophages, cible les cellules endothéliales du poumon humain, augmente les marqueurs de l'apoptose, et stimule la sécrétion d'endothéline-1.³⁷ L'antigène du facteur Nef, critique pour l'entretien de la charge virale et pour les interactions du signal dans la cellule hôte, a été localisé dans de multiple types de cellules pulmonaires et vasculaires.⁴⁰ In vitro, les cellules endothéliales humaines exposées à Nef démontrent un accroissement de l'apoptose, suivi par une prolifération.⁴¹ Des primates infectés par le virus d'immunodéficience simiesque exprimant la protéine Nef VIH développent des lésions ressemblant aux lésions plexiformes, et l'antigène Nef est discernable dans les tissus alvéolaires, vasculaires, péri-vasculaires, et lymphoïdes.⁴⁰ Ainsi, le VIH pourrait plausiblement être lié à la genèse de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Il y a d'autres mécanismes par lesquels le VIH pourrait causer l'hypertension artérielle pulmonaire. L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine induit un état inflammatoire chronique et une activation et une dysrégulation immunitaire persistante⁴² qui pourraient indirectement induire la libération de cytokines et de facteurs de croissance pro-inflammatoires pouvant produire une hypertension artérielle pulmonaire.⁴³ Une augmentation de l'expression du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), un stimulus efficace des cellules du muscle lisse et de la croissance et migration des fibroblastes, a également été notée dans le tissu pulmonaire des patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée au VIH.38 De même, le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF A) induit une perméabilité vasculaire et une prolifération des cellules endothéliales et est produit par les cellules T infectées par la VIH in vivo.⁴⁴

Les mutations morphogénétiques osseuses du récepteur 2 des protéines (BMPR-2), liées à l'hypertension artérielle pulmonaire familiale, ont comme conséquence une diminution de la signalisation par BMPR-2.⁴⁵ La protéine tat du VIH-1 (transactivateur transcriptionnel) réprime l'expression du gène BMPR-2 dans les macrophages humains in vitro, en interférant avec la régulation transcriptionnelle de BMP et de BMPR-2.⁴⁵ Il a été également montré que la protéine exogène tat active les cellules endothéliales, ayant pour résultat une libération des facteurs de croissance, ⁴⁵ soutenant l'hypothèse que les protéines virales VIH pourraient induire une fonction endothéliale anormale, menant à une hypertension artérielle pulmonaire.

On a rapporté que l'herpès virus humain 8 est associé histologiquement à une hypertension artérielle pulmonaire. ⁴⁶ Cette association n'a pas été uniformément confirmée par d'autres.⁴⁷

TRAITEMENT DE l'HYPERTENSION PULMONAIRE ASSOCIEE A UNE ANEMIE HEMOLYTIQUE ET UNE INFECTION PAR LE VIH
Le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire inclut classiquement des diurétiques, des glycosides cardiaques, une oxygénothérapie, une anti-coagulation par warfarine, et des inhibiteurs calciques à fortes doses chez des patients sélectionnés. Les prostanoïdes, les antagonistes de l'endothéline, et les inhibiteurs de la phosphodiastérase-5 ont été employés chez des patients symptomatiques pour améliorer la tolérance à l'effort et l'hémodynamique.⁴⁸

Hypertension pulmonaire associée à une anémie hémolytique

Puisque l'hémolyse intra-vasculaire chronique est un mécanisme central dans le développement de l'hypertension pulmonaire, la thérapie de l'hémoglobinopathie sous-jacente doit être optimisée. Pour la SCD, la thérapie par hydroxyurée et les transfusions doivent être optimisée.^49,50 Une stratégie semblable semble raisonnable pour les autres types d'anémies hémolytiques. Une étude récente ⁵¹ a prouvé que l'hypertension pulmonaire avait été complètement prévenue chez des patients ayant une thalassémie majeure correctement transfusés et bien traités par chélateurs de fer.

Des thérapies qui augmentent la biodisponibilité de l'oxyde nitrique sont actuellement évaluées dans l'hypertension artérielle pulmonaire. L'oxyde nitrique inhalé chronique dilate sélectivement la vascularisation pulmonaire et inactive par oxydation l'hémoglobine plasmatique circulante.⁵² L'oxyde nitrique inhalé chronique est en cours d'investigation, coûteux, et exige un système compliqué d'administration.⁵³ Il a été montré que la L-arginine diminue la pression systolique artérielle pulmonaire de 15% dans une petite étude de patients avec SCD⁵⁴ et semble prometteuse comme autre approche destinée à améliorer la biodisponibilité de l'oxyde nitrique. Le sildénafil agit en empêchant le métabolisme de la guanosine monophosphate cyclique, le deuxième messager qui régule les effets de l'oxyde nitrique. Dans une série de cas récemment publiée,⁵⁵ 7 patients présentant diverses formes de thalassémie avec hypertension pulmonaire grave ont été traités par sildénafil durant 4 semaines à 48 mois avec une amélioration de la TRV, de la classe fonctionnelle de la New York Heart Association, et du test de marche de 6 minutes. Douze patients de la cohorte des National Institutes of Health ont été soignés par sildénafil pendant une moyenne de 6 mois.²⁷ La pression systolique artérielle pulmonaire moyenne avait diminué de 9 mm Hg (IC 95%, 0.3-17.0 mm Hg; P=0.05), le test de marche de 6 minutes s'est amélioré de 78 m (IC 95%, 40-117 m ; P=.003), le N-terminal pro-brain natriuretic peptide a diminué de 448 pg/ml (P=0.002).²⁷ Ces résultats sont d'une manière encourageante et suggèrent le besoin d'un essai à plus grande échelle soutenue par le National Heart, Lung, and Blood Institute.

Hypertension artérielle pulmonaire associée au VIH

Il n'y a eu aucune grande étude sur les effets de la thérapie antirétrovirale sur l'hypertension artérielle pulmonaire associée au VIH. L'époprosténol et le bosentan semblent être efficaces en termes d'amélioration des symptômes et de l'hémodynamique, mais les études jusqu'ici ont concerné peu de patients.⁵⁶ Le sildénafil a été également employé avec des résultats encourageants.⁵⁶ Cependant, les interactions entre le sildénafil et les agents antirétroviraux, particulièrement le ritonavir, peuvent augmenter dangereusement le sildénafil et une hypotension symptomatique peut se produire si des ajustements de dose ne sont pas faits.

Ainsi, l'hypertension artérielle pulmonaire associée au VIH a été traitée efficacement chez quelques patients, mais les effets de ces agents sur l'histoire naturelle de l'hypertension artérielle pulmonaire restent à déterminer dans cette population de patients.

CONCLUSIONS
Dans le cas présenté, la SCD du patient a été contrôlée par des exsanguino-transfusions et une association de traitements antirétroviraux (stavudine, lamivudine, et éfavirenz). L'hémoglobine du patient est restée stable, son nombre de CD4 T a grimpé jusqu'à 400/µl, et sa charge virale a diminué à 400 copies/ml. Son hypertension pulmonaire a été traitée par sildénafil. Il a éprouvé une amélioration symptomatique et le test de marche de 6 minutes a grimpé jusqu'à 430 M. Un échocardiogramme de suivi a montré une élévation persistante de la TRV de 3.2 m/s (pression systolique artérielle pulmonaire : 46 mm Hg), mais la taille du ventricule droit et la fonction systolique se sont améliorées. Son état clinique est demeuré stable pendant approximativement 1,5 année, puis il a commencé à développer une aggravation de la dyspnée d'effort liée à la progression de l'hypertension pulmonaire, exigeant l'addition de bosentan à son protocole. Il a éprouvé une amélioration initiale des symptômes, de la capacité fonctionnelle, et des pressions pulmonaires. Cependant, après 2 ans il a développé une insuffisance cardiaque droite progressive. Un traitement traitement par prostacycline intraveineuse ou sous-cutanée a été proposé, mais a été refusé par le patient. De l'iloprost inhalé a été initié, mais peu de temps après le patient est décédé soudainement chez lui. L'identification de l'hypertension pulmonaire de ce patient et une thérapie appropriée a ainsi permis une amélioration symptomatique. L'amélioration de la survie peut être déterminée par des études à plus grande échelle.

Comme les patients ayant des troubles hémolytiques et une infection par le VIH survivent plus longtemps, de nouveaux processus pathologiques qui menacent leur qualité de vie et la survie sont susceptibles d'émerger. L'hypertension pulmonaire semble correspondre à ce genre de menace. Le dépistage de l'hypertension pulmonaire dans ces populations est justifié. Puisque des traitements, pouvant changer la progression de l'hypertension pulmonaire, deviennent disponibles, les investigations doivent être élargies pour comprendre comment l'hypertension pulmonaire et sa thérapie peuvent être contrôlées.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Roberto F. Machado, MD, Pulmonary and Vascular Medicine Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Clinical Center, Bldg 10-CRC, Room 5-5140, Bethesda, MD 20892 (robertom{at}nhlbi.nih.gov).

Rédacteur en chef de la section Tables Rondes: David S. Cooper, MD, Rédacteur associé, JAMA.

Contributions des auteurs : Le Dr Machado a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Barnett, Machado.

Recueil des données: Barnett, Hsue, Machado.

Analyse et interprétation des données: Barnett, Hsue, Machado.

Recueil du manuscrit: Barnett, Hsue, Machado.

Revue critique du manuscrit: Barnett, Hsue, Machado.

Obtention du financement: Hsue.

Aide administrative, technique et matérielle: Barnett, Hsue, Machado.

Liens financiers: Le Dr Hsue a déclaré avoir reçu une bourse d'Actelion. Aucun autre auteur n'a rapporté de lien financier.

Financement/Soutien: Le Dr. Hsue est soutenu par un prix de développement scientifique et clinique de la Doris Duke Charitable Fondation et par une subvention Grant-in-Aid de l'association américaine du coeur.

Role du sponsor: Les sponsors n'ont joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l'étude ; la collection, la gestion, l'analyse, et l'interprétation des données ; ni dans la préparation, la revue, ou l'approbation du manuscrit.

Autres informations: Voir la vidéo en ligne à http://www.jama.com/content/full/299/3/324/DC1. Autres Contributions: Nous remercions Henry Masur, MD, et Mark Gladwin, MD, pour leur examen critique du manuscrit et Mary K. Hall pour l'aide éditoriale dans la préparation du manuscrit. Les Drs Masur et Gladwin et Mme Hall travaillent dans le département de médecine de soins critiques, centre clinique, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. Le Dr. Gladwin et Mme Hall travaillent dans le secteur de médecine pulmonaire et vasculaire, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. Aucune de ces personnes n'a été rétribuée pour sa contribution.

Affiliations des auteurs: Critical Care Medicine Department, Clinical Center, and Pulmonary and Vascular Medicine Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; and Division of Cardiology, University of California, San Francisco.

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