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Étude systématique et méta-analyse

Sonal Singh, MD, MPH; Yoon K. Loke, MBBS, MD; Curt D. Furberg, MD, PHD

JAMA. 2008;300(12):1439-1450

RÉSUMÉ
Contexte Les anti-cholinergiques inhalés (bromure d'ipratropium ou bromure de tiotropium) sont fréquemment utilisés chez les patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (COPD) mais leur effet sur les risques cardiovasculaires est inconnu.

Objectif Confirmer les risques cardiovasculaires des anti-cholinergiques inhalés, y compris le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde (Myocardial Infarction, MI) et l’accident vasculaire cérébral.

Source de données Des recherches systématiques ont été menées le 19 Mars 2008 portant sur des articles pertinent présents sur MEDLINE, dans la base de données Cochrane des études systématiques, sur des sites Web des autorités régulatrices des Etats-Unis et du Royaume Uni, et sur les registres des essais des laboratoires sans restriction de date.

Sélection de l'étude Des essais contrôlés randomisés de tout anti-cholinergique inhalé utilisé comme traitement de COPD ayant duré au moins 30 jours et s'étant penché sur des épisodes cardiovasculaires.

Extraction des données Le résultat primaire fut un composite de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque. Le résultat secondaire était la décèsalité toute cause. Les risques relatifs (RR) ont été estimés en se servant de modèles à effets fixes et l'hétérogénéité statistique a été estimée par le I² statistique.

Synthèse des données Après un passage en revue détaillé de 103 articles, 17 essais comprenant 14 783 patients ont été analysés. La durée des suivis variait de 6 semaines à 5 ans. Le décès cardio-vasculaire, les MI ou attaques sont arrivés à 135 des 7472 patients (1.8%) prenant des anti-cholinergiques inhalés et à 86 des 7311 patients (1.2%) sous thérapie de contrôle (RR, 1.58 [IC 95% {Intervalle de confiance, IC}, 1.21-2.06]; P<.001, I²=0%). Parmi les composants individuels des conclusions premières, les anti-cholinergiques inhalés ont augmenté de façon significative les risques de MI (RR, 1.53 [95% IC 1.05-2.23]; P=.03, I²=0%) et de décès cardiovasculaire (RR, 1.80 [95% IC, 1.17-2.77]; P=.008, I²=0%) sans augmenter significativement les risques d'attaque (RR, 1.46 [95% IC, 0.81-2.62]; P=.20, I²=0%). La décèsalité toute cause était présente pour 149 des patients traités par des anti-cholinergiques inhalés (2.0%) et pour 115 des patients sous thérapie de contrôle (1.6%) (RR, 1.26 [95% IC, 0.99-1.61]; P=.06, I²=2%). Une analyse de sensibilité restreinte aux cinq essais de longue durée (plus de six mois) a confirmé le risque remarquablement plus élevé de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque (2.9% des patients sous anti-cholinergiques inhalés contre 1.8% des patients sous contrôle; RR, 1.73 [95% IC, 1.27-2.36; P<.001, I²=0%).

Conclusion Les anti-cholinergiques inhalés sont associés à un risque nettement plus élevé de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque chez les patients à COPD.

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (COPD) est la quatrième cause de morbidité chronique et de décèsalité aux Etats-Unis et est en passe de devenir d'ici à 2020 la cinquième maladie mondiale ^1,2. Les anti-cholinergiques inhalés comprennent le bromure d'ipatropium muscarinique à courte durée, et le bromure de tiotropium muscarinique agoniste sélectif des M1 et des M3. Le tiotropium inhalé est ce qui est le plus souvent prescrit dans les cas de COPD³. Plus de huit millions de patients dans le monde ont pris du tiotropium depuis qu'il a été certifié en 2002 ³, et en 2007 ses ventes ont rapporté 1792 millions d'Euros (à peu près 2,4 millions de Dollars U.S) en 2007.

Selon les dernières consignes du COPD Global Initiative for Lung Disease, le tiotropium est prescrit pour les traitements de bronchospasmes associés à une COPD de longue durée¹. La structure ammonium quaternaire des agents anti-cholinergiques inhalés limite leur biodisponibilité systémique, et leur seul effet indésirable est le développement d'effets anti-cholinergiques tels qu'une bouche sèche et une rétention urinaire¹.

Les troubles cardiaques sont une cause de morbidité et de décèsalité importante pour les patients à COPD. Selon des consignes récentes du COPD Global Initiative for Lung Disease: "une hausse faible et non attendue d'épisodes cardiaques indésirables a été notée chez les sujets ayant pris du bromide ipratropium inhalé, ce qui mérite une inspection plus poussée^1,4". Une analyse mettant en commun 19 essais placebo contrôlés n'a révélé aucune augmentation majeure du risque d'épisodes cardiovasculaires indésirables en présence de bromure de tiotropium inhalé en 2006⁵. Il a cependant été déclaré en 2008 par la US Food and Drug Administration (L'administration américaine de la nutrition et de la médicamentation) dans un de leurs communiqués début 2008 que les patients du groupe du tiotropium inhalé ont révélé un "risque d’AVC possiblement plus élevé" en se basant sur des analyses mises en commun de 29 essais sur 13500 patients à COPD⁶. Le risque d'attaque était de 8/1000 par an pour le groupe du tiotropium et de 6/1000 pour le groupe du placebo.

Il est important d'établir le profil de sécurité complet des anti-cholinergiques inhalés chez les patients à COPD à cause de l'usage très répandu de ces agents. Notre objectif premier était d'affirmer systématiquement les risques cardiovasculaires (infarctus du myocarde [MI], attaque, décès cardiovasculaire) liés à l'usage répété et à long terme d'anti-cholinergiques inhalés (bromure d'ipratropium et de tiotropium) en comparaison avec des thérapies de contrôle avec des patients à COPD dans des études contrôlées randomisées (RCT).

METHODES
Critères d'éligibilité

Nos critères d'inclusions spécifiques pour les essai étaient¹ un modèle d'étude comprenant un RCT pour tout anti-cholinergique inhalé (bromure d'ipratropium ou de tiotropium) avec un suivi de plus de 30 jours; ² des participants à l'étude avec un diagnostique de COPD de n'importe quelle importance; ³ un anti-cholinergique inhalé utilisé comme le médicament d'intervention et non comme un contrôle, ce qui pourrait être un placebo ou un contrôle actif (ex β-agonistes inhalés ou combinaison de β-agonistes et de cortisones inhalés); et⁴ l’essai devait rapporter des données sur l'incidence d'épisodes cardiovasculaires indésirables sérieux y compris de MI, d'attaques, ou de décès cardiovasculaire. Tous les RCTs faits sur des patients asthmatiques ont été exclus.

Stratégie de recherche

Le 19 Mars 2008, deux chercheurs (S.S et Y.K.L) ont effectué des recherches de façon indépendante et et double sur MEDLINE au travers de PubMed avec les filtres de essais cliniques des termes de recherche ipratropium et tiotropium et chronique et obstructif sans restriction de date. En plus de cela, des essais ont été retrouvés parmi la base de données d'études systématiques de Cochrane, de sites Internet de l'Administration américaine de la nutrition et de la médicamentation et des autorités régulatrices Européennes, de clinicaltrials.gov, et des notices explicatives des produits des laboratoires pharmaceutiques. Des comptes rendus de essais ont aussi été faits de tout autre essai publié ou non traitant du bromure d'ipratropium ou du bromure de tiopropium trouvés dans les archives des essais des laboratoires⁷. Nous avons recherché les listes de essais inclus et exclus des recherches systématiques et des méta-analyses d'anti-cholinergiques dans des cas de COPD ^5,8-12, et avons vérifié l'existence de données pertinentes sur les effets indésirables parmi ces recherches systématiques, nous avons épluché les bibliographies de ces études et nous nous sommes servis du Web of Science Citation Index (Index de citations scientifiques en ligne) afin d'identifier des articles pertinents ayant été cités et comprenant des citations. Notre recherche s'est limitée aux articles en anglais et comprenait des études n'ayant pas été publiées.

Sélection de l'étude

Deux chercheurs (S.S et Y.K.L) ont passé en revue de façon indépendante et en double tous les titres et extraits indiquant qu'une étude était un RCT donnant une estimation des anti-cholinergiques inhalés chez les patients à COPD ou non. Une fois les résultats sur les essais potentiellement pertinents obtenus, ces mêmes chercheurs ont indépendamment choisi les articles intégraux voués à être gardés. Les désaccords sur la pertinence des articles ont été résolus par l'intervention d'un troisième chercheur (C.D.F) et par consensus.

Caractéristiques de l'étude

Nous nous sommes servis d'un protocole standard afin d'enregistrer les propriétés de chaque étude comme suit: la dose et la fréquence de l'anti-cholinergique et des interventions de contrôle, l'endroit et la durée de l'étude (en semaines), le résultat premier, l'âge moyen et le sexe des participants, le pourcentage de fumeurs actifs, la sévérité des COPD des participants en tant que volume moyen d'expiration forcée prévue durant la première seconde de l'expiration (VEMS) ¹, et la proportion de participants ayant déjà eu des troubles cardiaques ou étant sujets à des facteurs de risques cardiovasculaires, s'il y en avait.

Évaluation de la validité

Deux chercheurs (S.S et Y.K.L) ont évalué de façon indépendante et en double chacune des études incluses pour le rapport de dissimulation du lieu, l'usage d'aveuglement, la perte de suivi et les taux d'abandon. Afin de déterminer la solidité des surveillances d'épisodes indésirables, ils ont évalué la fréquence et le type de surveillance d'épisode indésirable durant la période de suivi en se basant sur les recommandations du Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Inteventions au sujet de l'évaluation des effets indésirables¹³.

Critères d’évaluation

Le critère primaire était pré-spécifié comme étant un composite du IDM non décèsel, de l'attaque non décèselle (y compris l'accident ischémique transitoire), et la décès cardiovasculaire (y compris la décès subite). Ces épisodes cardiaques indésirables importants représentent des épisodes ischémiques sérieux et sont souvent utilisés dans des résultats de essais cardiovasculaires comme étant des preuves solides¹⁴. Puisque aucun essai n'était rétrospectivement fait pour évaluer le risque cardiovasculaire des patients à COPD, les preuves cardiovasculaires n'ont peut être pas été prospectivement définies de façon uniforme dans tous les essais mais elles ont été confirmées par des comptes rendus réguliers et sérieux d'épisodes indésirables au cours de chaque essai. Aussi, le risque de décèsalité toutes causes a été déterminé comme étant un résultat secondaire dans les essais inclus.

Extraction des données

Deux chercheurs (S.S et Y.K.L) ont extrait des données de façon indépendante et en double (y compris des épisodes 0) sur des MI, des attaques, des décès cardiovasculaires et des décèsalités toutes causes parmi les comptes-rendus de essais d'épisodes indésirables sérieux; et un troisième chercheur (C.D.F) a tranché lorsqu'il y avait des écarts. Les données du registre des essais cliniques et des documents de régulation ont été recoupées avec celles de l'article publié dans le journal autant que possible. S'il y avait plusieurs comptes-rendus pour la même étude, le plus récent était retenu. Lorsque des aspects spécifiques des données avaient besoin d'être clarifiés, les auteurs des articles originaux étaient contactés.

Synthèse quantitative des données et analyse de sensibilité

Le Review Manager (RevMan) version 5.04 (Nordic Cochrane Center, Copenhagen, Denmark) a été utilisé pour calculer le risque relatif (RR) et les intervalles de confiance de 95 % (IC, intervalle de confiance) pour le premier composite de résultats (décès cardiovasculaire, MI et attaque), les conclusions individuelles du composite ainsi que la décèsalité toutes causes. Toutes les valeurs de P sont à deux faces avec un indice de valeur de moins de .05. L'hétérogénéité statistique a été évaluée en se servant du I² statistique¹⁵. Les valeurs de I² de 50% ou plus indiquent un niveau d'hétérogénéité important. Nous avions prévu de mettre les données en commun pour toutes les études en se servant des modèles à effets fixes en cas d'absence d'hétérogénéité statistique remarquable.

Une analyse de sensibilité prédéfinie a été faite afin d'évaluer l'influence des modèles statistiques, de la durée des essais, de l'accomplissement des comptes rendus des conclusions du résultat primaire, et l'influence des études individuelles sur les tailles d'effets (effets fixes et sans ordre). Le nombre négligeable, d'après la méthode Rosenberg ¹⁶, a été calculé afin d'évaluer l'impact potentiel des études non publiées sur la méta analyse. Le nombre négligeable indique le nombre d'études non pertinentes non publiées qui auraient besoin d'être ajoutées à une méta analyse pour rendre insignifiant un résultat statistiquement pertinent ¹⁶.

Le nombre nécessaire pour impact (NNH, Number Needed to Harm, ndlt) et (95% CI) avec anti-cholinergiques inhalés a été calculé en appliquant les estimations de RR au taux d'épisode cardiovasculaire dans une étude large portée sur la population en se servant de Visual Rx, version 2.0¹⁷. Le NNH varie lorsque les anti-cholinergiques inhalés sont utilisés dans une population en général et non sur des participant triés pour les essais¹⁸. Le NNH est le nombre de patients à COPD ayant besoin d'être traités par des anti-cholinergiques inhalés plutôt que par des placebos ou des comparateurs pour qu'un patient supplémentaire soit touché par un épisode cardiovasculaire indésirable.

RESULTATS
Dix-sept des 703 citations identifiées comme étant potentiellement pertinentes replissaient les critères d'inclusion après l'inspection détaillée de 103 études^4,19-34. Le flux du essai est montré dans la Figure 1. Les caractéristiques du essai sont montrées dans le Tableau 1 .Les essais incluaient 14 783 participants, 7472 d'entre eux ont reçu des anti-cholinergiques inhalés et les 7311 autres ont reçu une thérapie de contrôle. Douze essais mettaient en comparaison les thérapies au tiotropium inhalé contre les thérapies de contrôle^19-30, et cinq essais comparaient l'ipratropium inhalé aux thérapies de contrôle^4,31-34. Neuf essais comparaient les anti-cholinergiques inhalés aux placebo^{4,19,21-23,26,27,29,30}. Les autres essais se sont servis de comparateurs actifs, comme le salmeterol inhalé^24,25,32-34, une combinaison d'inhalations de salmetrol et de fluticasone ^20,28, ou d'albuterol inhalé³¹. Il y a eu 5 essais de longue durée allant de 48 semaines à trois ans^4,19-22 et douze essais de courte durée allant de 6 à 26 semaines^23-34. La moyenne de FEV prévu pour tous les participants était de moins de 50% pour tous les essais sauf pour un essai⁴ ou la moyenne de FEV prévu était de 75%.

Voir une version plus large (34K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1. Sélection de l'étude

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Caractéristiques des essais contrôlés randomisés d'anti-cholinergiques inhalés inclus dans l'analyse des épisodes cardiovasculaires indésirables majeurs.

L'évaluation de qualité des essais inclus est présente dans le Tableau 2. La qualité des essais était variable. Tous les essais étaient à double insu. La dissimulation des lieux était correcte pour 4 RCTs^4,20,23,27 mais douteuse pour les 13 autres^{19,21,22,24-26,28-34}. Des informations sur les taux d'abandon étaient disponibles pour tous les RCTs sauf pour un essai²⁸, et allait de 6.1% jusqu'à 42%²⁰. Les comptes-rendus de perte de suivi étaient variables et n'étaient disponibles que pour 6 RCTs^{4,20,27,29,31-34} et allaient de 0%³⁴ à 3.4%²⁹. Les données sur les MI, les attaques, les décès cardiovasculaires, les composites majeurs d'épisodes cardiovasculaires indésirables et les décèsalités toutes causes sont présentes dans le Tableau 3.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Evaluation de la qualité des essais inclus

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3. Episodes cardiovasculaires et décèsalité toute cause dans les essais contrôlés d'anti-cholinergiques inhalés randomisés

Critère primaire

Les anti-cholinergiques inhalés augmentaient de façon significative le risque de décès cardiovasculaire, de MI ou d’AVC (1.8% contre 1.2% pour le contrôle; RR, 1.58 [95% CI, 1.21-2.06]; P<.001) dans une méta analyse de 17 essais prenant en compte 14 783 patients (Figure 2) ^4,19-34. Il n'y avait aucune trace d'hétérogénéité parmi les essais inclus (I² =0%).

Voir une version plus large (52K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2. Méta-analyse des essais contrôlés randomisés d'anti-cholinergiques inhalés contre le contrôle pour le composite de résultats d'épisodes cardiovasculaires indésirables sérieux

Parmi les composants individuels du résultat primaire, les anti-cholinergiques inhalés ont augmenté de façon significative le risque de MI (1.2% contre 0.8% pour le contrôle; RR, 1.53 [95% CI, 1.05-2.23]; P=.03) dans une méta-analyse de 11 essais comprenant 10598 patients ^{4,19-22,24,26,28,31-33}. Les anti-cholinergiques inhalés augmentaient également de façon significative le risque de décès cardiovasculaire (0.9% contre 0.5% pour le contrôle; RR, 1.80 [95% IC, 1.17-2.77]; P=.008) dans une méta-analyse de 12 essais comprenant 12 376 patients ^{4, 19-21, 23-25, 27, 29-31, 33}. Les anti-cholinergiques inhalés n'ont pas augmenté de façon significative le risque d'attaque (0.5% contre 0.4% pour le contrôle; RR, 1.46 [95% IC, 0.81-2.62]; P=.20) dans une méta-analyse de 7 essais comprenant 9251 patients^{4,19,20,24,32-34}. Il n'y avait aucune preuve d'hétérogénéité statistique parmi ces essais inclus pour aucune de ces conclusions (I² =0% pour les MI, décès cardiovasculaires et les attaques) (Tableau 4).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4. Résultats des méta-analyses des conclusions individuelles de décès cardiovasculaire, d'infarctus du Myocarde (MI), d’AVC, et de décèsalité toute cause sous anti-cholinergiques inhalés

Critère secondaire

Les anti-cholinergiques inhalés n'ont pas augmenté de façon significative les risques de décèsalité toutes causes (2.0% contre 1.6% pour le contrôle; RR, 1.26 [95% IC, 0.99-1.61]; P=.06) dans une méta-analyse de 17 essais comprenant 14 783 patients^4,19-34. Il y avait des preuves d'hétérogénéité statistique basse parmi les essais inclus (I² =2%) (Tableau 4).

Analyse de sensibilité

L'analyse à effets aléatoires du critère composite primaire des décès cardiovasculaires, des MI et des AVC provenant des 17 essais ^4,19-34 a révélé des effets taille (RR, 1.57 [95% IC, 1.19-2.06]; P=.001) similaires en magnitude et en direction à celles obtenues des analyses à effets fixes.

Les anti-cholinergiques inhalés ont augmenté de façon significative le risque de décès cardiovasculaire, de MI et d'attaque dans une analyse de sensibilité restreinte aux cinq essais de longue durée (>six mois) se portant sur 7267 patients (2.9 % contre 1.8% pour le contrôle; RR, 1.73 [95% IC, 1.27-2.36]; P<.001) (Figure 3) ^4,19-22. Il n'y avait aucune preuve d'hétérogénéité statistique parmi les essais (I² =0%)^4,19-22. Le risque remarquablement plus élevé de décès cardiovasculaire, de MI et d'attaque se vérifiait même lorsque nous avons analysé séparément les tiotropium inhalés des thérapies de contrôle (RR, 2.12 [95% IC, 1.22-3.67]; P=.008)^19-22 et les ipratropium inhalés des thérapies de contrôle (RR, 1.57 [95% IC, 1.08-2,28]; P=.002) ⁴ dans les essais de longue durée. Pourtant, il n'y avait pas d'augmentation statistiquement significative du risque de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque dans une analyse de sensibilité des 12 essais de courte durée (<26 semaines) comprenant 7516 patients (0.6% pour les anti-cholinergiques contre 0.6% pour le contrôle; RR, 1.16 [95% IC, 0.67-2.01]; P=.60), la direction de l'effet du médicament était la même que celle des essais de longue durée (Figure 4) ^23,24. Il n'y avait aucune preuve d'hétérogénéité statistique parmi les essais (I² =0%).

Voir une version plus large (27K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3. Méta-analyse des essais contrôlés randomisés à long terme d'anti-cholinergiques inhalés contre le contrôle pour le composite de résultats d'épisodes cardiovasculaires indésirables sérieux

Voir une version plus large (44K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 4. Méta-analyse des essais contrôlés randomisés à court terme d'anti-cholinergiques inhalés contre le contrôle pour le composite de résultats d'épisodes cardiovasculaires indésirables sévères

Après avoir exclu 5 essais pour lesquels des données sur certaines des conclusions n'étaient pas complètes^{22, 23,25,27,31}, l'analyse de sensibilité s'est limitée à 12 essais qui apportaient des comptes rendus complets sur les conclusions individuelles du composite de résultat primaire des décèss cardiovasculaires, des MI et des AVC^{4, 19-21, 24, 26, 28-30, 32-34}, qui révélaient des tailles d'effet (RR,1.63 [95% IC, 1.22-2.16]; P<.001) similaires en magnitude et en direction à celles obtenues des 17 essais.

Après avoir exclu l’essai qui contribuait à plus de 50% au poids du modèle à effets fixes (et à l'échantillon le plus grand ainsi qu'à la plus grande durée de suivi) ⁴, l'analyse de sensibilité s'est limitée au 16 essais restants portant sur le résultat composite primaire des effets taille révélés de décès cardiovasculaire, de MI et d'attaque (RR, 1.58 [95% IC, 1.08-2.33]; P=.02) similaires en magnitude et en direction à ceux obtenus des 17 essais. Aucune hétérogénéité statistique n'a été révélée par les essais (I² =0%).

Le nombre négligeable

Selon la méthode Rosenberg, 16 essais de longue durée non pertinents d'anti-cholinergiques inhalés comprenant chacun un échantillon d'approximativement 1450 participants (moyenne des tailles d'échantillons des 5 essais de longue durée) auraient l'obligation d'inverser le risque significativement plus élevé de décès cardiovasculaire, de MI et d’AVC de par l'usage à long terme d'anti-cholinergiques inhalés pour les 5 essais de longue durée^4,19-22.

NNH estimé des anti-cholinergiques inhalés pour les MI et décès cardiovasculaires

En prenant comme taux de base d'occurrence de MI de 10.9/1000 chez des patients adultes à COPD provenant d'une étude d'observation de la population (presque 54% d'hommes et 75% de plus de 65 ans) ³⁵, le NNH des MI avec anti-cholinergiques inhalés est estimé à approximativement 174 par année (95% IC, 75-1835 par an). En prenant comme taux de base d'occurrence de décèsalité cardiovasculaire de 31.9/1000 chez des patients adultes à COPD provenant d'une étude d'observation de la population³⁵, le NNH des décèss cardiovasculaires avec anti-cholinergiques inhalés est estimé à approximativement 40 par an (95% IC, 18-185 par an).

COMMENTAIRE
L'usage d'anti-cholinergiques inhalé pendant plus de trente jours augmente de façon significative le risque de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque chez les patients à COPD d'à peu près 58%. Cette augmentation du risque de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque se remarque tout particulièrement dans les essais de longue durée. Pourtant, dans les essais de courte durée, les anti-cholinergiques inhalés n'augmentent pas de façon significative le risque de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque même si la direction des effets est similaire à celle des essais de longue durée. Les anti-cholinergiques inhalés augmentent également de façon significative le risque de conclusions individuelles de MI et de décès cardiovasculaire sans augmenter de façon statistiquement significative le risque d'attaque ou de décèsalité toute cause.

L'augmentation significative du risque de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque sans augmentation significative de décèsalité toute cause avec anti-cholinergiques inhalés peut être expliquée de deux façons: un manque de pouvoir statistique permettant de détecter les différences parmi la décèsalité toutes causes, ou une réduction déviante de la décèsalité respiratoire avec anti-cholinergiques inhalés. Il est plus probable que ce furent les essais qui aient manqué de pouvoir pour détecter les différences parmi la décèsalité toute cause puisque les anti-cholinergiques inhalés n'ont pas aidé à réduire la décèsalité due à des causes respiratoires dans l’essai clinique. Le risque accrû de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque avec anti-cholinergiques inhalés ne peut être attribué aux effets protecteurs des comparateurs car aucun β-agonistes inhalés ou combinaison de β-agonistes et de cortisones inhalés n'a réduit les résultats cardiovasculaires des patients à COPD. Au contraire, il existe des doutes au sujet d'un risque excessif d'épisodes cardiovasculaires indésirables chez les patients à broncho-pneumopathie chronique obstructive sous β-agonistes³⁶.

Il faut distinguer nos découvertes de celles d'autres méta-analyses de essais de courte durée. Nous avons évalué bien spécifiquement les risques de décès cardiovasculaire, de MI et d'attaque en fonction des deux agents anti-cholinergiques , avons restreint notre analyse aux patients à COPD et y avons incorporé des données non publiées provenant de plusieurs essais de longue durée récemment publiés traitant du tiotropium inhalé^19-22. Une méta-analyse de plusieurs essais de courte durée à contrôle placebo stipulait que l'usage de tiopropium inhalé n'avait aucun effet significatif sur le risque de MI (RR, 0.72 [95% IC,0.26-2.27]), de décès cardiovasculaire (RR, 0.57 [95% IC,0.26-1.26]), de décèsalité respiratoire (RR, 0.71 [95% IC, 0.29-1.74]), et de décèsalité toute cause (RR,0.76 [95% IC, 0.5-1.16])⁵. D'autres méta-analyses n'ont pas non plus réussi à discerner un quelconque effet des anti-cholinergiques inhalés sur la décèsalité toute cause.

Le risque accru de décès cardiovasculaire, d'attaque ou de MI associé à l'usage d'anti-cholinergiques inhalés vue dans notre méta-analyse devrait être interprété dans le contexte des preuves fournies par les récentes études basées sur la population^37-40. Ces études de bases de données sont cependant susceptibles de confusions résiduelles, de subjection de mauvaise classification et subjection de transmission. Une étude isolée de contrôle de cas chez des patients à COPD, se servant la base de donnée Manitoba, a rapporté un risque accru d'hospitalisation pour MI (odds ratio [OR] [rapport de chances], 1.42 [95% IC, 1.24-1.63]), pour trouble cardiaque (OR, 3.07 [95% IC, 2.82-3.34]) et pour attaque (OR, 1.18 [95% IC, 1.04-1.33]) parmi ceux ayant utilisé du bromure d'ipratropium dans les 60 jours précédant l'épisode en comparaison avec les contrôles³⁷. Une autre cohorte d'études d'observation de la base de données des Vétérans concluait qu'une exposition à l'ipratropium était associée à une augmentation significative de presque 34% du risque de décès cardiovasculaire (OR, 1.34 [95% IC, 1.22-1.47]) avec un NNH annualisé de 261³⁸. Une autre étude de cohorte financée par l'industrie se servant de la base de donnée du Réseau d'Information sur la Santé (Health Information Network) du Royaume-Uni et portée sur une vaste population d'utilisateurs a rendu compte d'un risque accru non significatif de MI en lien avec le tiotropium (rapport de risque, 1.29 [95% IC, 0.45-3.66]), sans aucune différence dans le risque de décèsalité totale (rapport de risque, 0.93 [95% IC, 0.59-1.44]), en comparaison avec les β-agonistes à longue activité. ³⁹. Une autre étude de cohorte financée par l'industrie et basée sur la population au Danemark sur 10 603 participants, majoritairement âgés (75% au delà de 60 ans) et à COPD avec un suivi d'en moyenne 18 mois a également rendu compte d'un risque d'hospitalisation pour MI significativement plus faible pour les utilisateurs de tiotropium (RR, 1.25 [95% IC, 0.49-3.17]) ainsi que d'une réduction significative de la décèsalité totale (RR, 0.77 [95% IC, 0.65-0.91]) en comparaison avec ceux n'en utilisant pas⁴⁰.

Les mécanismes biologiques précis par lesquels les anti-cholinergiques inhalés augmentent le risque de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque parmi les patients à COPD sont incertains. Dans l'Étude de la Santé du Poumon (Lung Health Study) ⁴⁰, il y avait une augmentation des incidences de tachycardie supraventriculaire avec de l'ipratropium inhalé en adéquation avec la nature vagolytique du médicament. La broncho-pneumopathie chronique obstructive est de plus en plus reconnue comme étant une maladie inflammatoire systémique et les cytokines inflammatoires pourraient potentiellement jouer un rôle dans la médiation des effets cardiovasculaires systémiques des COPD⁴¹. Le tiotropium inhalé augmentait de façon significative le risque de sputum IL-8 (P-.04) en comparaison avec le placebo au cours d'un essai d'un an basé sur un placebo, sans aucune différence significative dans les niveaux de protéines C-réactives et de IL-6²¹. Le sérum IL-8 pourrait également augmenter le risque d'épisodes cardiovasculaires en déstabilisant la plaque arthérosclérotique existante⁴². Il est nécessaire de savoir si ce risque accru d'épisodes cardiovasculaires est apporté par des cytokines inflammatoires.

Notre étude possède des limites qui découlent principalement de la qualité des données rapportées. Plusieurs de ces essais étaient de taille réduite et de courte durée, ce qui n'a donné que peu d'épisodes. Les 95% IC étaient larges en conséquence de ces chiffres bas, ce qui apporta une certaine imprécision quand à la magnitude précise du risque observé. Aucun de ces essais n'était spécifiquement modulé pour surveiller le risque d'épisodes cardiovasculaires, qui n'étaient pas tranchés. Il se peut que les comptes rendus de résultats cardiovasculaires aient été incomplets. Le manque de disponibilité de données originales n'a pas permis d'utiliser plus d'analyses puissantes et opportunes, d'évaluations de réponses aux doses, d'analyse stratifiée basée sur les FEV (signe précurseur de décès cardiovasculaire pour les COPD) ⁴³, sur les fumeurs, l'hypertension, le diabète, l'hypercholestérolémie, les troubles coronaires cardiaques, et l'usage concomitant d'agents cardioprotecteurs (statines, inhibiteurs d'enzymes angiotensin convertisseurs) ⁴⁴. Nous ne possédions aucunes données permettant de déterminer les différences intraclasses du risque d'épisode cardiovasculaire. Une méta-analyse est toujours considérée comme étant moins convaiquante qu'un large essai prospectif élaboré pour évaluer le résultat d'intérêt.

Des essais prospectifs et de puissance adéquate ajustés aux épisodes cardiovasculaires sont nécessaires afin d'évaluer la sûreté cardiovasculaire des anti-cholinergiques inhalés chez les patients à COPD. Ces essais devraient offrir des preuves sur l'efficacité comparative et sur la sûreté des bronchodilatateurs à effet long disponibles en ce moment. Un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et se passant sur 4 ans prenant en compte plus de 6000 patients à COPD, l'UPLIFT (étude de compréhension des impacts à long terme potentiels sur le fonctionnement sous tiotropium), est en train d'évaluer l'effet du tiotropium sur le déclin à long terme des fonctions pulmonaires et de la décèsalité totale des patients à COPD⁴⁵. Cet essai n'a cependant pas été spécialement conçu pour faire face aux épisodes cardiovasculaires et il se peut qu'il ne produise pas d'informations sur les épisodes cardiaques indésirables non décèsels, ni les effets indésirables de l'ipratropium inhalé. Il faudrait seize essais de longue durée négatifs comprenant des échantillons d'en moyenne 1450 participants pour réfuter les résultats de notre méta-analyse des essais de longue durée.

Ces risques liés aux anti-cholinergiques inhalés se doivent d'être équilibrés face à leurs points forts. Les bienfaits des anti-cholinergiques inhalés, tels que le bromure de tiotropium, comprennent des améliorations symptomatiques vues dans une augmentation de la capacité d'exercice physique, dans la réduction de la fréquence des exacerbations (13%-25%)¹⁰, dans une diminution des hospitalisations pour exacerbation, dans l'amélioration de la sensation de dyspnée mesurée par l'index de transition dyspnée, et dans l'amélioration statistiquement significative des mesures de qualité de vie au niveau de la santé comme l'a révélé le questionnaire respiratoire de St George¹. Le nombre nécessaire pour le traitement du tiotropium afin de prévenir une exacerbation de COPD est à peu près 21 (95% IC, 13-50) ¹¹, ou une hospitalisation due à un COPD est d'environ 20 (95% IC, 14-34) en comparaison avec un placebo¹¹. Ceci devrait être mis en face du NNH de 40 pour les décèss cardiovasculaires et de 174 pour les MI avec anti-cholinergiques inhalés au sein d'une population américaine à COPD. Les cliniciens devraient évaluer le statut de base de risque cardiovasculaire lors de leurs considérations sur la thérapie par anti-cholinergiques inhalés puisque les patients encourant un risque cardiovasculaire de base moindre auront un NNH plus élevé et plus favorable à l'occurrence d'épisodes cardiovasculaires avec des anti-cholinergiques inhalés.

Malheureusement, les options thérapeutiques alternatives efficaces pour les patients à COPD sont limitées. L'autre bronchodilatateur à effet de longue durée, comme le β-agoniste, et les combinaisons avec les cortisones, est d'une efficacité similaire¹⁰, mais des effets indésirables d'un profile différent. Une inhalation de slametrol et de fluticasone combinés n'a pas réussi à réduire de façon significative la décèsalité (HR, 0.83 [95% IC, 0.68-1.00]; P=.052) en comparaison avec les placebo, mais a été associée à une probabilité significativement plus élevée de pneumonie (19.6% contre 12.3; P<.001) en comparaison avec les placebo dans les essai de santé "vers une révolution des COPD" (Towards a Revolution in COPD Health trial, TORCH) ⁴⁶.

Malgré certaines limites, nos découvertes ont des implications potentielles. Nos découvertes indiquent une augmentation du risque de décès cardiovasculaire, de MI ou d'attaque en présence d'anti-cholinergiques inhalés chez les patients à COPD. La broncho-pneumopathie chronique obstructive est un facteur de risque indépendant d'hospitalisation cardiovasculaire et de décès cardiovasculaire⁴⁷. La décès cardiovasculaire est une cause de décèsalité plus fréquente chez les patients à COPD que les causes respiratoires⁴⁸, la proportion de décèss cardiovasculaires étant plus importante en fonction de la gravité de cette maladie⁴⁹. Il faut que les cliniciens surveillent de plus près les patients à COPD qui prennent des anti-cholinergiques à long terme au niveau du développement d'épisodes cardiovasculaires. Il faut que les cliniciens et les patients prennent sérieusement en compte ces risques cardiovasculaires à long terme liés aux anti-cholinergiques inhalés dans le traitement des COPD, et qu'ils sachent si ces risques sont un gage acceptable des bienfaits symptomatiques qu'ils offrent.

Informations sur les auteurs
Correspondance:Sonal Singh,MD, MPH, Department of Medicine, One Medical Center Blvd, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157 (sosingh{at}wfubmc.edu)

Contributions des auteurs : Le Dr Singh avait un accès complet à toutes les données de l'étude et endosse toute responsabilité sur l'intégrité des données et la validité des analyses de données.

Conception et schéma de l'étude: Singh, Loke

Acquisition des données: Singh, Loke

Analyse et interprétation des données: Singh, Loke, Furberg

Rédaction du manuscrit: Singh, Loke

Relecture critique du manuscrit : Signh, Loke, Furberg

Analyses statistiques: Singh, Loke

Aide administratif, technique ou matérielle: Singh

Supervision de l'étude: Singh, Furberg

Liens financiers: Aucun déclaré

Affiliations des auteurs: Department of Medicine (Dr Singh) and Division of Public Health Sciences (Dr Furberg),Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina;and School of Medicine, Health Policy and Practice, University of East Anglia, Norwich, England (Dr Loke)

FMC disponible en ligne sur www.jamaarchivescme.com et quiz p 1472.

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