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Polymorphismes du gène de la CETP : des nouvelles encourageantes
Philippe Gabriel Steg, MD
On sait depuis longtemps que le taux plasmatique de cholestérol LDL est fortement corrélé au risque coronarien. Les statines abaissent puissamment ce taux et entraînent une réduction parallèle du risque coronaire. Cela dit, même sous statines, le risque cardiovasculaire résiduel peut être, chez certaines catégories de patients, particulièrement élevé, justifiant des efforts supplémentaires de prévention.
Ainsi, il est bien établi, par de nombreuses études observationnelles, que le taux plasmatique du HDL cholestérol est inversement lié au risque d’événement cardiovasculaire et, tout particulièrement, d’événement coronarien aigu. Du coup, le cholestérol HDL représente une cible thérapeutique potentielle additionnelle au cholestérol LDL, ce qui a stimulé la recherche de médicaments augmentant puissamment le HDL cholestérol. Les inhibiteurs de la Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) entraînent une augmentation des taux de cholestérol HDL qui peut atteindre 60%, mais, pour l’instant, un seul de ces médicaments, le torcétrapib, a fait l’objet d’un essai clinique à grande échelle. Dans l’étude ILLUMINATE, le torcétrapib a effectivement augmenté fortement le HDL-cholestérol, mais sans bénéfice en termes d’événements cardiovasculaires avec même, au contraire, une augmentation de la mortalité et du risque d’événement cardiovasculaire. Les causes de cet échec sont encore discutées et pourraient être liées au fait que le torcétrapib exerce des effets indépendants de son action sur la CETP en stimulant le système rénine angiotensine, ce qui est associé à une élévation notable de la pression artérielle sous traitement. Cet effet sur la pression artérielle n’est pas nécessairement un effet de classe, et au moins un autre inhibiteur de la CETP, l’anacetrapib, semble en être dépourvu. Il existe d’autres explications potentielles, plus inquiétantes pour la classe des inhibiteurs de CETP : par exemple il est possible que les particules d’HDL produites par l’inhibition de la CETP soient anormales fonctionnellement et associées à une augmentation compensatrice de la clairance hépatique directe de la CETP ou à une réduction de l’élimination du cholestérol libre intracellulaire des macrophages.
L’article de Thompson et coll. passe en revue l’effet des variations génotypiques de la CETP sur l’activité de la CETP, les taux plasmatiques de HDL-cholestérol et le risque coronaire. A partir de 92 études de la littérature portant sur plus de 100 000 sujets, les polymorphismes testés ont été associés à une masse et une activité de CETP plus faibles, un taux plasmatique de HDL-cholestérol et d’Apo-AI plus élevés et, surtout, une réduction modeste mais réelle du risque d’événement coronarien. Ces données sont importantes, car il existe de nombreuses interrogations sur la possibilité de modifier le risque cardiovasculaire par interférence avec le HDL-cholestérol. Il y a quelques semaines, un travail publié dans le JAMA1 n’avait pas retrouvé d’association entre le risque de coronaropathie et les hypo-HDLémies d’origine génétique. Ces données remettent en lumière la complexité des relations unissant le taux plasmatique de HDL et le risque coronaire. Par exemple, on connaît de longue date des exemples d’hypoHDLémies associées à une absence d’augmentation du risque coronaire, voire même à une protection : ainsi les variants de l’ApoAI de type Milano sont associés à des taux plasmatiques très bas de HDL-cholestérol et un risque cardiovasculaire quasi-nul. Il peut donc y avoir dissociation entre les taux de HDL et le risque, soit que les HDL soient qualitativement ou fonctionnellement anormales, soit surtout que le taux plasmatique du HDL cholestérol soit un reflet médiocre du « trafic » intracellulaire des particules de HDL-cholestérol.
A cet égard, la confirmation, à partir des études génétiques, que les variants génétiques du gène de la CETP sont associés à un HDL bas et à un excès de risque coronarien, constitue un élément encourageant quand aux espoirs que l’on peut fonder sur une éventuelle inhibition pharmacologique de la CETP. Encore faudra-t-il confirmer ceux-ci par la démonstration de bénéfices cliniques réels associés à une bonne tolérance et sans élévation de la pression artérielle. C’est l’objet d’essais cliniques en cours.
Informations sur les auteurs
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Correspondance : PG Steg. INSERM U-698. Recherche Clinique en Athérothrombose. Université de Paris VII – Denis Diderot. Centre Hospitalier Bichat-Claude Bernard. 46 rue Henri Huchard 75877 PARIS Cedex 18. France. Tél. 33 (0) 1 40 25 86 68 ; Fax : 33 (0) 1 40 25 88 65 ; e-mail : gabriel.steg{at}bch.aphp.fr
Liens financiers : Aucun déclaré.
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Affiliation de l’auteur : INSERM U-698. Recherche Clinique en Athérothrombose. Université de Paris VII – Denis Diderot. Centre Hospitalier Bichat-Claude Bernard. 46 rue Henri Huchard 75877 PARIS Cedex 18. France.
Voir aussi p 2777.
BIBLIOGRAPHIE
1. Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Stene MCA, et al. Association entre les mutations entraînant une perte fonctionnelle du gène ABCA1 et les taux du cholestérol des lipoprotéines de haute densité et le risque de maladie ischémique cardiaque. JAMA-français. 2008;299(21):2524.
2. Thompson Alexander, Di Angelantonio Emanuele, Sarwar Nadeem, et al. Association of Cholesteryl Ester Transfer Protein Genotypes With CETP Mass and Activity, Lipid Levels, and Coronary Risk. JAMA. 2008;299(23):2777-2788.
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ARTICLE EN RAPPORT
Association entre les génotypes de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) et la masse et l’activité de la CETP, les taux de lipides et le risque coronaire
Alexander Thompson, Emanuele Di Angelantonio, Nadeem Sarwar, Sebhat Erqou, Danish Saleheen, Robin P. F. Dullaart, Bernard Keavney, Zheng Ye, et John Danesh
JAMA. 2008;299:2777-2788.
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