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Pages du praticien
Traitement des vasculites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophilesUne revue systématique
Xavier Bosch, MD, PhD;
Antonio Guilabert, MD;
Gerard Espinosa, MD, PhD;
Eduard Mirapeix, MD, PhD
RÉSUMÉ
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Contexte Les thérapies immunosuppressives ont grandement
amélioré la survie des patients présentant une vasculite
associée aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires
neutrophiles (ANCA) mais en retour, ont rendues celles-ci chroniques et
sujettes à récidives. Les comorbidités associées
et l'allongement de la durée de traitement font partie des
préoccupations majeures Une collaboration internationale a
été mise en place au cours de ces 10 dernières
années pour mettre au point un traitement efficace.
Objectif Analyser les indications recueillies sur le traitement des
vasculites associées aux ANCA (VAA) afin d'offrir une approche
rationnelle pour les différents scénarios cliniques aux
praticiens.
Sources de données Nous avons fait une recherche MEDLINE, de
1966 à mars 2007, des publications de langue anglaise sur le traitement
des VAA. Les références bibliographiques des articles les plus
pertinents ont également été incluses.
Choix des études Les études incluses ont
été celles qui s'intéressaient aux médicaments ou
interventions médicales actuellement disponibles pour le VAA. Les
publications multiples, les rapports de cas, et les essais ou séries de
cas non contrôlés comprenant moins de 10 sujets ont
été exclus.
Synthèse des données Nous avons inclus 2
méta-analyses, 20 essais prospectifs randomisés,
contrôlés, et 62 études observationnelles ou essais non
contrôlés incluant plus de 10 patients. Les critères
d'évaluation et les protocoles de traitements varient en fonction des
études. Le cotrimoxazole était utilisé seul ou
combiné avec des corticostéroïdes pour induire et maintenir
une rémission pour des atteintes localisées de la voie
respiratoire supérieure. Afin d'induire une rémission, la
combinaison méthotrexate/corticostéroïdes peut être
utilisée à la place du cyclosphamide en cas d'affection
généralisée, ne mettant pas en jeu
l'intégrité d'un organe. Lorsque le méthotrexate est
utilisé en traitement de maintien, le risque de récidive est
élevé, rendant une surveillance étroite indispensable. Le
cyclosphamide administré par intermittence peut être
utilisé avec des corticosté-roïdes pour induire la
rémission chez des patients atteints d'une affection
généralisée, mettant en jeu l'intégrité
d'un organe. La combinaison de l'azathioprine à la prednisone
quotidienne est efficace pour maintenir la rémission. L'échange
plasmatique est à l'heure actuelle le meilleur complément aux
immunosuppresseurs dans la néphropathie avancée. Dans le
syndrome de Churg-Strauss, le traitement peut être initialisé
à des doses élevées de corticostéroïdes, et
progressivement réduites selon l'évolution clinique. Le
cyclosphamide doit être utilisé chez les patients avec un
pronostic vital défavorable.
Conclusions Les données sur les traitements des VAA à
des différents stades de la maladie sont rares, or il est important
d'adapter les traitements aux profils cliniques des patients. De nouveaux
médicaments plus sûrs et plus efficaces sont
nécessaires.
JAMA.
2007;298(6):655-669
Les vasculites positives pour les anticorps anticytoplasme des
polynucléaires neutrophiles (ANCA) forment un sous-groupe de
désordres touchant les microvaisseaux et les vaisseaux moyens et
comprennent la granulomatose de
Wegener,3 la
polyangéite
microscopique2,
et le syndrome de
Churg-Strauss.1
Les incidences de ces conditions mettant en jeu le pronostic vital sont
respectivement de 10, 3.6 et 2.4 cas par million.
La glomérulonéphrite nécrosante extra-capillaire
pauci-immune et la capillarite pulmonaire sont fréquentes dans la
granulomatose de Wegener et la polyangéite microscopique; en revanche
une inflammation granulomateuse affecte la voie respiratoire en cas de
granulomatose de Wegener et de syndrome de Churg-Strauss, avec une
hypereosinophilie pour ce dernier. Les patients ayant un syndrome de
Churg-Strauss peuvent également avoir de l'asthme et une
éosinophilie périphérique, et le cœur peut
être affecté par l'apparition rapide d'une insuffisance
cardiaque. Les dégâts sont cependant moins importants que dans la
polyangéite microscopique et la granulomatose de
Wegener.1,2
Des études in vitro et murines fournissent des indications majeures sur
le rôle pathogénique des ANCA dans la vasculite. Leur influence
dans les lésions granulomateuses paraît en revanche
négligeable (Figure 1 et
Figure 2).
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Figure 1.. Modèle pathogénétique d'une inflammation
granulomateuse dans la granulomatose de Wegener et les éléments
de la réponse immune ciblés par les traitements
Les agents thérapeutiques et leurs cibles sont
représentés en bleu et en gras.
aCsernok E, Ai M, Gross WL, et al. Wegener autoantigen induces
maturation of dendritic cells and licenses them for Th1 priming via the
protease-activated receptor-2 pathway. Blood.
2006;107(11):4440-4448.
bVoswinkel J, Mueller A, Kraemer JA, et al. B lymphocyte
maturation in Wegener's granulomatosis: a comparative analysis of VH genes
from endonasal lesions. Ann Rheum Dis. 2006;65(7):859-864.
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Figure 2.. Modèle pathogénétique pour les vasculites
associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires
neutrophiles dans la granulomatose de Wegener, la polyangéite
microscopique et le syndrome de Churg-Strass, ainsi que les
éléments de la réponse immune ciblés par les
traitements
Les agents thérapeutiques et leurs cibles sont
représentés en bleu et en gras.
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Durant ces 10 dernières années, des collaborations
internationales ont vu le jour pour déterminer le meilleur traitement
pour les VAA. Cela inclut plusieurs essais randomisés
contrôlés et de nombreux essais actuellement en cours, dont
certains sur des alternatives prometteuses aux
immunosuppresseurs.4
La nécessité d'adapter les études aux différents
stades de la maladie afin de développer des thérapies
adaptées chaque patient est universellement admise et ces travaux sont
encouragés par les incessantes découvertes sur la
pathogénèse de la
VAA.4
L'objectif de cet article est d'analyser les preuves recueillies sur le
traitement des VAA afin d'offrir une approche rationnelle pour les
différents scénarios cliniques aux praticiens.
ACQUISITION DES PREUVES
Nous avons réalisé une recherche systématique des
publications de langue anglaise sur des études chez l'homme, entre 1966
et mars 2007, sur MEDLINE, avec les mots-clés (indépendamment ou
en combinaison): ANCA-associated vasculitis, microscopic polyarteritis,
microscopic polyangiitis, necrotizing glomerulonephritis, and necrotising
glomerulonephritis, et les mots-clés du Medical Subject Heading:
Wegener Granulomatosis, Churg-Strauss Syndrome et Antibodies, Antineutrophil
Cytoplasmic. Nous avons également parcouru manuellement les
références des articles obtenus (essentiellement des articles de
revues, Figure 3) et
identifié 4174 références.
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Figure 3.. Sélection des études
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Deux des auteurs (A.G et G.E) ont parcouru les titres et les
résumés (lorsque disponibles) afin de rechercher les articles
sur les traitements médicamenteux ou interventions médicales
actuellement disponibles pour les VAA (critère d'inclusion). Les
articles concurremment par considérés les deux comme remplissant
auteurs le critère ont analysés entièrement.
été Les multiples, les publications rapports de cas, et essais
ou les séries de cas non incluant moins contrôlés de 10
sujets ont exclus. Au été final, 2 méta-analyses, et 62
20 essais prospectifs randomisés, contrôlés, études
observationnelles ou randomisés non essais contrôlés
incluant de 10 patients, ont été analysés.
SYNTHESE DES PREUVES
Logique de l'approche adoptée
Lorsque l'histoire naturelle de la granulomatose de Wegener a
été décrite en 1958, aucun traitement efficace
n'était connu et le pronostic était souvent sombre, avec une
survie moyenne de 5 mois. L'introduction des corticoïdes dans les
années soixante a seulement allongé cette survie à 8
mois.6 Cette situation changea radicalement avec l'introduction du
cyclosphamide au début des années soixante-dix par Fauci and
Wolff.7 Le
bénéfice clinique apporté par le cyclosphamide oral
quotidien (1-2mg/kg) et la prednisone (1 mg/kg) a été
spectaculaire. La prednisone était progressivement réduite, puis
arrêtée entre 6 et 9 mois, tandis que le cyclosphamide
était maintenu pendant au moins un an après la
rémission.
Une évaluation à long terme de 158 patients ayant une
granulomatose de Wegener et ayant suivi ce traitement avait montré que
75% avaient atteint une rémission totale, avec un taux de survie de
87%. Cependant, 47% de patients avaient développé des affections
permanentes associées aux traitements. Les effets secondaires
incluaient une cystite provoquée par la cyclosphamide (43%),
l'infertilité (57% [16 sur 28] femmes fertiles analysées),
infections (0.11 par patient-année, dont 6 épisodes de pneumonie
à Pneumocystis jiroveci et 34 épisodes de zona),
myélodysplasie (2%), et une augmentation globale du risque d'affection
maligne d'un facteur 2.4 (cancer de la vessie, d'un facteur 33; lymphome, d'un
facteur 11).8
De ce fait, il est urgent de trouver des stratégies permettant de
réduire la dose de cyclosphamide. On sait maintenant que les patients
en rémission, après une thérapie au cyclosphamide,
peuvent passer à un traitement de maintien avec de l'azathioprine,
moins
toxique.9 Par
ailleurs, lorsque la maladie est moins sévère, le
méthotrexate peut permettre d'obtenir un taux de réussite
similaire à celui du
cyclosphamide.10
Bien que ces stratégies permettent de minimiser les effets
destructeurs du cyclosphamide, les cas réfractaires existent
(10%),11 et
les récidives sont fréquentes, même chez les patients
toujours en traitement. L'accumulation des dégâts sur les organes
est une menace majeure du fait des phases d'activités
répétées de la maladie et de la morbidité
associée à un traitement
prolongé.12
De plus, aucun consensus n'existe quant à la durée du traitement
de maintien. Les solutions aux problèmes que pose le traitement des VAA
pourraient provenir de l'exploration de traitements ciblant les voies
pathogénétiques.
La description consensuelle de la polyangéite microscopique n'ayant
été adoptée qu'en 1994, les données sur le
traitement de la VAA proviennent essentiellement d'études
réalisées chez des patients ayant la granulomatose de
Wegener.14
Du fait de leur grande similitude, des patients ayant la polyangéite
microscopique ont probablement été considérés
à tort comme souffrants de la granulomatose de Wegener. Ceci, aux
associé à la similitude de leurs réponses traitements (et
à leur faible incidence) font que les deux conditions n'ont jamais fait
l'objet d'enquêtes thérapeutiques séparées.
Il est difficile de proposer une ligne directrice pour le traitement des
VAA au vu du nombre réduit des essais randomisés. Les
méthodes utilisées dans ces études varient, avec des
définitions différentes pour la rémission, la
récidive, et les stades de la
maladie.11
Les doses initiales de glucocorticoïdes et d'immunosuppresseurs, ainsi
que les schémas de variation de la posologie adoptés varient
également.
L'approche la plus logique est de concevoir le traitement en fonction de la
situation
clinique.16
Jayne et al du Groupe d'Etude Européen sur les Vasculites (EUVAS) ont
classifié les patients en plusieurs sous-groupes selon la
sévérité de la VAA. Pour une meilleure
compréhension, nous avons légèrement modifié les
caractéristiques cliniques des sous-groupes EUVAS afin d'englober les
patients provenant d'autres études et qui démontrent des traits
similaires mais non identiques.
Maladies localisées
Selon la définition EUVAS, cela concerne les patients ayant des
symptômes limités aux voies respiratoires inférieures
et/ou supérieures, et pas de symptôme constitutionnel ou de
vasculite systémique.
Induction de la rémission Dans les années
quatre-vingt, DeRemee and
colleagues18-19
ont observé des réponses favorables au cotrimoxazole seul ou
combiné au cyclosphamide plus corticoïdes chez 11 patients sur 12
ayant une granulomatose de Wegener. Sept patients ont répondu aux
critères de granulomatose de Wegener localisée. Une étude
ultérieure a également montré des réponses
positives20
au cotrimoxazole chez 11 sur 19 patients ayant une granulomatose de Wegener,
avec une rémission totale (n=6) ou partielle (n=5) d'une durée
médiane de 43
mois.20
Maintien de la rémission L'unique étude
randomisée sur le cotrimoxazole dans le maintien de la rémission
pour les maladies localisées consistait en deux doses quotidiennes de
cotrimoxazole ou de placebo après obtention de la rémission avec
du cyclosphamide plus
corticostéroïdes.21
Huit patients avec une granulomatose de Wegener localisée ont
été inclus dans le groupe cotrimoxazole et 7 dans le groupe
placebo. La moitié a été traitée avec des
corticoïdes. Les récidives étaient moins fréquentes
dans le groupe cotrimoxazole après 24 mois (18% vs
40%).21 Le
taux de récidive était significativement plus bas chez des
patients ayant une atteinte de la voie respiratoire supérieure,
contrairement aux atteintes rénales ou pulmonaires.
Recommendation Du fait des réponses favorables obtenues et de
son profil favorable d'effets secondaires, le cotrimoxazole peut être,
selon nous, utilisé seul ou en combinaison avec des corticoïdes
pour induire et maintenir la rémission lorsque la maladie est
limitée à la voie respiratoire supérieure (voir les
niveaux de preuves pour les recommandations,
Tableau 1).
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Table 1.. Traitement des vasculites associées aux anticorps anticytoplasme des
polynucléaires neutrophiles
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Maladie généralisée sans mise en jeu de l'intégrité d'un organe (maladie systémique précoce)
L'EUVAS définit le groupe maladie systémique précoce
comme des patients ayant une granulomatose de Wegener localisée avec
des symptômes constitutionnels, ou une granulomatose de Wegener
multifocale ou de la polyangéite microscopique sans menace
fonctionnelle. Les niveaux de créatinine sérique doivent
être inférieurs à 1.7
mg/dl.17 Les
poumons peuvent être affectés mais la pression partielle en
oxygène doit être supérieure à 70 mm Hg et la
capacité de diffusion pulmonaire en monoxyde de carbone
supérieure à 70%. D'autres publications ont employé les
termes limitée, mettant en jeu le pronostic vital ou
l'intégrité d'un organe pour désigner les patients ayant
une fonction rénale normale ou modérément
altérée et des niveaux de créatinine sérique
inférieurs à
2.5mg/dl.23-27
Pour convertir les mg/dl en millimoles par litre, multipliez par 88.4.
Induction de la rémission Des immunosuppresseurs moins
agressifs que le cyclosphamide, en particulier le méthotrexate, ont
fait l'objet d'études d'efficacité et de tolérance
(Tableau 2) dont 4
études prospectives,
non-contrôlées.23-26
Les taux de rémission se situaient entre 35% et
74%.25 Le
taux de réussite plus faible observé dans un des essais peut
s'expliquer par les doses différentes utilisées pour les
corticostéroïdes concomitants. L'étude NORAM (granulomatose
de Wegener sans atteinte rénale définie par l'EUVAS,
traitée par le méthotrexate) de Groot et al10 est la seule
à comparer l'efficacité et la tolérance du
méthotrexate plus corticostéroïdes avec le cyclosphamide
oral plus corticoïdes dans l'induction de la rémission. Sur une
période de six mois, le taux de rémission du groupe
méthotrexate (89,8%) n'était pas significativement plus bas par
rapport au groupe cyclosphamide (93.5%). Il est à remarquer que la
rémission était plus longue à obtenir dans le groupe
méthotrexate chez les patients où la maladie était plus
étendue ou affectait les poumons.
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Tableau 2.. Etudes du méthotrexate pour l'induction et/ou le maintien de la
rémission chez des patients ayant une maladie
généralisée sans atteinte d'un organe
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L'Etanercept est une protéine de fusion anti-TNF- , contenant
le domaine de fixation du récepteur 2 du TNF- humain.
L'utilisation des anti-TNF dans la VAA est justifiée par (1) la
corrélation positive entre le niveau sérique de TNF- et
l'activité de la maladie; (2) la présence de TNF- dans
les lésions de vasculite (3) des preuves in vitro du rôle de la
TNF- dans la pré-activation des neutrophiles
(Figure 2); (4)
l'efficacité de l'inhibition de la TNF- dans la suppression des
vasculites chez un modèle
animal31;
(5) l'abondance de lymphocytes T auxiliaires produisant des cytokines de type
1, dont le TNF- , dans les granulomes de la granulomatose de Wegener
(Figure
1).32
L'essai WGET (Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial) a
évalué l'efficacité de l'étanercept dans le
traitement de la granulomatose de Wegener. Cent-huit l'étanercept ou
à un placebo, en plus d'un traitement standard (corticoïdes plus
cyclosphamide pour des patients avec une affection sévère et
corticoïdes plus méthotrexate pour des patients avec une affection
limitée).27
Aucune différence n'a été trouvée entre les taux
de rémission de l'étanercept et du placebo avec le
méthotrexate plus corticoïdes. Il est à remarquer que 6
patients du group étanercept, et aucun du groupe placebo, ont
développé des cancers solides bien que tous les patients aient
été sous traitement par cyclosphamide. Il est possible que la
combinaison entre anti-TNF- et cyclosphamide augmente le risque de
cancer par rapport au risque couru à l'utilisation du cyclosphamide
seul.
Maintien de la rémission L'essentiel des données sur
le méthotrexate dans le maintien de la rémission pour les
maladies généralisées sans mise en jeu de
l'intégrité d'un organe proviennent d'études
non-randomisées (Tableau
3),24-26,28-30,41-43
avec des taux de récidive compris entre 37% et 73%. La plupart des
patients étaient uniquement sous méthotrexate au moment de la
récidive.29,30,41
Le nombre élevé de récidives rénales (66%)
mérite d'être
remarqué.30
De Groot et
al42 avaient
démontré que de faibles doses de métho trexate
étaient plus efficaces que le cotrimoxazole pour maintenir une
rémission (91% vs 58%) chez 65 patients ayant une granulomatose de
Wegener généralisée, sans mise en jeu de
l'intégrité d'un organe. Ces résultats reproduisent ceux
de Reinhold-Keller et
al20 qui ont
montré que le cotrimoxazole seul ou associé à une faible
dose de prednisone ne suffisait pas à maintenir la rémission
dans ce type de granulomatose.
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Tableau 3.. Etudes sur le maintien de la rémission chez des patients ayant une
maladie généralisée affectant un organe
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L'essai NORAM (n=100) avait été conçu pour
évaluer l'induction de la rémission et non sa maintenance. Le
taux de récidive à 18 mois était étonnamment
élevé (70% dans le groupe méthotrexate et 47% dans le
groupe cyclosphamide), avec une récidive pour 45% du groupe
méthotrexate et 30% du groupe cyclosphamide avant la fin du traitement
de maintien. Les auteurs avaient conclu que le traitement continu à
base de méthotrexate ou de cyclosphamide ne suffisait pas à
prévenir les récidives même si le maintien de
l'immunosuppression au delà de 12 mois était conseillé.
L'essai
WGET27
n'avait montré aucune différence entre l'étanercept et le
placebo dans le maintien de la rémission pour les maladies ne mettant
pas en jeu l'intégrité d'un organe.
Recommandation Afin d'induire une rémission, la combinaison
méthotrexate/corticoïdes peut être utilisée à
la place du cyclosphamide dans ce type d'affection
généralisée. Toutefois, du fait de la probabilité
extrêmement élevée d'une récidive en cas
d'utilisation du méthotrexate dans un traitement de maintien, une
surveillance étroite est fortement préconisée. Il
n'existe actuellement aucune indication pour l'arrêt du traitement au
méthotrexate à 12 mois.
Maladie généralisée mettant en jeu l'intégrité d'un organe (maladie généralisée)
L'EUVAS17
classe dans la maladie généralisée les patients ayant une
granulomatose de Wegener ou polyangéite microscopique avec
symptômes constitutionnels, menace fonctionnelle, et niveaux de
créatinine sérique inférieurs à 5.7 mg/dl. Parmi
les autres dénominations de ce sous-groupe, on peut trouver maladies
mettant en jeu le pronostic vital ou mettant en jeu l'intégrité
d'un organe. Pour permettre une analyse combinée de plusieurs
études, nous avons défini la maladie
généralisée mettant en jeu l'intégrité d'un
organe comme incluant les suivants: l'insuffisance rénale, des niveaux
de créatinine sérique inférieurs à 5.7 mg/dl, mise
en jeu de l'intégrité d'autres organes y compris des organes
vitaux, ou les deux à la fois.
Induction de la rémission La prise quotidienne de
cyclosphamide oral avec des corticoïdes a considérablement
amélioré le traitement de la granulomatose de Wegener et demeure
à ce jour la référence en matière de traitement.
Des études ont montré des taux de rémissions entre 70% et
100% et des taux de mortalité précoce inférieurs
à 20%
9,28,29,37,39,44-49
avec une augmentation de la morbidité associée aux
traitements.8,44,50-53
Les efforts actuels visent donc à trouver des traitements aussi
efficaces, mais plus sûr, notamment en changeant le mode
d'administration et les dosages du cyclosphamide et en évaluant des les
administrations intraveineuses mensuelles.
Dix études non-randomisées ont montré des taux
d'induction d'une rémission, similaires entre le cyclosphamide
intraveineux intermittent et le cyclosphamide oral
quotidien.16,54-62
L'avantage de la voie intraveineuse réside dans la faible dose
cumulée en cyclosphamide, étroitement associée aux effets
secondaires. Trois essais randomisés ont comparé
l'efficacité et la tolérance du cyclosphamide intermittent par
rapport au cyclosphamide oral quotidien pour induire la rémission. Une
méta-analyse synthétisant le résultat de ces essais a
conclu que le cyclosphamide intermittent était tout aussi efficace que
le cyclosphamide oral quotidien, avec des effets nocifs moins
sévères, mais présentait potentiellement un risque plus
élevé de récidive.
Afin de clarifier cette controverse, le groupe EUVAS a mis au point un
essai randomisé comparant l'efficacité du cyclosphamide oral
quotidien (2 mg/kg par jour) et du cyclosphamide intraveineux
administré par intermittence (15 mg/kg toutes les 2 semaines pour les 3
premières cures puis toutes les 3 semaines par la suite) avec le
même traitement adjuvant de corticoïdes pour chaque groupe (essai
randomisé comparant le cyclosphamide oral quotidien versus
administration par intermittence pour le traitement des vasculites
systémiques à ANCA
[CYCLOPS]).4
L'étude a inclus 160 patients avec VAA
généralisées et atteintes d'organes vitaux. Les premiers
résultats montrent que le cyclosphamide intermittent est aussi efficace
pour induire l'induction que le cyclosphamide oral. L'inattendu a
été l'absence de différence pour les effets secondaires
et la mortalité entre les deux groupes.
En ce qui concerne la biothérapie, l'addition d'étanercept au
cyclosphamide dans l'essai WGET n'a eu aucun effet bénéfique sur
l'induction de la rémission. L'infliximab, un anticorps IgG1 monoclonal
chimérique et anti-TNF- a également été
utilisé comme traitement adjuvant dans l'induction de la
rémission. Dans une étude prospective non-contrôlé
de 16 patients, l'addition d'infliximab a raccourci le délai
d'obtention d'une rémission en moyenne de 6.4 semaines et a permis de
dimnuer plus tôt la prednisone avec une réduction de 40% de la
dose cumulée par rapport au traitement
standard.67
Maintien de la rémission Le traitement avec du cyclosphamide
intermittent est considéré moins efficace pour prévenir
les récidives que le cyclosphamide oral, bien que certaines
publications le
conteste.56,58
Cette contradiction pourrait être due aux différences de dosages,
et plus particulièrement aux différences des intervalles
d'administration des doses entre les études. Deux études, ayant
prolongé l'administration des doses pulsées sur 18 mois, ont
trouvé des taux de récidive plus
faibles.48,62
Un autre moyen de réduire la morbidité associée au
cyclosphamide est de le remplacer par des immunosuppresseurs moins toxiques
tels que l'azathioprine, le mycophénolate mofetil, ou le
léflunomide (Tableau 3).
L'efficacité de l'azathioprine à maintenir la rémission a
été rapportée pour la première fois pour des
essais non-randomisés avec des taux de récidive de 11% et de
46%.49,68-72
Le CYCAZAREM (essai randomisé comparant le cyclosphamide vs
azathioprine pendant la rémission dans les vasculites
systémiques à ANCA) de Jayne et al9 a été la
première étude prospective, randomisée sur l'azathioprine
dans le maintien de la rémission. Soixantetreize patients ont
été randomisés pour poursuivre le cyclosphamide et 71
sont passés à l'azathioprine après l'obtention de la
rémission avec le cyclosphamide associé aux corticoïdes.
Aucune différence n'a été trouvée entre les taux
de récidive des deux groupes à 18 mois (15.5% vs 13.7%). Des
taux de récidive similaires ont été observés chez
des patients sous azathioprine par un groupe
français33
dans un essai randomisé comparant l'azathioprine au méthotrexate
dans le maintien de la rémission; aucune différence n'a
été trouvée pour les taux de récidive.
De récentes études rétrospectives ont montré
une augmentation du taux de récidive pour les patients traités
à l'azathioprine par rapport à ceux traités au
cyclosphamide lorsque le suivi était
poursuivi.34,35,73
A 5 ans, la survie sans récidive était légèrement
plus basse dans le groupe azathioprine (42.3% vs
57.4%).34,73
Ces études montrent que les récidives se produisent
généralement après le sevrage et que les patients ayant
une VAA généralisée, soumis à une dose
cumulée plus élevée de cyclosphamide pourraient
être moins affectés par les récidives. Pour finir, pour
les patients protéinase 3-ANCA positifs au moment du changement de
traitement, la durée de survie sans récidive sur un suivi de 2
et 4 ans était plus courte que pour les patients protéinase
3-ANCA
négatifs.35
Dans un essai ouvert incluant 11 patients avecVAA en rémission sous
cyclosphamide et corticoïdes, le mycophénolate mofétil
(2g/jour) maintenait une rémission sur 15 mois chez tous les patients
sauf un.36
En revanche, Langford et
al37 ont
observé une récidive chez 6 sur 14 patients ayant une
granulomatose de Wegener. Ces différences sont attribuables à 2
facteurs: l'administration concomitante de stéroïdes a
été interrompue après une durée médiane de
8 mois dans la première étude et maintenue à des doses
faibles dans la dernière, qui n'incluait par ailleurs que des patients
ayant une granulomatose de Wegener, connue pour être plus sujette
à la récidive que la polyangéite
microscopique.9
Dans une autre étude
rétrospective,38
14 sur 29 patients sous mycophénolate mofétil ont connu des
récidives sur 14 mois en moyenne. Ces données limitées et
discordantes pourront être mieux expliquées à la
publication des résultats de l'International Myco—phenolate
Mofetil Protocol to Reduce Outbreaks of Vasculitis (IMPROVE), un essai
actuellement en cours comparant le mycophenolate mofetil versus azathioprine
dans le traitement de
maintien.11
Dans un essai ouvert de phase 2, le léflunomide oral (30-40 mg/d)
associé à la prédnisolone à faibles doses, a
été utilisé comme traitement d'entretien chez 20 patients
ayant la granulomatose de Wegener. Sur un suivi de 21 mois, une
éruption majeure a été observée. Huit
récidives mineures ont été traitées avec
succès en augmentant la dose de
léflunomide.39
Ces résultats sont à l'origine d'un essai multicentrique
randomisé40
comparant le léflunomide quotidien à 30 mg versus
méthotrexate hebdomadaire à 20 mg chez 54 patients avec une VAA.
L'essai a été interrompu suite à la fréquence
inattendue de récidives sévères dans le groupe
méthotrexate (13 vs 14). Quatre patients traités avec le
léflunomide ont été retirés de l'étude
suite à des effets secondaires sévères (hypertension,
neuropathie, et leucopénie). L'essai WGET n'a trouvé aucune
différence entre l'étanercept et le placebo pour les taux de
rémission chez les patients ayant une maladie mettant en jeu
l'intégrité d'un
organe.27
Recommandation Le cyclosphamide intermittent peut être
associé aux corticoïdes pour induire une rémission chez des
patients atteints d'une maladie généralisée, mettant en
jeu l'intégrité d'un organe. Les patients doivent recevoir une
dose initiale à 1 mg/kg par jour de prednisone orale et 0.6 à
0.7 g/m2 (15 mg/kg; dose maximale: 1 g/m2)
de cyclosphamide intraveineux (toutes les 3 semaines pendant 6 mois). La
prednisone doit être graduellement réduite à 10 mg au bout
de 6 mois et maintenue à cette dose pendant 15 mois, puis
réduite à 7.5 mg et maintenue au moins 3 mois de plus. Les doses
de cyclosphamide doivent être ajustées en fonction de
l'âge, de l'état fonctionnel rénal, et du nombre de
globules blancs. La combinaison de l'azathioprine à de la prednisone
quotidienne est efficace pour maintenir une rémission. Les patients
négatifs pour les ANCA sont les plus susceptibles de tirer
bénéfice de cette stratégie, les patients positifs pour
la protéinase 3-ANCA devraient, en revanche, être
surveillés étroitement à cause du risque plus
élevé de récidive. A l'interruption du cyclosphamide, un
traitement de 2 mg/kg d'azathioprine devrait être initialisé.
Après 6 mois, la dose doit être réduite à 1.5 mg/kg
quotidienne et maintenue pour au moins 6 mois de plus. De notre point de vue,
le léflunomide, le méthotrexate, et le mycophénolate
mofétil sont des alternatives intéressantes pour maintenir une
rémission.
Vasculite rénale sévère et maladie mettant en jeu le pronostic vital
Du fait de leurs pronostics défavorables, les patients ayant une
insuffisance rénale à progression rapide, qu'il y ait
hémorragie alvéolaire diffuse ou non, sont
généralement soumis à des charges plus
élevées d'immunosuppresseurs, comme la méthylprednisolone
quotidienne (1g) ou le cyclosphamide intraveineux (3-4 mg/kg par jour) sur des
périodes courtes. Cependant, très peu de preuves permettent de
justifier cette
pratique.74
Malgré l'utilisation d'immunosuppresseurs, seulement 50% des
patients ayant une insuffisance rénale avancée arrivent à
maintenir une indépendance fonctionnelle sur un
an.72,75
Des études rétrospectives ont montré que la
plasmaphérèse pourrait être bénéfique aux
patients ayant une néphropathie sévère et de
l'hémorragie
pulmonaire.76-80
La plasmaphérèse est supposée être efficace car
elle permet d'éliminer les ANCA. Dans un essai randomisé
contrôlé comparant 25 patients ayant une
glomérulonéphrite nécrosante et sous un traitement
associant des immunosuppresseurs à une plasmaphérèse,
avec 23 patients recevant uniquement des immunosuppresseurs, Pusey et al81 ont
observé que le rétablissement de la fonction rénale
était plus susceptible de se produire chez des patients, sous dialyse,
ayant eu une plasmaphérèse. Dans un essai multicentrique
récent, 137 patients avec une vasculite rénale
sévère (créatinine sérique > 5.7 mg/dl) ont
été randomisés pour une plasmaphérèse ou
une administration intermittente de méthylprednisolone. Les deux-tiers
de ces patients étaient sous dialyse au début de l'étude.
Tous les patients ont reçu le traitement standard d'induction de
rémission. Les premiers résultats montrent que le
rétablissement de l'indépendance fonctionnelle rénale
à 3 mois était significativement plus élevé dans
le groupe plasmaphérèse (69% vs 49%). La mortalité
était de 25 % de part et d'autre. La plasmaphérèse est
à l'heure actuelle le meilleur complément des immunosuppresseurs
dans la néphropathie avancée. Néanmoins, ce qu'elle peut
apporter, en combinaison avec la méthylprednisolone, pour le traitement
de ce type de patient, ou seul, pour les néphropathies moins
sévères ou les hémorragies pulmonaires, reste à
déterminer.
Maladies réfractaires
De nombreux traitements ont été expérimentés
chez des patients où la rémission n'a pas été
obtenue avec un traitement de référence, ou chez ceux qui ont
des contre-indications (Tableau
4). Cependant, les essais randomisés comparatifs sont rares
et la définition d'une maladie réfractaire varie largement.
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Tableau 4.. Traitements pour des patients ayant une vasculite réfractaire
associée aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires
neutrophiles
|
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Immunoglobuline intraveineuse
Les immunoglobulines intraveineuses peuvent agir efficacement en
interférant avec la fixation ANCA/antigène (grâce
médiée par les ANCA. La première étude à
révéler les avantages des immunoglobulines intraveineuses date
de 1993.84
Dans un essai randomisé, en double insu, contrôlé par
placebo, publié en
2000,82
l'association d'une unique d'immunoglobuline intraveineuse (2g/kg) aux
immunosuppresseurs a été extrêmement efficace. Le
critère de jugement primaire était le nombre de patients
montrant une diminution de 50% ou plus de leurs scores au Birming ham
Vasculitis Activity Score après (BVAS) 3 mois. Cependant, après
l'administration d'immunoglobulines intraveineuses, aucune différence
n'a été constatée, ni pour le score après 3 mois,
ni pour la durée d'exposition aux immunosuppresseurs.
Mycophénolate Mofétil
Stassen et
al85 ont
récemment rapporté le résultat d'une étude dans
laquelle 32 patients ont été dans un premier temps
traités par mycophénolate mofétil (2 g/d) plus
prednisolone (1mg/kg par jour). Après 2,2 mois, 78% des patients
étaient en rémission totale. Un traitement d'entretien par
mycophénolate mofétil montrait un taux de récidive de 59%
sur une médiane de 12 mois. Seize épisodes d'infection ont
été observés chez 12 patients sous mycophénolate
mofétil. Le mycophénolate mofétil semble donc capable
d'inhiber l'activité de la maladie dans les affections aigües.
15-Deoxyspergualin
Dans un essai ouvert, Birck et al86 ont observé que 6 cycles de
15-deoxyspergualin sous-cutanée ou intraveineuse (0.5 mg/kg par jour)
pendant 6 mois aboutissaient à une amélioration clinique dans
70% des cas. Son profil de tolérance favorable, sans toxicité
hépatique ni rénale, et une myélosuppression
réversible, en font un traitement alternatif prometteur.
Globuline anti-thymocyte
Du fait du rôle crucial que semble jouer les cellules T CD4
produisant les cytokines de type 1 dans la VAA, l'utilisation de traitements
anti-lymphocytes T est justifiée
(Figure 1). La perfusion de
globulines anti-thymocytes provoque une déplétion rapide et
importante des lymphocytes T. Dans un essai prospectif,
non-contrôlé,87
un traitement de 10 jours avec de la globuline anti-thymocyte a induit la
rémission chez 13 sur 15 patients ayant la granulomatose de Wegener. La
rémission a été obtenue chez 6 sur 7 patients où
l'activité de la maladie résistait au cyclosphamide, et chez 7
sur 8 patients où le cyclosphamide était contre-indiqué.
Du fait de ses effets secondaires potentiels, dont l'œdème
pulmonaire, les auteurs la déconseillent en cas d'infections et
recommande une évaluation poussée des risques et des
bénéfices possibles dans le cas des hémorragies
pulmonaires.
Rituximab
Le rituximab est un anticorps IgG1 monoclonal chimérique,
anti-CD20
qui induit une apoptose des cellules de la lignée B, à
l'exception des cellules plasmatiques et des cellules pré-B. La
perfusion de rituximab provoque une déplétion de 6 mois des
cellules B circulantes. Outre les lymphomes non hodgkiniens, le rituximab est
efficace contre plusieurs maladies autoimmunes, dont l'arthrite
rhumatoïde et le lupus érythémateux
disséminé.12
Dans la VAA, la déplétion des cellules B, précurseurs
immédiats des cellules plasmatiques, pourrait empêcher le
remplacement des cellules produisant les ANCA (cellules plasmatiques CD20-;
Figure 1) et amener la
disparition des anticorps pathogènes et la résolution des
lésions de vasculite. Cette hypothèse est conciliable avec la
supposition que les cellules plasmatiques produisant les ANCA ont durée
de vie
courte.90
Les meilleures indications pour le traitement des VAA avec le rituximab
proviennent d'une petite étude de séries88 rétrospective
et d'une étude prospective.89 La dose maximale tolérée de
cyclosphamide n'avait pas pu contrôler l'activité de la maladie
chez 11 sur 21 sujets. Les immunosuppresseurs avaient été
arrêtés à l'initiation du rituximab (4 doses de 375
mg/m2 par semaine); le protocole de traitement incluait une dose
initiale de prednisone élevée (1mg/kg par jour), et chez
certains patients, un cycle de trois jours de méthylprednisolone
(1g/d).88,89
La prednisone a été interrompue chez la plupart des patients
après 6 mois. Une rémission totale a été
observée chez 95% patients entre 3 et 6 mois. Malgré la
diminution des concentrations en ANCA chez tous les patients, le
dépistage des ANCA était toujours positif chez 7 d'entre eux.
Aucune récidive n'a été observée durant l'absence
des cellules B circulantes. Dans l'essai
prospectif,89
les patients montrant une augmentation des niveaux d'ANCA pendant la
rémission ont été traités préventivement
avec du rituximab seul. Un seul patient a connu une récidive pendant le
suivi de 1 an
Infliximab
Booth et
al67 ont
rapporté un taux de rémission de 88% à l'ajout de
l'infliximab chez 16 patients à VAA dont l'activité
résistait aux traitements par des immunosuppresseurs. L'infliximab
facilitait la réduction progressive de la dose de
glucocorticoïdes; les répondeurs recevaient en entretien des
perfusions périodiques, ainsi que le schéma thérapeutique
initial qui incluait azathioprine, mycophénolate mofétil,
méthotrexate, et cotrimoxazole. Il y eu 4 infections dont certaines
sévères.
Syndrome de Churg-Strauss
La plupart des études sur le traitement du syndrome de Churg-Strauss
ont été réalisées par le Groupe Français
d'Etude,91-95
des Vasculites qui a proposé un pronostic vital basé sur un
score à 5 facteurs96: (1) l'insuffisance rénale (niveau de
créatinine > 1.58 mg/dl); (2) protéinurie supérieure
à 1g/jour; (3) hémorragie gastrointestinale, perforation,
infarcissement, ou pancréatite; (4) atteinte du système nerveux
central; (5) et une cardiomyopathie. Un point est attribué à
chaque facteur présent. Les scores sont répartis en trois
classes: 0 pour aucun facteur observé, 1 si un facteur est
présent, et 2 pour 2 ou plus de facteurs présents. Un score
supérieur à 0 traduit un risque de mortalité plus
élevé.
Il est utile pour la détermination de la première ligne de
traitement. Une étude a montré une fréquence plus
élevée des décès précoces chez les patients
ayant un score de 2 lorsque les stéroïdes seuls étaient
utilisés.97
Une méta-analyse des essais du GFEV a montré de meilleurs
résultats si le cyclosphamide était administré tôt
chez les patients ayant des manifestations cliniques sévères
(score
>1).95 Le
groupe a également montré l'absence d'amélioration
apportée par l'ajout d'une plasmphérèse à un
traitement combiné de corticostéroïdes et d'administration
intermittente de cyclosphamide sur le taux de survie cumulé à 5
ans chez les patients où le syndrome est sévère (score
>1). Plus de 80% des survivants qui avaient une rémission à
long terme, avaient de l'asthme nécessitant de faibles doses de
corticostéroïdes oraux ou inhalés.98 Un consensus est
également absent sur la durée du traitement immunosuppressif.
Les premières données prospectives suggèrent que les
patients ayant reçu 6 doses de cyclosphamide ont eu plus de
récidives que ceux qui ont reçu 12 doses (94% vs
41%)99
Recommandation Le traitement peut être initié avec des
doses élevées de corticostéroïdes (1mg/kg par jour),
réduites graduellement selon l'évolution du patient. Chez les
patients ayant un score aux 5 facteurs égal ou supérieur
à 1, ou quand les corticoïdes échouent, le cyclosphamide
doit être introduit pour induire une rémission, qui pourra
ensuite être maintenue avec des immunosuppresseurs de toxicité
moins élevée.
Controverses et incertitudes
Combien de temps doit-on maintenir l'immunosuppression? Malheureusement,
l'analyse de la littérature ne permet pas de répondre à
cette question. Bien que les données déduites indirectement des
essais randomisés indiquent qu'un traitement d'entretien d'au moins 12
à 18 mois est nécessaire pour la VAA
généralisée,9 de récentes données montrent
que les récidives se produisent majoritairement à l'arrêt
du
traitement.35
De notre avis, il est raisonnable d'interrompre le méthotrexate ou
l'azathioprine en absence totale de signes cliniques de vasculite, en
particulier dans le cas des patients négatifs au dépistage des
ANCA et des patients qui n'ont pas connu de récidives. Cependant, une
surveillance rigoureuse est indispensable pour détecter
précocement les signes d'une récidive. La réponse
à cette question pourrait venir de l'essai REMAIN (essai
randomisé sur le traitement prolongé de maintien de la
rémission dans la vasculite systémique), un essai actuellement
en cours, qui compare des traitements de 2 ans versus 4 ans d'azathioprine et
de prednisolone chez des patients avec vasculite
rénale.17
La biothérapie
Les résultats spectaculaires obtenus pour le rituximab doivent
être pris avec
réserve.88,89
Il est difficile de déterminer la part exacte à lui
décerner dans les études considérées du fait de
l'administration simultanée de doses élevées de
glucocorticoïdes, qui peuvent être à l'origine de
l'état ANCA-négatif et des taux de rémission
observés.90
Par ailleurs, la propriété intrinsèque du rituximab
à réduire le niveau d'auto-anticorps n'est pas prouvé car
les ANCA peuvent persister après la perfusion malgré la
déplétion des cellules
B.32 Une
sécrétion basale d'ANCA par des cellules plasmatiques de
durée de vie plus longue pourrait expliquer ceci. Il est possible que
le rituximab agisse à travers des mécanismes immunologiques
autres que la suppression de la production d'ANCA (ex: en inhibant des
fonctions des cellules T dépendant des cellules B). Ces incertitudes
pourraient être levées par un essai en cours, randomisé
contrôlé par placebo, qui explore les rôles potentiels du
rituximab associé aux corticoïdes (vs cyclosphamide associé
aux corticoïdes pour l'induction et azathioprine associée aux
corticoïdes pour la rémission) à la fois dans les phases
d'induction et de maintien.
Les données jusqu'à présent positives sur
l'infliximab, associées aux données de laboratoire qui
suggèrent un rôle primordial du TNF- dans les VAA
justifient la mise au point d'un essai randomisé visant à
déterminer si cette molécule, à l'opposé de
l'étanercept, peut jouer un rôle majeur dans le traitement des
VAA. Du fait de sa structure moléculaire, un blocage du TNF-
soluble induit par l'infliximab est plus complet et facilement maintenable. De
plus, l'infliximab peut fixer le TNF- membranaire et activer l'apoptose
des lymphocytes T. Cette fixation permet également d'induire une lyse
cellulaire complément-dépendante. L'infliximab a
également été présenté comme un
atténuateur de la réponse cytokine des cellules T (TNF-
et interféron-7) après des stimulations in vitro
spécifiques ou non-spécifiques, alors que l'étanercept
amplifiait cette
réponse.100-102
Ceci pourrait expliquer pourquoi l'infliximab, et non pas l'étanercept,
permet de traiter la maladie de Crohn, qui est un trouble granulomateux.
ORIENTATIONS FUTURES ET CONCLUSIONS
Les médicaments disposant des preuves les plus nettes ne sont pas
aussi efficaces et aussi sûrs que ce qu'on aurait souhaité. De ce
fait, les recherches devraient viser à clarifier ou consolider les
preuves observées pour les nouveaux immunosuppresseurs et
molécules biologiques qui se sont montrés prometteurs (rituximab
et infliximab). Ces molécules pourraient réduire le taux de
récidive et rendre les traitements plus sûrs, remettant en cause
l'approche existante dans le traitement immunosuppressif pour les VAA.
L'obtention de preuves de haut niveau, et comparables entre elles,
nécessite l'homogénéisation des approches. Il est
nécessaire d'arriver à des définitions
systématisées et cohérentes de l'activité de la
maladie (ex: rémission, récidive), de son stade (ex:
localisée, systémique précoce), et des protocoles de
traitement (ex: même régime posologique pour la réduction
graduelle). La Ligue Européenne Contre le Rhumatisme a récemment
publiée des recommandations basées sur des preuves et des avis
d'experts pour les essais sur les
VAA.103
Un nouveau groupe de molécules biologiques est actuellement
considéré. Un ensemble d'agents pharmacologiques complexes
dirigés contre des points pathogéniques clés et dont
l'efficacité a été prouvée dans certaines maladies
auto-immunes, mériterait d'être évalué pour les
VAA. Une stratégie appropriée pour supprimer la réponse
cellulaire auto-immune consisterait à inhiber les co-stimulateurs qui
interviennent dans l'activation des lymphocytes T, dépendante de la
présentation de l'antigène (en utilisant par exemple
l'abatacept,104
Figure 1),
considérée comme le point de départ à la formation
des granulomes dans la granulomatose de Wegener. Dans les vasculites, les
anticorps monoclonaux et les protéines de fusion, dont les rôles
sont d'inhiber les ANCA, de réprimer la pré-activation des
neutrophiles et l'activation endothéliale, et interférer avec
l'interaction neutrophile-endothélium ou avec la dégranulation
des neutrophiles, pourraient également jouer des rôles majeurs
dans la réparation des lésions provoqués par la
maladie.
Pour que ces nouveaux agents pharmacologiques soient efficaces, les essais
doivent être conçus sur la base des connaissances
pathogénétiques. Les patients pourront bénéficier
d'un traitement, non seulement approprié à la
sévérité de la maladie, mais également aux
manifestations cliniques et aux voies pathogénétiques sur
lesquelles on est susceptible d'agir. En absence de problèmes de
tolérance, cette stratégie pourrait s'étendre à
des traitements combinés, ciblant des situations concomitantes (ex:
présence simultanée d'un granulome de l'orbite et une
capillarite pulmonaire nécrosante).
Informations sur les auteurs
Correspondance: Xavier Bosch, MD, PhD, Department of Internal Medicine,
Hospital Clinic, Villarroel 170, 08036-Barcelona, Spain
(xavbosch{at}clinic.ub.es).
Rédacteur en chef de la Section Revue Clinique: Michael S.
Lauer, MD.
Nous encourons les auteurs à soumettre leur manuscrit en vue de
publication dans Revue Clinique. Prière de contacter Michael S. Lauer,
MD, à
michael.lauer{at}jama-archives.org.
Contributions des auteurs: Le Dr Bosch a eu un accès complet
à toutes les données de l'étude et accepte la
responsabilité de l'intégrité et de l'exactitude de
l'analyse des données.
Conception et schéma de l'étude: Bosch, Guilabert,
Espinosa, Mirapeix.
Recueil des données: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix.
Analyse et interprétation des données: Bosch,
Guilabert, Espinosa, Mirapeix.
Recueil du manuscrit: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix.
Revue critique du manuscrit: Bosch, Guilabert, Espinosa,
Mirapeix.
Analyse statistique: Bosch.
Aide administrative, technique et matérielle: Bosch,
Guilabert, Espinosa, Mirapeix.
Study supervision: Bosch, Guilabert, Espinosa, Mirapeix. Liens
financiers: Aucun rapporté.
Autre contribution: Nous remercions Monica Perez-Poquet, MD, pour sa
précieuse collaboration dans le schéma des figures du manuscrit.
Elle n'a pas été compensée financièrement pour
cette contribution.
Affiliations des auteurs: Departments of Internal Medicine (Dr
Bosch), Dermatology (Dr Guilabert), Autoimmune Diseases (Dr Espinosa), and
Nephrology (Dr Mirapeix), Hospital Clinic, Institut d'Investigacions
Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), University of Barcelona,
Spain.
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ARTICLE EN RAPPORT
JAMA. 2007;298:597.
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