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Noah D. Kauff, MD; Kenneth Offit, MD, MPH

Avant même l'identification des gènes BRCA1 et BRCA2, les deux gènes de la prédisposition au cancer, plusieurs modèles prédictifs du risque de cancer héréditaire du sein¹ ont été développés.

Au cours de la dernière décennie, trois de ces modèles ont été épurés afin de prédire non seulement le risque de cancer du sein, mais aussi la probabilité qu'une personne soit porteuse d'une mutation délétère d'un de ces gènes. Ces modèles ont été utilisés comme critères pour proposer des tests génétiques² ou pour déterminer l'éligibilité des patients lors d'essais de dépistage et de prévention³ ainsi que et de plus en plus, pour évaluer la participation à des stratégies progressives de réduction des risque^4,5. L'influence de la modélisation sur la pratique clinique va grandissante comme l'attestent les recommandations récentes de l'American Cancer Society concernant le recours à l'imagerie de résonance magnétique (IRM) dans l'examen du sein. Entre autres critères, les femmes présentant un risque à vie de cancer du sein << de 20 à 25 % ou plus, selon le modèle BRCAPRO ou d'autres modèles largement basés sur l'hérédité familiale >> devraient se voir proposer un dépistage IRM annuel dès l'âge de 30 ans⁴.

Dans ce numéro du JAMA, le Dr Weizel et ses collaborateurs ⁶ présentent les résultats d'une étude qui détaille une limitation importante de la modélisation du risque génétique. Dans cette étude, les auteurs évaluent la performance de 3 modèles largement utilisés pour l'évaluation du risque chez 306 femmes ayant contracté un cancer du sein avant l'âge de 50 ans. Ces femmes ne comptaient pas de parents du premier ou second degré atteints d'un cancer du sein ou de l'ovaire. Cette cohorte représente une fraction importante des personnes qui se présentent aux consultations et aux tests génétiques. Elle équivaut à 19,8 % des 1543 personnes qui, en 10 ans, ont visité le centre où l'étude fut menée. Dans cette cohorte de femmes chez qui la survenue du cancer a été, apparemment, précoce et sporadique, on a découvert, par dépistage au niveau germinal, que 9,5 % des participantes à l'étude étaient porteuses d'une mutation délétère du gène BRCA1 ou BRCA2.

Les auteurs ont émis l'hypothèse qu'étant donné la pénétrance très limitée sexuellement des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, il se peut que les modèles dont on se sert actuellement pour évaluer le risque ne prédisent pas de manière adéquate la probabilité des mutations dans ces cas de survenue non héréditaire. Cette hypothèse tient compte du fait que la rareté des parents du sexe féminin dans la lignée maternelle ou paternelle peut obscurcir un trait dominant de la prédisposition, trait que l'on observe dans les cancers du sein liés aux gènes BRCA1 et BRCA2. Les auteurs ont découvert une association étroite entre une structure familiale limitée (une lignée ou plus avec moins de deux parents féminins du premier ou second degré âgés de plus de 45 ans) comparée à une structure familiale adéquate (deux parents féminins ou plus du premier ou second degré âgés de plus de 45 ans tant dans la lignée maternelle que paternelle) et la présence d'une mutation délétère (ratio de probabilité de 2,8; avec intervalle de confiance à 95 % de 1,19 à 6,73; P = 0,02). Malgré cela, aucun des modèles évalués (Myriad,⁷ Couch,⁸ ou BRCAPRO⁹) n'a démontré de différence significative avant test dans les moyennes des probabilités de mutation quand on a réparti les familles en fonction de leur structure adéquate ou limitée.

Les auteurs ont alors évalué la performance de ces 3 modèles d'évaluation du risque ainsi qu'un autre modèle qui testait les personnes à structure familiale limitée en examinant les indices situés sous les courbes des caractéristiques de fonctionnement du receveur. Cette évaluation a démontré que, bien qu'assurant une meilleure performance que le hasard, ni le modèle BRCAPRO ni celui de la structure familiale limitée n'affichaient des performances remarquables. En se limitant aux 245 participantes juives non ashkénazes, le groupe pour lequel la modélisation est la plus nécessaire, le modèle BRCAPRO n'a identifié que chez 5 (soit 23,8 %) des 21 porteuses de mutations dans la cohorte une probabilité de plus de 10 % d'une mutation BRCA1 ou BRCA2. Plus sensible, le modèle utilisé pour la structure familiale limitée a détecté 14 (soit 66,7 %) des 21 porteuses de mutations. Ce meilleur résultat a été obtenu au détriment de la spécificité, car le modèle a recommandé un test pour 48 % des participantes de la cohorte. Les auteurs ont aussi créé un modèle permettant d'intégrer aussi bien les probabilités BRCAPRO que les informations concernant la structure familiale. Bien que la performance de ce modèle soit apparue meilleure que celle de n'importe lequel des autres modèles, une analyse de la courbe des caractéristiques de fonctionnement du receveur montre qu'avec 90 % de sensibilité, on obtient moins de 50 % de spécificité.

Étant donné ces limitations, quel rôle peuvent jouer les modèles d'évaluation du risque chez des personnes contractant, de manière isolée, un cancer précoce du sein? Le Dr Weitzel et ses collaborateurs présentent des arguments convaincants en faveur de la contre-indication probable des modèles d'évaluation du risque quand les antécédents familiaux figurent en nombre limité dans la lignée maternelle ou paternelle. En plus de ces conclusions spécifiques, cette étude contient des implications générales et ces dernières sont peutêtre plus importantes encore pour l'utilisation et l'interprétation des modèles d'évaluation du risque. Les auteurs démontrent clairement que, dans cette cohorte et s'agissant d'une structure familiale adéquate, plusieurs des modèles d'évaluation du risque les plus utilisés surestiment la probabilité des mutations et le risque de cancer à vie en résultant. Dans le cadre d'une structure familiale moins riche en informations, le risque est sous-estimé par ces mêmes modèles. Du fait de ces limitations, les importantes questions suivantes se posent: les modèles actuellement disponibles sont-ils indiqués pour orienter les personnes vers les tests génétiques et, en l'absence de tests génétiques, ces modèles peuvent-ils fournir des prédictions et des recommandations de soins?

Il est clair que les estimations basées sur des modèles doivent faire partie du processus permettant de déterminer la pertinence des tests génétiques pour un patient en particulier. Ce processus décisionnel doit cependant prendre en compte des variables que les modèles actuels d'évaluation du risque ne permettent pas d'évaluer pleinement, notamment les << aspects informationnels >> des antécédents familiaux (concernant l'hérédité mendélienne), les caractéristiques pathologiques et immuno-histochimiques des tumeurs qui peuvent suggérer une prédisposition héréditaire et prédire un résultat (p.ex. un phénotype triplement négatif du cancer du sein)¹⁰ et la présence dans la parenté d'autres formes moins courantes de cancer qui peuvent faire partie du spectre des mutations BCRA. Ce sont ces raisons qui dissuadent de ne se fier qu'à une seule estimation ponctuelle basée sur un algorithme d'évaluation du risque pour déterminer le seuil de pertinence des tests génétiques. Il faudrait probablement éviter ces seuils et, autant que possible, prendre en considération les facteurs cliniques ainsi que le propose l'American Society of Clinical Oncology qui, dans des directives mises à jour¹¹, recommande de proposer des tests génétiques dans les cas suivants:¹ si la personne a des caractéristiques personnelles ou des antécédents familiaux suggérant une prédisposition génétique au cancer,² si le test peut être correctement interprété et³ si les résultats du test peuvent influencer la gestion médicale¹¹.

Quand on a recours à des modèles quantitatifs d'évaluation du risque pour déterminer la pertinence d'un dépistage intensif du cancer ou d'une approche chirurgicale pour réduire les risques, il convient d'être plus prudent encore. Actuellement, la plupart des modèles quantitatifs d'évaluation du risque déterminent le risque de cancer du sein en créant une estimation pondérée qui intègre la probabilité qu'une femme développe un cancer du sein si elle porte une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 et la probabilité qu'une femme développe un cancer du sein si elle ne porte pas de mutation de l'un de ces gènes. Aucun des modèles évalués dans le rapport présenté par le Dr Weitzel et ses collaborateurs n'envisage la possibilité d'un gène de prédisposition non encore identifié auquel serait rattaché un risque de cancer bien que l'on ait abondamment prouvé que presque la moitié des cancers héréditaires du sein sont causés par des gènes non associés aux BRCA1 et BRCA2¹². Un modèle plus récent développé par le Dr Tyrer et ses collaborateurs¹³ prend en compte l'éventualité d'un unique gène de prédisposition au cancer dont la pénétrance serait faible. On s'inquiète cependant du fait que ce modèle surestime peut-être les risques de cancer en incorporant des facteurs épidémiologiques et hormonaux, lesquels peuvent influencer le risque de cancer sporadique du sein, mais n'ont pas été identifiés comme facteurs de risque du cancer héréditaire du sein.

Plus préoccupant est le fait qu'aucun des modèles actuels d'évaluation du risque de cancer du sein ne tient compte ni de l'hétérogénéité génétique et allélique ni de la diversité phénotypique du cancer héréditaire du sein. Par exemple, les porteuses de la mutation BRCA1 se trouvent exposées à un risque grandement accru tant d'un cancer du sein à récepteur d'estrogène négatif^14,15 que d'un cancer ovarien en pré-ménopause^16,17 tandis que les porteuses de la mutation BRCA2 se trouvent principalement exposées à un risque d'un cancer du sein à récepteur d'estrogène positif^14,15 et d'un cancer ovarien en post-ménopause^14,18. Des données préliminaires suggèrent également que, chez des femmes dont les antécédents familiaux comprennent des cancers héréditaires du sein sans mutation BRCA identifiée, un risque accru de cancer ovarien peut ne pas exister¹⁹. Étant donné qu'à ces différents syndromes correspondront sans doute diverses stratégies de dépistage et de prévention primaire et qu'aucun des modèles d'évaluation du risque actuellement disponible ne dispose des capacités discriminatoires qui permettraient de différencier ces syndromes, il n'est pas évident que l'on puisse, au lieu des tests génétiques, utiliser les modèles actuels pour évaluer le risque.

Dans presque toutes les spécialités médicales, on a utilisé des modèles prédictifs dérivés des données cliniques empiriques. Ces modèles ont bien sûr un rôle à jouer dans l'évaluation du cancer du sein, la forme de malignité la plus courante chez la femme²⁰. Toutefois, ces modèles sont des instruments qu'il ne faut pas utiliser isolément. De par leur conception même, ils comportent des limitations. Des études comme celle qu'ont menée le Dr Weitzel et ses collaborateurs soulignent les limitations de ces outils prédictifs. Ces études sont essentielles pour comprendre comment intégrer au mieux des modèles quantitatifs dans la pratique de l'évaluation du risque et de la médecine préventive.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Noah D. Kauff, MD, Clinical Genetics and Gynecology Services, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave, Box 192, New York, NY 10021 (kauffn{at}mskcc.org).

Liens financiers: Aucun rapporté.

Affiliations des auteurs: Clinical Genetics Service, Department of Medicine, and Gynecology Service, Department of Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY.

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Cette semaine dans le JAMA
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Structure familiale limitée et mutations des gènes BRCA dans les cas isolés de cancer du sein
Jeffrey N. Weitzel, Veronica I. Lagos, Carey A. Cullinane, Patricia J. Gambol, Julie O. Culver, Kathleen R. Blazer, Melanie R. Palomares, Katrina J. Lowstuter, et Deborah J. MacDonald
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