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Plus de mal que de bien?

Ernest Beutler, MD

Un chaud jour d'été il y a 30 ans, mon assistante au laboratoire et collaboratrice, Wanda Kuhl, me montra des résultats inhabituels. Notre laboratoire avait conçu une méthode facile pour mesurer l'activité de la glucocérébrosidase dans les globules blancs sanguins et avait effectué des études familiales pour déterminer l'efficacité de cette technique pour détecter la maladie de Gaucher chez les hétérozygotes. Mais elle me montrait un échantillon d'un hétérozygote obligatoire, la mère d'un patient ayant une maladie de Gaucher, chez laquelle la fourchette de l'activité enzymatique était faible chez un patient. Un examen de la moelle osseuse chez cette femme asymptomatique de 72 ans confirmait qu'elle avait une maladie de Gaucher.1 La découverte d'une maladie de Gaucher chez une personne âgée, asymptomatique n'était certes pas unique—la maladie ayant été précédemment détectée chez ces personnes, y compris une personne âgée de 86 ans. 2 Toutefois, de nombreuses personnes homozygotes pour la mutation N370S associée à la maladie de Gaucher ne sont jamais diagnostiquées; en se basant sur la différence entre la fréquence hétérozygote et le nombre de patients diagnostiqués, on estime que 60% de ces homozygotes peuvent ne pas être diagnostiqués. ³

C'est le dilemme auxquels Zuckerman et collaborateurs font face 4 dans leur évaluation par dépistage prénatal de la maladie de Gaucher rapportée dans ce numéro du JAMA. Parmi les 28 893 personnes dépistées dans un centre génétique israëlien, 82 couples avaient un risque de descendance atteinte de maladie de Gaucher de type 1, dont 70 (85%) avaient un risque d'atteinte asymptomatique à légère dans leur descendance et 12 (15%) un risque d'atteinte modérée. A la suite d'un diagnostic prénatal dans 68 grossesses, 16 foetus ont été détecté avec la maladie de Gaucher. Parmi ces grossesses, 2 sur 13 (15%) impliquant des foetus homozygotes N370S et 2 sur 3 (67%) des foetus hétérozygotes avaient été interrompues. La mère de mon patient avec maladie de Gaucher aurait été conçue en Israël au cours de ce siècle, plutôt que dans les années 60, elle aurait pu ne pas naître. Ses parents auraient été informés que le foetus porté par la mère avait la maladie de Gaucher, et ils auraient pu choisir d'interrompre la grossesse.

L'expression clinique de la maladie de Gaucher, comme celle de presque toutes les maladies à gène unique, varie énormément.⁵ Les médecins se souviennent des patients ayant des manifestations cliniques sévères, les patients qui cherchent des soins. On oublie souvent les patients qui ne sont pas diagnostiqués car ils n'ont pas de symptômes du trouble. Dans la majorité des maladies à gène unique, les praticiens et les chercheurs généticiens n'ont pas d'indice sur la cause de la variabilité phénotypique et donc n'ont aucun moyen pour informer les futurs parents sur la sévérité de l'atteinte de leur enfant ou sur l'absence d'atteinte.

Le dépistage des nouveau-nés a commencé il y a plus de 45 ans avec l'introduction du test d'inhibition microbienne pour la phénylalanine ⁶ dans le dépistage de la phénykétonurie. La mise sous régime sans phénylalanine des enfants à temps a grandement amélioré le retard mental qui est le signe majeur de la phénylkétonurie. Ceci a été vite suivi par le dépistage des nouveau-nés atteints de galactosémie, ⁷ permettant un traitement précoce et une prévention de l'incidence élevée de la mortalité néo-natale chez les nourrissons atteints de galactosémie. Avant la mise en place du dépistage, les nourrissons qui survivaient sous traitement, étaient en général traités trop tard pour éviter le développement de cataracte, de cirrhose et de retard mental. Ultérieurement, une autre approche de dépistage a été introduite, l'examen des parents ayant un statut de porteur, comme dans la maladie de Tay-Sachs, leur donnant le choix après diagnostic prénatal d'interrompre la grossesse.

Bien qu'il y ait une variation phénotypique dans ces maladies génétiques sévères, cela va de mal en pis, plutôt que de mal à normal comme dans la maladie de Gaucher. Par exemple, la galactosémie ⁹ et la phénylkétonurie chez les adultes qui n'ont jamais été traités sont rares et associées à un retard mental.¹⁰ La maladie de Tay-Sachs, autrefois connue par le nom de "idiotie familiale amaurotique," ¹¹ est actuellement incurable et entraîne le décès après les premières années de la vie. Même ces programmes de dépistage relativement directs ne se font pas sans difficultés. Un problème a apparu avec la découverte que certains adultes normaux n'avaient pas d'activité sérique de la hexosaminidase. ^12,13 Bien que ce phénotype soit rare, si ces personnes avaient été dépistées au cours de la vie fœtale à la suite d'un programme de dépistage, elles auraient eu une plus grande probabilité d'avoir eu un avortement. Certains enfants qui ont une hyperphénylalanémie due à des mutations de gènes autres que la phénylalanine hydroxylase¹⁴ peuvent ne pas avoir besoin de traitement.

En général, toutefois, les analyses coût-bénéfices de ces maladies ne sont pas tout-à-fait claires. Le coût du dépistage et du conseil peut être évalué et la dépense associée à chaque cas qui a été découvert peut être déterminée. Sur la base de ces estimations des économies potentielles pour la société, on conclut généralement que le dépistage de ces troubles était utile et rentable. La raison pour laquelle ces programmes sont si efficaces est que la pénétrance clinique de ces maladies pour lesquelles un dépistage a été réalisé est très élevée.

Le succès de ces programmes de dépistage s'est étendu à de nombreux autres. Dans certains caqs, le phénotype cible de la maladie est uniformément sévère, mais dans d'autres, comme dans la maladie de Gaucher, l'hémochromatose héréditaire et la déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), de nombreux ou la plupart des patients ne développent pas de maladie clinique due à la mutation. Il semble qu'il y ait deux raisons à la prolifération de ces programmes: une économique et l'autre, altruiste. Il existe peu de doute que l'espoir ou la réalité que le dépistage des nouveau-nés entraînera des profits, soit pour l'institution médicale dans laquelle le dépistage est réalisé ou pour le vendeur qui fournit le matériel, est une force majeure. Dans certaines de ces compagnies, ce profit issu du traitement des maladies détectées, est aussi un motif d'encourager le dépistage. L'autre motivation semble se baser sur la philosophie d'informer les patients sur leur état de santé et sur celui de leur descendance a toute probabilité « d'être une bonne chose ».

Toutefois, le dépistage des mutations à faible pénétrance peut ne pas être nécessairement une « bonne chose » et est associé à des problèmes importants. Même, le conseiller généticien ou le médecin spécialiste le plus informé font face à un dilemme terrible en essayant d'expliquer le pronostic probable à une femme qui porte un fœtus ayant un génotype relativement bénin homozygote N370S pour la maladie de Gaucher. Certains de ces enfants peuvent développer une splénomégalie, une pancytopénie, une maladie osseuse ou les trois. D'autres peuvent vivre jusqu'à 80 ans sans trouble. Bien que Zuckerman et al ⁴ divisent correctement les génotypes en formes asymptomatiques, légères ou modérées, ils sont tout à fait conscients du fait qu'il existe un croisement majeur dans les phénotypes de la maladie observée dans ces groupes. Ainsi, nous avons étudié ^15,16 un homme de 65 ans ayant un génotype modéré N370S/84GG avec un score de sévérité léger à 4 pour la maladie, et nous avons aussi rencontré des patients qui étaient pareillement légèrement affectés par des génotypes N370S/L444P. Il existe de nombreux patients avec un génotype homozygote asymptomatique ou léger N370S qui ont une maladie plus sévère à des âges plus précoces.

Essayer d'analyser les coûts et bénéfices d'un programme de dépistage de la maladie de Gaucher est beaucoup plus complexe que de le faire pour des troubles sévères, de pénétrance élevée. Quel est le prix pour la souffrance des parents d'un fœtus diagnostiqué comme étant homozygote pour le génotype N370S? Jusqu'à quel point le développement psychologique d'un enfant porteur des stigmates de ce génotype est-il atteint? Ses parents le protégeront-ils sans nécessité et lui permettront-ils de participer à des sports de contact lorsque ses amis seront choisis dans l'équipe? Combien de millions de dollars seront dépensés sur des traitements enzymatiques substitutifs inutiles chez les enfants qui sont destinés à ne jamais développer de maladie clinique? Zuckerman et al 4 soulignent que l'Association israelienne des généticiens s'est prononcée contre le dépistage de la maladie de Gaucher, probablement pour ces raisons. Il est évident que cette recommandation n'a pas eu beaucoup d'effet en Israël. Les forces de compensation énumérées ci-dessus peuvent être trop puissantes.

Aujourd'hui, d'importantes sommes d'argent sont dépensées pour mener des recherches génomiques complètes pour des mutations qui modifient le risque de maladie. Bien que ces efforts produiront certaines réponses et aideront à la découverte de modificateurs de gènes, la récolte sera probablement maigre. Bien qu'il y ait probablement des modificateurs de genes à découvrir, les réponses majeures viendront probablement d'interactions environnementales ou génétiques, et, plus important, des différences épigénétiques entre des personnes génétiquement identiques. Ceci est vrai non seulement en raison de l'échec pour trouver des gènes modificateurs majeurs dans la majorité des cas mais aussi en raison de jumeaux indentiques ayant des évolutions cliniques très différentes pour la maladie de Gaucher ¹⁷et pour les autres maladies à gène unique. Lorsque les praticiens et les chercheurs comprendront mieux les facteurs qui déterminent si un patient homozygote pour la mutation N370S risque de développer une maladie sévère ou non, on pourra alors dire que le dépistage de la maladie de Gaucher devient utile. Mais jusqu'à ce que ceci arrive, le dépistage de la maladie de Gaucher aura plus de probabilité de faire du mal que du bien.

Informations sur les auteurs
Corresponding Author: Ernest Beutler, MD, Department of Molecular and Experimental Medicine, The Scripps Research Institute, 10550 N Torrey Pines Rd, MEM-19111, La Jolla, CA 92037 (beutler{at}scripps.edu).

Liens financiers: Le Dr Beutler détient des licences qui permettent le dépistage de la maladie de Gaucher et est rémunéré en tant que membre du conseil scientifique de Protalix Bio-Therapeutics, qui manufacture un traitement pour la maladie de Gaucher.

Financement/Soutien: ce travail a bénéficié du soutien du Stein Endowment Fund.

Rôle du sponsor: Le Stein Endowment Fund n'a joué aucun rôle dans la préparation, le revue ou l'approbation du manuscrit.

Author Affiliation: Department of Molecular and Experimental Medicine, The Scripps Research Institute, La Jolla, California.

BIBLIOGRAPHIE
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Shachar Zuckerman, Amnon Lahad, Amir Shmueli, Ari Zimran, Leah Peleg, Avi Orr-Urtreger, Ephrat Levy-Lahad, et Michal Sagi
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