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Une revue systématique

Xavier Bosch, MD, PhD; Antonio Guilabert, MD; Gerard Espinosa, MD, PhD; Eduard Mirapeix, MD, PhD

RÉSUMÉ
Contexte Les thérapies immunosuppressives ont grandement amélioré la survie des patients présentant une vasculite associée aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) mais en retour, ont rendues celles-ci chroniques et sujettes à récidives. Les comorbidités associées et l'allongement de la durée de traitement font partie des préoccupations majeures Une collaboration internationale a été mise en place au cours de ces 10 dernières années pour mettre au point un traitement efficace.

Objectif Analyser les indications recueillies sur le traitement des vasculites associées aux ANCA (VAA) afin d'offrir une approche rationnelle pour les différents scénarios cliniques aux praticiens.

Sources de données Nous avons fait une recherche MEDLINE, de 1966 à mars 2007, des publications de langue anglaise sur le traitement des VAA. Les références bibliographiques des articles les plus pertinents ont également été incluses.

Choix des études Les études incluses ont été celles qui s'intéressaient aux médicaments ou interventions médicales actuellement disponibles pour le VAA. Les publications multiples, les rapports de cas, et les essais ou séries de cas non contrôlés comprenant moins de 10 sujets ont été exclus.

Synthèse des données Nous avons inclus 2 méta-analyses, 20 essais prospectifs randomisés, contrôlés, et 62 études observationnelles ou essais non contrôlés incluant plus de 10 patients. Les critères d'évaluation et les protocoles de traitements varient en fonction des études. Le cotrimoxazole était utilisé seul ou combiné avec des corticostéroïdes pour induire et maintenir une rémission pour des atteintes localisées de la voie respiratoire supérieure. Afin d'induire une rémission, la combinaison méthotrexate/corticostéroïdes peut être utilisée à la place du cyclosphamide en cas d'affection généralisée, ne mettant pas en jeu l'intégrité d'un organe. Lorsque le méthotrexate est utilisé en traitement de maintien, le risque de récidive est élevé, rendant une surveillance étroite indispensable. Le cyclosphamide administré par intermittence peut être utilisé avec des corticosté-roïdes pour induire la rémission chez des patients atteints d'une affection généralisée, mettant en jeu l'intégrité d'un organe. La combinaison de l'azathioprine à la prednisone quotidienne est efficace pour maintenir la rémission. L'échange plasmatique est à l'heure actuelle le meilleur complément aux immunosuppresseurs dans la néphropathie avancée. Dans le syndrome de Churg-Strauss, le traitement peut être initialisé à des doses élevées de corticostéroïdes, et progressivement réduites selon l'évolution clinique. Le cyclosphamide doit être utilisé chez les patients avec un pronostic vital défavorable.

Conclusions Les données sur les traitements des VAA à des différents stades de la maladie sont rares, or il est important d'adapter les traitements aux profils cliniques des patients. De nouveaux médicaments plus sûrs et plus efficaces sont nécessaires.

JAMA. 2007;298(6):655-669

Les vasculites positives pour les anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) forment un sous-groupe de désordres touchant les microvaisseaux et les vaisseaux moyens et comprennent la granulomatose de Wegener,³ la polyangéite microscopique², et le syndrome de Churg-Strauss.¹ Les incidences de ces conditions mettant en jeu le pronostic vital sont respectivement de 10, 3.6 et 2.4 cas par million.

La glomérulonéphrite nécrosante extra-capillaire pauci-immune et la capillarite pulmonaire sont fréquentes dans la granulomatose de Wegener et la polyangéite microscopique; en revanche une inflammation granulomateuse affecte la voie respiratoire en cas de granulomatose de Wegener et de syndrome de Churg-Strauss, avec une hypereosinophilie pour ce dernier. Les patients ayant un syndrome de Churg-Strauss peuvent également avoir de l'asthme et une éosinophilie périphérique, et le cœur peut être affecté par l'apparition rapide d'une insuffisance cardiaque. Les dégâts sont cependant moins importants que dans la polyangéite microscopique et la granulomatose de Wegener.^1,2 Des études in vitro et murines fournissent des indications majeures sur le rôle pathogénique des ANCA dans la vasculite. Leur influence dans les lésions granulomateuses paraît en revanche négligeable (Figure 1 et Figure 2).

Voir une version plus large (1847K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Modèle pathogénétique d'une inflammation granulomateuse dans la granulomatose de Wegener et les éléments de la réponse immune ciblés par les traitements Les agents thérapeutiques et leurs cibles sont représentés en bleu et en gras. aCsernok E, Ai M, Gross WL, et al. Wegener autoantigen induces maturation of dendritic cells and licenses them for Th1 priming via the protease-activated receptor-2 pathway. Blood. 2006;107(11):4440-4448. bVoswinkel J, Mueller A, Kraemer JA, et al. B lymphocyte maturation in Wegener's granulomatosis: a comparative analysis of VH genes from endonasal lesions. Ann Rheum Dis. 2006;65(7):859-864.

Voir une version plus large (1987K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Modèle pathogénétique pour les vasculites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles dans la granulomatose de Wegener, la polyangéite microscopique et le syndrome de Churg-Strass, ainsi que les éléments de la réponse immune ciblés par les traitements Les agents thérapeutiques et leurs cibles sont représentés en bleu et en gras.

Durant ces 10 dernières années, des collaborations internationales ont vu le jour pour déterminer le meilleur traitement pour les VAA. Cela inclut plusieurs essais randomisés contrôlés et de nombreux essais actuellement en cours, dont certains sur des alternatives prometteuses aux immunosuppresseurs.⁴ La nécessité d'adapter les études aux différents stades de la maladie afin de développer des thérapies adaptées chaque patient est universellement admise et ces travaux sont encouragés par les incessantes découvertes sur la pathogénèse de la VAA.⁴ L'objectif de cet article est d'analyser les preuves recueillies sur le traitement des VAA afin d'offrir une approche rationnelle pour les différents scénarios cliniques aux praticiens.

ACQUISITION DES PREUVES
Nous avons réalisé une recherche systématique des publications de langue anglaise sur des études chez l'homme, entre 1966 et mars 2007, sur MEDLINE, avec les mots-clés (indépendamment ou en combinaison): ANCA-associated vasculitis, microscopic polyarteritis, microscopic polyangiitis, necrotizing glomerulonephritis, and necrotising glomerulonephritis, et les mots-clés du Medical Subject Heading: Wegener Granulomatosis, Churg-Strauss Syndrome et Antibodies, Antineutrophil Cytoplasmic. Nous avons également parcouru manuellement les références des articles obtenus (essentiellement des articles de revues, Figure 3) et identifié 4174 références.

Voir une version plus large (194K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3.. Sélection des études

Deux des auteurs (A.G et G.E) ont parcouru les titres et les résumés (lorsque disponibles) afin de rechercher les articles sur les traitements médicamenteux ou interventions médicales actuellement disponibles pour les VAA (critère d'inclusion). Les articles concurremment par considérés les deux comme remplissant auteurs le critère ont analysés entièrement. été Les multiples, les publications rapports de cas, et essais ou les séries de cas non incluant moins contrôlés de 10 sujets ont exclus. Au été final, 2 méta-analyses, et 62 20 essais prospectifs randomisés, contrôlés, études observationnelles ou randomisés non essais contrôlés incluant de 10 patients, ont été analysés.

SYNTHESE DES PREUVES
Logique de l'approche adoptée

Lorsque l'histoire naturelle de la granulomatose de Wegener a été décrite en 1958, aucun traitement efficace n'était connu et le pronostic était souvent sombre, avec une survie moyenne de 5 mois. L'introduction des corticoïdes dans les années soixante a seulement allongé cette survie à 8 mois.6 Cette situation changea radicalement avec l'introduction du cyclosphamide au début des années soixante-dix par Fauci and Wolff.⁷ Le bénéfice clinique apporté par le cyclosphamide oral quotidien (1-2mg/kg) et la prednisone (1 mg/kg) a été spectaculaire. La prednisone était progressivement réduite, puis arrêtée entre 6 et 9 mois, tandis que le cyclosphamide était maintenu pendant au moins un an après la rémission.

Une évaluation à long terme de 158 patients ayant une granulomatose de Wegener et ayant suivi ce traitement avait montré que 75% avaient atteint une rémission totale, avec un taux de survie de 87%. Cependant, 47% de patients avaient développé des affections permanentes associées aux traitements. Les effets secondaires incluaient une cystite provoquée par la cyclosphamide (43%), l'infertilité (57% [16 sur 28] femmes fertiles analysées), infections (0.11 par patient-année, dont 6 épisodes de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et 34 épisodes de zona), myélodysplasie (2%), et une augmentation globale du risque d'affection maligne d'un facteur 2.4 (cancer de la vessie, d'un facteur 33; lymphome, d'un facteur 11).⁸ De ce fait, il est urgent de trouver des stratégies permettant de réduire la dose de cyclosphamide. On sait maintenant que les patients en rémission, après une thérapie au cyclosphamide, peuvent passer à un traitement de maintien avec de l'azathioprine, moins toxique.⁹ Par ailleurs, lorsque la maladie est moins sévère, le méthotrexate peut permettre d'obtenir un taux de réussite similaire à celui du cyclosphamide.¹⁰

Bien que ces stratégies permettent de minimiser les effets destructeurs du cyclosphamide, les cas réfractaires existent (10%),¹¹ et les récidives sont fréquentes, même chez les patients toujours en traitement. L'accumulation des dégâts sur les organes est une menace majeure du fait des phases d'activités répétées de la maladie et de la morbidité associée à un traitement prolongé.¹² De plus, aucun consensus n'existe quant à la durée du traitement de maintien. Les solutions aux problèmes que pose le traitement des VAA pourraient provenir de l'exploration de traitements ciblant les voies pathogénétiques.

La description consensuelle de la polyangéite microscopique n'ayant été adoptée qu'en 1994, les données sur le traitement de la VAA proviennent essentiellement d'études réalisées chez des patients ayant la granulomatose de Wegener.¹⁴ Du fait de leur grande similitude, des patients ayant la polyangéite microscopique ont probablement été considérés à tort comme souffrants de la granulomatose de Wegener. Ceci, aux associé à la similitude de leurs réponses traitements (et à leur faible incidence) font que les deux conditions n'ont jamais fait l'objet d'enquêtes thérapeutiques séparées.

Il est difficile de proposer une ligne directrice pour le traitement des VAA au vu du nombre réduit des essais randomisés. Les méthodes utilisées dans ces études varient, avec des définitions différentes pour la rémission, la récidive, et les stades de la maladie.¹¹ Les doses initiales de glucocorticoïdes et d'immunosuppresseurs, ainsi que les schémas de variation de la posologie adoptés varient également.

L'approche la plus logique est de concevoir le traitement en fonction de la situation clinique.¹⁶ Jayne et al du Groupe d'Etude Européen sur les Vasculites (EUVAS) ont classifié les patients en plusieurs sous-groupes selon la sévérité de la VAA. Pour une meilleure compréhension, nous avons légèrement modifié les caractéristiques cliniques des sous-groupes EUVAS afin d'englober les patients provenant d'autres études et qui démontrent des traits similaires mais non identiques.

Maladies localisées

Selon la définition EUVAS, cela concerne les patients ayant des symptômes limités aux voies respiratoires inférieures et/ou supérieures, et pas de symptôme constitutionnel ou de vasculite systémique.

Induction de la rémission Dans les années quatre-vingt, DeRemee and colleagues^18-19 ont observé des réponses favorables au cotrimoxazole seul ou combiné au cyclosphamide plus corticoïdes chez 11 patients sur 12 ayant une granulomatose de Wegener. Sept patients ont répondu aux critères de granulomatose de Wegener localisée. Une étude ultérieure a également montré des réponses positives²⁰ au cotrimoxazole chez 11 sur 19 patients ayant une granulomatose de Wegener, avec une rémission totale (n=6) ou partielle (n=5) d'une durée médiane de 43 mois.²⁰

Maintien de la rémission L'unique étude randomisée sur le cotrimoxazole dans le maintien de la rémission pour les maladies localisées consistait en deux doses quotidiennes de cotrimoxazole ou de placebo après obtention de la rémission avec du cyclosphamide plus corticostéroïdes.²¹ Huit patients avec une granulomatose de Wegener localisée ont été inclus dans le groupe cotrimoxazole et 7 dans le groupe placebo. La moitié a été traitée avec des corticoïdes. Les récidives étaient moins fréquentes dans le groupe cotrimoxazole après 24 mois (18% vs 40%).²¹ Le taux de récidive était significativement plus bas chez des patients ayant une atteinte de la voie respiratoire supérieure, contrairement aux atteintes rénales ou pulmonaires.

Recommendation Du fait des réponses favorables obtenues et de son profil favorable d'effets secondaires, le cotrimoxazole peut être, selon nous, utilisé seul ou en combinaison avec des corticoïdes pour induire et maintenir la rémission lorsque la maladie est limitée à la voie respiratoire supérieure (voir les niveaux de preuves pour les recommandations, Tableau 1).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Table 1.. Traitement des vasculites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles

Maladie généralisée sans mise en jeu de l'intégrité d'un organe (maladie systémique précoce)

L'EUVAS définit le groupe maladie systémique précoce comme des patients ayant une granulomatose de Wegener localisée avec des symptômes constitutionnels, ou une granulomatose de Wegener multifocale ou de la polyangéite microscopique sans menace fonctionnelle. Les niveaux de créatinine sérique doivent être inférieurs à 1.7 mg/dl.¹⁷ Les poumons peuvent être affectés mais la pression partielle en oxygène doit être supérieure à 70 mm Hg et la capacité de diffusion pulmonaire en monoxyde de carbone supérieure à 70%. D'autres publications ont employé les termes limitée, mettant en jeu le pronostic vital ou l'intégrité d'un organe pour désigner les patients ayant une fonction rénale normale ou modérément altérée et des niveaux de créatinine sérique inférieurs à 2.5mg/dl.^23-27 Pour convertir les mg/dl en millimoles par litre, multipliez par 88.4.

Induction de la rémission Des immunosuppresseurs moins agressifs que le cyclosphamide, en particulier le méthotrexate, ont fait l'objet d'études d'efficacité et de tolérance (Tableau 2) dont 4 études prospectives, non-contrôlées.^23-26 Les taux de rémission se situaient entre 35% et 74%.²⁵ Le taux de réussite plus faible observé dans un des essais peut s'expliquer par les doses différentes utilisées pour les corticostéroïdes concomitants. L'étude NORAM (granulomatose de Wegener sans atteinte rénale définie par l'EUVAS, traitée par le méthotrexate) de Groot et al10 est la seule à comparer l'efficacité et la tolérance du méthotrexate plus corticostéroïdes avec le cyclosphamide oral plus corticoïdes dans l'induction de la rémission. Sur une période de six mois, le taux de rémission du groupe méthotrexate (89,8%) n'était pas significativement plus bas par rapport au groupe cyclosphamide (93.5%). Il est à remarquer que la rémission était plus longue à obtenir dans le groupe méthotrexate chez les patients où la maladie était plus étendue ou affectait les poumons.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Etudes du méthotrexate pour l'induction et/ou le maintien de la rémission chez des patients ayant une maladie généralisée sans atteinte d'un organe

L'Etanercept est une protéine de fusion anti-TNF-, contenant le domaine de fixation du récepteur 2 du TNF- humain.

L'utilisation des anti-TNF dans la VAA est justifiée par (1) la corrélation positive entre le niveau sérique de TNF- et l'activité de la maladie; (2) la présence de TNF- dans les lésions de vasculite (3) des preuves in vitro du rôle de la TNF- dans la pré-activation des neutrophiles (Figure 2); (4) l'efficacité de l'inhibition de la TNF- dans la suppression des vasculites chez un modèle animal³¹; (5) l'abondance de lymphocytes T auxiliaires produisant des cytokines de type 1, dont le TNF-, dans les granulomes de la granulomatose de Wegener (Figure 1).³²

L'essai WGET (Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial) a évalué l'efficacité de l'étanercept dans le traitement de la granulomatose de Wegener. Cent-huit l'étanercept ou à un placebo, en plus d'un traitement standard (corticoïdes plus cyclosphamide pour des patients avec une affection sévère et corticoïdes plus méthotrexate pour des patients avec une affection limitée).²⁷ Aucune différence n'a été trouvée entre les taux de rémission de l'étanercept et du placebo avec le méthotrexate plus corticoïdes. Il est à remarquer que 6 patients du group étanercept, et aucun du groupe placebo, ont développé des cancers solides bien que tous les patients aient été sous traitement par cyclosphamide. Il est possible que la combinaison entre anti-TNF- et cyclosphamide augmente le risque de cancer par rapport au risque couru à l'utilisation du cyclosphamide seul.

Maintien de la rémission L'essentiel des données sur le méthotrexate dans le maintien de la rémission pour les maladies généralisées sans mise en jeu de l'intégrité d'un organe proviennent d'études non-randomisées (Tableau 3),^{24-26,28-30,41-43} avec des taux de récidive compris entre 37% et 73%. La plupart des patients étaient uniquement sous méthotrexate au moment de la récidive.^29,30,41 Le nombre élevé de récidives rénales (66%) mérite d'être remarqué.³⁰ De Groot et al⁴² avaient démontré que de faibles doses de métho trexate étaient plus efficaces que le cotrimoxazole pour maintenir une rémission (91% vs 58%) chez 65 patients ayant une granulomatose de Wegener généralisée, sans mise en jeu de l'intégrité d'un organe. Ces résultats reproduisent ceux de Reinhold-Keller et al²⁰ qui ont montré que le cotrimoxazole seul ou associé à une faible dose de prednisone ne suffisait pas à maintenir la rémission dans ce type de granulomatose.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. Etudes sur le maintien de la rémission chez des patients ayant une maladie généralisée affectant un organe

L'essai NORAM (n=100) avait été conçu pour évaluer l'induction de la rémission et non sa maintenance. Le taux de récidive à 18 mois était étonnamment élevé (70% dans le groupe méthotrexate et 47% dans le groupe cyclosphamide), avec une récidive pour 45% du groupe méthotrexate et 30% du groupe cyclosphamide avant la fin du traitement de maintien. Les auteurs avaient conclu que le traitement continu à base de méthotrexate ou de cyclosphamide ne suffisait pas à prévenir les récidives même si le maintien de l'immunosuppression au delà de 12 mois était conseillé. L'essai WGET²⁷ n'avait montré aucune différence entre l'étanercept et le placebo dans le maintien de la rémission pour les maladies ne mettant pas en jeu l'intégrité d'un organe.

Recommandation Afin d'induire une rémission, la combinaison méthotrexate/corticoïdes peut être utilisée à la place du cyclosphamide dans ce type d'affection généralisée. Toutefois, du fait de la probabilité extrêmement élevée d'une récidive en cas d'utilisation du méthotrexate dans un traitement de maintien, une surveillance étroite est fortement préconisée. Il n'existe actuellement aucune indication pour l'arrêt du traitement au méthotrexate à 12 mois.

Maladie généralisée mettant en jeu l'intégrité d'un organe (maladie généralisée)

L'EUVAS¹⁷ classe dans la maladie généralisée les patients ayant une granulomatose de Wegener ou polyangéite microscopique avec symptômes constitutionnels, menace fonctionnelle, et niveaux de créatinine sérique inférieurs à 5.7 mg/dl. Parmi les autres dénominations de ce sous-groupe, on peut trouver maladies mettant en jeu le pronostic vital ou mettant en jeu l'intégrité d'un organe. Pour permettre une analyse combinée de plusieurs études, nous avons défini la maladie généralisée mettant en jeu l'intégrité d'un organe comme incluant les suivants: l'insuffisance rénale, des niveaux de créatinine sérique inférieurs à 5.7 mg/dl, mise en jeu de l'intégrité d'autres organes y compris des organes vitaux, ou les deux à la fois.

Induction de la rémission La prise quotidienne de cyclosphamide oral avec des corticoïdes a considérablement amélioré le traitement de la granulomatose de Wegener et demeure à ce jour la référence en matière de traitement. Des études ont montré des taux de rémissions entre 70% et 100% et des taux de mortalité précoce inférieurs à 20% ^{9,28,29,37,39,44-49} avec une augmentation de la morbidité associée aux traitements.^8,44,50-53 Les efforts actuels visent donc à trouver des traitements aussi efficaces, mais plus sûr, notamment en changeant le mode d'administration et les dosages du cyclosphamide et en évaluant des les administrations intraveineuses mensuelles.

Dix études non-randomisées ont montré des taux d'induction d'une rémission, similaires entre le cyclosphamide intraveineux intermittent et le cyclosphamide oral quotidien.^16,54-62 L'avantage de la voie intraveineuse réside dans la faible dose cumulée en cyclosphamide, étroitement associée aux effets secondaires. Trois essais randomisés ont comparé l'efficacité et la tolérance du cyclosphamide intermittent par rapport au cyclosphamide oral quotidien pour induire la rémission. Une méta-analyse synthétisant le résultat de ces essais a conclu que le cyclosphamide intermittent était tout aussi efficace que le cyclosphamide oral quotidien, avec des effets nocifs moins sévères, mais présentait potentiellement un risque plus élevé de récidive.

Afin de clarifier cette controverse, le groupe EUVAS a mis au point un essai randomisé comparant l'efficacité du cyclosphamide oral quotidien (2 mg/kg par jour) et du cyclosphamide intraveineux administré par intermittence (15 mg/kg toutes les 2 semaines pour les 3 premières cures puis toutes les 3 semaines par la suite) avec le même traitement adjuvant de corticoïdes pour chaque groupe (essai randomisé comparant le cyclosphamide oral quotidien versus administration par intermittence pour le traitement des vasculites systémiques à ANCA [CYCLOPS]).⁴ L'étude a inclus 160 patients avec VAA généralisées et atteintes d'organes vitaux. Les premiers résultats montrent que le cyclosphamide intermittent est aussi efficace pour induire l'induction que le cyclosphamide oral. L'inattendu a été l'absence de différence pour les effets secondaires et la mortalité entre les deux groupes.

En ce qui concerne la biothérapie, l'addition d'étanercept au cyclosphamide dans l'essai WGET n'a eu aucun effet bénéfique sur l'induction de la rémission. L'infliximab, un anticorps IgG1 monoclonal chimérique et anti-TNF- a également été utilisé comme traitement adjuvant dans l'induction de la rémission. Dans une étude prospective non-contrôlé de 16 patients, l'addition d'infliximab a raccourci le délai d'obtention d'une rémission en moyenne de 6.4 semaines et a permis de dimnuer plus tôt la prednisone avec une réduction de 40% de la dose cumulée par rapport au traitement standard.⁶⁷

Maintien de la rémission Le traitement avec du cyclosphamide intermittent est considéré moins efficace pour prévenir les récidives que le cyclosphamide oral, bien que certaines publications le conteste.^56,58 Cette contradiction pourrait être due aux différences de dosages, et plus particulièrement aux différences des intervalles d'administration des doses entre les études. Deux études, ayant prolongé l'administration des doses pulsées sur 18 mois, ont trouvé des taux de récidive plus faibles.^48,62

Un autre moyen de réduire la morbidité associée au cyclosphamide est de le remplacer par des immunosuppresseurs moins toxiques tels que l'azathioprine, le mycophénolate mofetil, ou le léflunomide (Tableau 3). L'efficacité de l'azathioprine à maintenir la rémission a été rapportée pour la première fois pour des essais non-randomisés avec des taux de récidive de 11% et de 46%.^49,68-72 Le CYCAZAREM (essai randomisé comparant le cyclosphamide vs azathioprine pendant la rémission dans les vasculites systémiques à ANCA) de Jayne et al9 a été la première étude prospective, randomisée sur l'azathioprine dans le maintien de la rémission. Soixantetreize patients ont été randomisés pour poursuivre le cyclosphamide et 71 sont passés à l'azathioprine après l'obtention de la rémission avec le cyclosphamide associé aux corticoïdes. Aucune différence n'a été trouvée entre les taux de récidive des deux groupes à 18 mois (15.5% vs 13.7%). Des taux de récidive similaires ont été observés chez des patients sous azathioprine par un groupe français³³ dans un essai randomisé comparant l'azathioprine au méthotrexate dans le maintien de la rémission; aucune différence n'a été trouvée pour les taux de récidive.

De récentes études rétrospectives ont montré une augmentation du taux de récidive pour les patients traités à l'azathioprine par rapport à ceux traités au cyclosphamide lorsque le suivi était poursuivi.^34,35,73 A 5 ans, la survie sans récidive était légèrement plus basse dans le groupe azathioprine (42.3% vs 57.4%).^34,73 Ces études montrent que les récidives se produisent généralement après le sevrage et que les patients ayant une VAA généralisée, soumis à une dose cumulée plus élevée de cyclosphamide pourraient être moins affectés par les récidives. Pour finir, pour les patients protéinase 3-ANCA positifs au moment du changement de traitement, la durée de survie sans récidive sur un suivi de 2 et 4 ans était plus courte que pour les patients protéinase 3-ANCA négatifs.³⁵

Dans un essai ouvert incluant 11 patients avecVAA en rémission sous cyclosphamide et corticoïdes, le mycophénolate mofétil (2g/jour) maintenait une rémission sur 15 mois chez tous les patients sauf un.³⁶ En revanche, Langford et al³⁷ ont observé une récidive chez 6 sur 14 patients ayant une granulomatose de Wegener. Ces différences sont attribuables à 2 facteurs: l'administration concomitante de stéroïdes a été interrompue après une durée médiane de 8 mois dans la première étude et maintenue à des doses faibles dans la dernière, qui n'incluait par ailleurs que des patients ayant une granulomatose de Wegener, connue pour être plus sujette à la récidive que la polyangéite microscopique.⁹ Dans une autre étude rétrospective,³⁸ 14 sur 29 patients sous mycophénolate mofétil ont connu des récidives sur 14 mois en moyenne. Ces données limitées et discordantes pourront être mieux expliquées à la publication des résultats de l'International Myco—phenolate Mofetil Protocol to Reduce Outbreaks of Vasculitis (IMPROVE), un essai actuellement en cours comparant le mycophenolate mofetil versus azathioprine dans le traitement de maintien.¹¹

Dans un essai ouvert de phase 2, le léflunomide oral (30-40 mg/d) associé à la prédnisolone à faibles doses, a été utilisé comme traitement d'entretien chez 20 patients ayant la granulomatose de Wegener. Sur un suivi de 21 mois, une éruption majeure a été observée. Huit récidives mineures ont été traitées avec succès en augmentant la dose de léflunomide.³⁹ Ces résultats sont à l'origine d'un essai multicentrique randomisé⁴⁰ comparant le léflunomide quotidien à 30 mg versus méthotrexate hebdomadaire à 20 mg chez 54 patients avec une VAA. L'essai a été interrompu suite à la fréquence inattendue de récidives sévères dans le groupe méthotrexate (13 vs 14). Quatre patients traités avec le léflunomide ont été retirés de l'étude suite à des effets secondaires sévères (hypertension, neuropathie, et leucopénie). L'essai WGET n'a trouvé aucune différence entre l'étanercept et le placebo pour les taux de rémission chez les patients ayant une maladie mettant en jeu l'intégrité d'un organe.²⁷

Recommandation Le cyclosphamide intermittent peut être associé aux corticoïdes pour induire une rémission chez des patients atteints d'une maladie généralisée, mettant en jeu l'intégrité d'un organe. Les patients doivent recevoir une dose initiale à 1 mg/kg par jour de prednisone orale et 0.6 à 0.7 g/m² (15 mg/kg; dose maximale: 1 g/m²) de cyclosphamide intraveineux (toutes les 3 semaines pendant 6 mois). La prednisone doit être graduellement réduite à 10 mg au bout de 6 mois et maintenue à cette dose pendant 15 mois, puis réduite à 7.5 mg et maintenue au moins 3 mois de plus. Les doses de cyclosphamide doivent être ajustées en fonction de l'âge, de l'état fonctionnel rénal, et du nombre de globules blancs. La combinaison de l'azathioprine à de la prednisone quotidienne est efficace pour maintenir une rémission. Les patients négatifs pour les ANCA sont les plus susceptibles de tirer bénéfice de cette stratégie, les patients positifs pour la protéinase 3-ANCA devraient, en revanche, être surveillés étroitement à cause du risque plus élevé de récidive. A l'interruption du cyclosphamide, un traitement de 2 mg/kg d'azathioprine devrait être initialisé. Après 6 mois, la dose doit être réduite à 1.5 mg/kg quotidienne et maintenue pour au moins 6 mois de plus. De notre point de vue, le léflunomide, le méthotrexate, et le mycophénolate mofétil sont des alternatives intéressantes pour maintenir une rémission.

Vasculite rénale sévère et maladie mettant en jeu le pronostic vital

Du fait de leurs pronostics défavorables, les patients ayant une insuffisance rénale à progression rapide, qu'il y ait hémorragie alvéolaire diffuse ou non, sont généralement soumis à des charges plus élevées d'immunosuppresseurs, comme la méthylprednisolone quotidienne (1g) ou le cyclosphamide intraveineux (3-4 mg/kg par jour) sur des périodes courtes. Cependant, très peu de preuves permettent de justifier cette pratique.⁷⁴

Malgré l'utilisation d'immunosuppresseurs, seulement 50% des patients ayant une insuffisance rénale avancée arrivent à maintenir une indépendance fonctionnelle sur un an.^72,75 Des études rétrospectives ont montré que la plasmaphérèse pourrait être bénéfique aux patients ayant une néphropathie sévère et de l'hémorragie pulmonaire.^76-80 La plasmaphérèse est supposée être efficace car elle permet d'éliminer les ANCA. Dans un essai randomisé contrôlé comparant 25 patients ayant une glomérulonéphrite nécrosante et sous un traitement associant des immunosuppresseurs à une plasmaphérèse, avec 23 patients recevant uniquement des immunosuppresseurs, Pusey et al81 ont observé que le rétablissement de la fonction rénale était plus susceptible de se produire chez des patients, sous dialyse, ayant eu une plasmaphérèse. Dans un essai multicentrique récent, 137 patients avec une vasculite rénale sévère (créatinine sérique > 5.7 mg/dl) ont été randomisés pour une plasmaphérèse ou une administration intermittente de méthylprednisolone. Les deux-tiers de ces patients étaient sous dialyse au début de l'étude. Tous les patients ont reçu le traitement standard d'induction de rémission. Les premiers résultats montrent que le rétablissement de l'indépendance fonctionnelle rénale à 3 mois était significativement plus élevé dans le groupe plasmaphérèse (69% vs 49%). La mortalité était de 25 % de part et d'autre. La plasmaphérèse est à l'heure actuelle le meilleur complément des immunosuppresseurs dans la néphropathie avancée. Néanmoins, ce qu'elle peut apporter, en combinaison avec la méthylprednisolone, pour le traitement de ce type de patient, ou seul, pour les néphropathies moins sévères ou les hémorragies pulmonaires, reste à déterminer.

Maladies réfractaires

De nombreux traitements ont été expérimentés chez des patients où la rémission n'a pas été obtenue avec un traitement de référence, ou chez ceux qui ont des contre-indications (Tableau 4). Cependant, les essais randomisés comparatifs sont rares et la définition d'une maladie réfractaire varie largement.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4.. Traitements pour des patients ayant une vasculite réfractaire associée aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles

Immunoglobuline intraveineuse

Les immunoglobulines intraveineuses peuvent agir efficacement en interférant avec la fixation ANCA/antigène (grâce médiée par les ANCA. La première étude à révéler les avantages des immunoglobulines intraveineuses date de 1993.⁸⁴ Dans un essai randomisé, en double insu, contrôlé par placebo, publié en 2000,⁸² l'association d'une unique d'immunoglobuline intraveineuse (2g/kg) aux immunosuppresseurs a été extrêmement efficace. Le critère de jugement primaire était le nombre de patients montrant une diminution de 50% ou plus de leurs scores au Birming ham Vasculitis Activity Score après (BVAS) 3 mois. Cependant, après l'administration d'immunoglobulines intraveineuses, aucune différence n'a été constatée, ni pour le score après 3 mois, ni pour la durée d'exposition aux immunosuppresseurs.

Mycophénolate Mofétil

Stassen et al⁸⁵ ont récemment rapporté le résultat d'une étude dans laquelle 32 patients ont été dans un premier temps traités par mycophénolate mofétil (2 g/d) plus prednisolone (1mg/kg par jour). Après 2,2 mois, 78% des patients étaient en rémission totale. Un traitement d'entretien par mycophénolate mofétil montrait un taux de récidive de 59% sur une médiane de 12 mois. Seize épisodes d'infection ont été observés chez 12 patients sous mycophénolate mofétil. Le mycophénolate mofétil semble donc capable d'inhiber l'activité de la maladie dans les affections aigües.

15-Deoxyspergualin

Dans un essai ouvert, Birck et al86 ont observé que 6 cycles de 15-deoxyspergualin sous-cutanée ou intraveineuse (0.5 mg/kg par jour) pendant 6 mois aboutissaient à une amélioration clinique dans 70% des cas. Son profil de tolérance favorable, sans toxicité hépatique ni rénale, et une myélosuppression réversible, en font un traitement alternatif prometteur.

Globuline anti-thymocyte

Du fait du rôle crucial que semble jouer les cellules T CD4 produisant les cytokines de type 1 dans la VAA, l'utilisation de traitements anti-lymphocytes T est justifiée (Figure 1). La perfusion de globulines anti-thymocytes provoque une déplétion rapide et importante des lymphocytes T. Dans un essai prospectif, non-contrôlé,⁸⁷ un traitement de 10 jours avec de la globuline anti-thymocyte a induit la rémission chez 13 sur 15 patients ayant la granulomatose de Wegener. La rémission a été obtenue chez 6 sur 7 patients où l'activité de la maladie résistait au cyclosphamide, et chez 7 sur 8 patients où le cyclosphamide était contre-indiqué. Du fait de ses effets secondaires potentiels, dont l'œdème pulmonaire, les auteurs la déconseillent en cas d'infections et recommande une évaluation poussée des risques et des bénéfices possibles dans le cas des hémorragies pulmonaires.

Rituximab

Le rituximab est un anticorps IgG1 monoclonal chimérique, anti-CD²⁰ qui induit une apoptose des cellules de la lignée B, à l'exception des cellules plasmatiques et des cellules pré-B. La perfusion de rituximab provoque une déplétion de 6 mois des cellules B circulantes. Outre les lymphomes non hodgkiniens, le rituximab est efficace contre plusieurs maladies autoimmunes, dont l'arthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé.¹² Dans la VAA, la déplétion des cellules B, précurseurs immédiats des cellules plasmatiques, pourrait empêcher le remplacement des cellules produisant les ANCA (cellules plasmatiques CD20-; Figure 1) et amener la disparition des anticorps pathogènes et la résolution des lésions de vasculite. Cette hypothèse est conciliable avec la supposition que les cellules plasmatiques produisant les ANCA ont durée de vie courte.⁹⁰

Les meilleures indications pour le traitement des VAA avec le rituximab proviennent d'une petite étude de séries⁸⁸ rétrospective et d'une étude prospective.⁸⁹ La dose maximale tolérée de cyclosphamide n'avait pas pu contrôler l'activité de la maladie chez 11 sur 21 sujets. Les immunosuppresseurs avaient été arrêtés à l'initiation du rituximab (4 doses de 375 mg/m² par semaine); le protocole de traitement incluait une dose initiale de prednisone élevée (1mg/kg par jour), et chez certains patients, un cycle de trois jours de méthylprednisolone (1g/d).^88,89 La prednisone a été interrompue chez la plupart des patients après 6 mois. Une rémission totale a été observée chez 95% patients entre 3 et 6 mois. Malgré la diminution des concentrations en ANCA chez tous les patients, le dépistage des ANCA était toujours positif chez 7 d'entre eux. Aucune récidive n'a été observée durant l'absence des cellules B circulantes. Dans l'essai prospectif,⁸⁹ les patients montrant une augmentation des niveaux d'ANCA pendant la rémission ont été traités préventivement avec du rituximab seul. Un seul patient a connu une récidive pendant le suivi de 1 an

Infliximab

Booth et al⁶⁷ ont rapporté un taux de rémission de 88% à l'ajout de l'infliximab chez 16 patients à VAA dont l'activité résistait aux traitements par des immunosuppresseurs. L'infliximab facilitait la réduction progressive de la dose de glucocorticoïdes; les répondeurs recevaient en entretien des perfusions périodiques, ainsi que le schéma thérapeutique initial qui incluait azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, et cotrimoxazole. Il y eu 4 infections dont certaines sévères.

Syndrome de Churg-Strauss

La plupart des études sur le traitement du syndrome de Churg-Strauss ont été réalisées par le Groupe Français d'Etude,^91-95 des Vasculites qui a proposé un pronostic vital basé sur un score à 5 facteurs96: (1) l'insuffisance rénale (niveau de créatinine > 1.58 mg/dl); (2) protéinurie supérieure à 1g/jour; (3) hémorragie gastrointestinale, perforation, infarcissement, ou pancréatite; (4) atteinte du système nerveux central; (5) et une cardiomyopathie. Un point est attribué à chaque facteur présent. Les scores sont répartis en trois classes: 0 pour aucun facteur observé, 1 si un facteur est présent, et 2 pour 2 ou plus de facteurs présents. Un score supérieur à 0 traduit un risque de mortalité plus élevé.

Il est utile pour la détermination de la première ligne de traitement. Une étude a montré une fréquence plus élevée des décès précoces chez les patients ayant un score de 2 lorsque les stéroïdes seuls étaient utilisés.⁹⁷ Une méta-analyse des essais du GFEV a montré de meilleurs résultats si le cyclosphamide était administré tôt chez les patients ayant des manifestations cliniques sévères (score >1).⁹⁵ Le groupe a également montré l'absence d'amélioration apportée par l'ajout d'une plasmphérèse à un traitement combiné de corticostéroïdes et d'administration intermittente de cyclosphamide sur le taux de survie cumulé à 5 ans chez les patients où le syndrome est sévère (score >1). Plus de 80% des survivants qui avaient une rémission à long terme, avaient de l'asthme nécessitant de faibles doses de corticostéroïdes oraux ou inhalés.98 Un consensus est également absent sur la durée du traitement immunosuppressif. Les premières données prospectives suggèrent que les patients ayant reçu 6 doses de cyclosphamide ont eu plus de récidives que ceux qui ont reçu 12 doses (94% vs 41%)⁹⁹

Recommandation Le traitement peut être initié avec des doses élevées de corticostéroïdes (1mg/kg par jour), réduites graduellement selon l'évolution du patient. Chez les patients ayant un score aux 5 facteurs égal ou supérieur à 1, ou quand les corticoïdes échouent, le cyclosphamide doit être introduit pour induire une rémission, qui pourra ensuite être maintenue avec des immunosuppresseurs de toxicité moins élevée.

Controverses et incertitudes

Combien de temps doit-on maintenir l'immunosuppression? Malheureusement, l'analyse de la littérature ne permet pas de répondre à cette question. Bien que les données déduites indirectement des essais randomisés indiquent qu'un traitement d'entretien d'au moins 12 à 18 mois est nécessaire pour la VAA généralisée,9 de récentes données montrent que les récidives se produisent majoritairement à l'arrêt du traitement.³⁵ De notre avis, il est raisonnable d'interrompre le méthotrexate ou l'azathioprine en absence totale de signes cliniques de vasculite, en particulier dans le cas des patients négatifs au dépistage des ANCA et des patients qui n'ont pas connu de récidives. Cependant, une surveillance rigoureuse est indispensable pour détecter précocement les signes d'une récidive. La réponse à cette question pourrait venir de l'essai REMAIN (essai randomisé sur le traitement prolongé de maintien de la rémission dans la vasculite systémique), un essai actuellement en cours, qui compare des traitements de 2 ans versus 4 ans d'azathioprine et de prednisolone chez des patients avec vasculite rénale.¹⁷

La biothérapie

Les résultats spectaculaires obtenus pour le rituximab doivent être pris avec réserve.^88,89 Il est difficile de déterminer la part exacte à lui décerner dans les études considérées du fait de l'administration simultanée de doses élevées de glucocorticoïdes, qui peuvent être à l'origine de l'état ANCA-négatif et des taux de rémission observés.⁹⁰ Par ailleurs, la propriété intrinsèque du rituximab à réduire le niveau d'auto-anticorps n'est pas prouvé car les ANCA peuvent persister après la perfusion malgré la déplétion des cellules B.³² Une sécrétion basale d'ANCA par des cellules plasmatiques de durée de vie plus longue pourrait expliquer ceci. Il est possible que le rituximab agisse à travers des mécanismes immunologiques autres que la suppression de la production d'ANCA (ex: en inhibant des fonctions des cellules T dépendant des cellules B). Ces incertitudes pourraient être levées par un essai en cours, randomisé contrôlé par placebo, qui explore les rôles potentiels du rituximab associé aux corticoïdes (vs cyclosphamide associé aux corticoïdes pour l'induction et azathioprine associée aux corticoïdes pour la rémission) à la fois dans les phases d'induction et de maintien.

Les données jusqu'à présent positives sur l'infliximab, associées aux données de laboratoire qui suggèrent un rôle primordial du TNF- dans les VAA justifient la mise au point d'un essai randomisé visant à déterminer si cette molécule, à l'opposé de l'étanercept, peut jouer un rôle majeur dans le traitement des VAA. Du fait de sa structure moléculaire, un blocage du TNF- soluble induit par l'infliximab est plus complet et facilement maintenable. De plus, l'infliximab peut fixer le TNF- membranaire et activer l'apoptose des lymphocytes T. Cette fixation permet également d'induire une lyse cellulaire complément-dépendante. L'infliximab a également été présenté comme un atténuateur de la réponse cytokine des cellules T (TNF- et interféron-7) après des stimulations in vitro spécifiques ou non-spécifiques, alors que l'étanercept amplifiait cette réponse.^100-102 Ceci pourrait expliquer pourquoi l'infliximab, et non pas l'étanercept, permet de traiter la maladie de Crohn, qui est un trouble granulomateux.

ORIENTATIONS FUTURES ET CONCLUSIONS
Les médicaments disposant des preuves les plus nettes ne sont pas aussi efficaces et aussi sûrs que ce qu'on aurait souhaité. De ce fait, les recherches devraient viser à clarifier ou consolider les preuves observées pour les nouveaux immunosuppresseurs et molécules biologiques qui se sont montrés prometteurs (rituximab et infliximab). Ces molécules pourraient réduire le taux de récidive et rendre les traitements plus sûrs, remettant en cause l'approche existante dans le traitement immunosuppressif pour les VAA.

L'obtention de preuves de haut niveau, et comparables entre elles, nécessite l'homogénéisation des approches. Il est nécessaire d'arriver à des définitions systématisées et cohérentes de l'activité de la maladie (ex: rémission, récidive), de son stade (ex: localisée, systémique précoce), et des protocoles de traitement (ex: même régime posologique pour la réduction graduelle). La Ligue Européenne Contre le Rhumatisme a récemment publiée des recommandations basées sur des preuves et des avis d'experts pour les essais sur les VAA.¹⁰³

Un nouveau groupe de molécules biologiques est actuellement considéré. Un ensemble d'agents pharmacologiques complexes dirigés contre des points pathogéniques clés et dont l'efficacité a été prouvée dans certaines maladies auto-immunes, mériterait d'être évalué pour les VAA. Une stratégie appropriée pour supprimer la réponse cellulaire auto-immune consisterait à inhiber les co-stimulateurs qui interviennent dans l'activation des lymphocytes T, dépendante de la présentation de l'antigène (en utilisant par exemple l'abatacept,¹⁰⁴ Figure 1), considérée comme le point de départ à la formation des granulomes dans la granulomatose de Wegener. Dans les vasculites, les anticorps monoclonaux et les protéines de fusion, dont les rôles sont d'inhiber les ANCA, de réprimer la pré-activation des neutrophiles et l'activation endothéliale, et interférer avec l'interaction neutrophile-endothélium ou avec la dégranulation des neutrophiles, pourraient également jouer des rôles majeurs dans la réparation des lésions provoqués par la maladie.

Pour que ces nouveaux agents pharmacologiques soient efficaces, les essais doivent être conçus sur la base des connaissances pathogénétiques. Les patients pourront bénéficier d'un traitement, non seulement approprié à la sévérité de la maladie, mais également aux manifestations cliniques et aux voies pathogénétiques sur lesquelles on est susceptible d'agir. En absence de problèmes de tolérance, cette stratégie pourrait s'étendre à des traitements combinés, ciblant des situations concomitantes (ex: présence simultanée d'un granulome de l'orbite et une capillarite pulmonaire nécrosante).

Informations sur les auteurs
Correspondance: Xavier Bosch, MD, PhD, Department of Internal Medicine, Hospital Clinic, Villarroel 170, 08036-Barcelona, Spain (xavbosch{at}clinic.ub.es).

Rédacteur en chef de la Section Revue Clinique: Michael S. Lauer, MD.

Nous encourons les auteurs à soumettre leur manuscrit en vue de publication dans Revue Clinique. Prière de contacter Michael S. Lauer, MD, à michael.lauer{at}jama-archives.org.

Contributions des auteurs: Le Dr Bosch a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix.

Recueil des données: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix. Analyse et interprétation des données: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix.

Recueil du manuscrit: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix.

Revue critique du manuscrit: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix.

Analyse statistique: Bosch.

Aide administrative, technique et matérielle: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix.

Study supervision: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix. Liens financiers: Aucun rapporté.

Autre contribution: Nous remercions Monica Perez-Poquet, MD, pour sa précieuse collaboration dans le schéma des figures du manuscrit. Elle n'a pas été compensée financièrement pour cette contribution.

Affiliations des auteurs: Departments of Internal Medicine (Dr Bosch), Dermatology (Dr Guilabert), Autoimmune Diseases (Dr Espinosa), and Nephrology (Dr Mirapeix), Hospital Clinic, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), University of Barcelona, Spain.

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ARTICLE EN RAPPORT

JAMA. 2007;298:597.
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