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Les chercheurs font-ils assez pour faire passer le bon message?

Dezheng Huo, MD, PhD; Olufunmilayo I. Olopade, MD

Plus de 10 ans après que BRCA1 et BRCA2 aient été découverts en tant que gènes majeurs de susceptibilité au cancer du sein, la communauté médicale commence juste à avoir un aperçu de la façon dont les mutations des lignées germinales de ces gènes peuvent se distribuer parmi les populations des minorités raciales et ethniques des Etats-Unis. Alors que des preuves croissantes mettent en évidence que les bénéfices des mesures de prévention ont un risque minime pour les femmes ayant des mutations identifiables BRCA1 et BRCA2, les services de dépistage génétique restent encore mal utilisés par les femmes des minorités. Dans ce numéro du JAMA, John et collaborateurs¹ apportent des informations sur la prévalence des mutations pathogéniques BRCA1 dans une étude de population dans 5 groupes raciaux/ethniques aux Etats-Unis, en Caroline du Nord. La prévalence était particulièrement élevée chez les jeunes afro-américaines, un groupe depuis longtemps considéré comme ayant un fardeau disproportionné de cancer agressif à début précoce.

Alors qu'on estime que plus de 200 000 femmes ont un diagnostic de cancer du sein et que plus de 40 000 décès par cancer surviennent annuellement,² une nouvelle emphase doit être mise sur la prévention pour contrôler le cancer du sein. Les femmes ayant des mutations des lignées germinales des gènes BRCA1 et BRCA2 font face à une augmentation considérable du risque des cancers du sein et de l'ovaire. La décision de poursuivre le dépistage génétique de BRCA1 et BRCA2, avec son coût associé, dépend de deux préalables: des méthodes valides de détection des mutations pour le dépistage et des stratégies efficaces de prévention du cancer chez les porteurs de la mutation. En ce qui concerne le premier préalable, la spécificité du dépistage génétique des mutations BRCA est considérée comme étant de 100% et la sensibilité de 85%,³ bien que des études récentes aient montré que l'analyse des réarrangements génomiques, qui n'était pas réalisée aux Etats-Unis jusqu'en 2006, peut augmenter significativement la sensibilité.^4,5 Pour le deuxième préalable, les porteurs de la mutation ont maintenant la possibilité de choisir parmi un spectre de stratégies de prévention basé sur les preuves médicales, dont la surveillance rapprochée du cancer du sein par imagerie par résonance magnétique,^6–8 la chimio-prévention,⁹ la mastectomie prophylactique pour réduire le risque,¹⁰ et la salpingoovariectomie.^11–14

Pour quelles raisons les femmes ne se voient pas proposer de conseils génétiques et un dépistage dans un programme approfondi d'évaluation du risque? Les patientes des minorités ont-elles moins de probabilité d'accepter les conseils génétiques ou existe-t-il des obstacles pour que les médecins proposent le dépistage aux femmes des minorités? Une récente étude castémoins a trouvé que les femmes afro-américaines ont 78% moins de probabilité d'utiliser les conseils génétiques et le dépistage génétique du BRCA que les femmes blanches.^15,16 Les données sur le dépistage du BRCA des Myriad Genetics Laboratories ont montré que moins de 10% des personnes dépistées venaient des populations minoritaires, telles que les latino-américaines, les afroaméricaines, les américaines d'origine asiatique et les natives américaines.¹⁷

Compte tenu que la plupart des publications sur le dépistage génétique se sont centrées sur les femmes d'origine Ashkénazes et les blanches non latino-américaines, on peut penser que les praticiens ne sont pas certains de l'utilité clinique du dépistage du BRCA chez les populations minoritaires américaines. Pour compliquer le problème, la plupart des outils disponibles d'évaluation du risque ont été développés à l'aide de données empiriques recueillies principalement au sein de populations blanches non latino-américaines.^17–20 Leur applicabilité au sein d'autres populations est incertaine. D'autres modèles ont été développés sur la base des principes mendéliens et du théorème de Bayes.^21,22 Parmi ceux-ci, le modèle BRCAPRO a été largement utilisé dans le contexte du conseil génétique, et son efficacité a été principalement évalué dans les populations blanches.^3,23–25 Toutefois, en tant que paramètre essentiel du modèle BRCAPRO, la prévalence des porteuses de la mutation n'est disponible que pour les populations Ashkénazes et les blanches non latino-américaines.

L'étude de John et al¹ apporte des informations nouvelles et importantes qui peuvent être utilisées pour affiner les outils disponibles d'évaluation du risque. Comme il est peu pratique d'examiner directement la prévalence de la mutation à l'aide d'un échantillonnage simple aléatoire dans la population générale, les auteurs ont utilisé un habile schéma: un échantillon stratifié à deux étapes de patientes atteintes d'un cancer du sein de moins de 65 ans dans une population du registre Greater Bay Area Cancer. Au cours de la première étape, une courte interview téléphonique était réalisée auprès de toutes les patientes. En fonction des antécédents familiaux de cancer et de l'âge au moment du diagnostic, les patientes étaient divisée en deux catégories. La catégorie A incluaient les femmes dont les cancers étaient probablement héréditaires, et la catégorie B incluait celles dont les cancers étaient probablement sporadiques. L'échantillon des patientes de la catégorie A était supérieur pour le dépistage de la mutation BRCA1 au cours de la phase B. L'étude actuelle diffère des études se basant sur les consultations en ce que le pourcentage de patientes dont les cancers étaient probablement héréditaires, était connu. En prenant pour facteur les poids des échantillons, les auteurs ont estimé la prévalence de la mutation BRCA1 être de 3.5%, 1.3%, 0.5%, 8.3%, et 2.2% respectivement chez les latinoaméricaines, les afro-américaines, les américaines d'origine asiatique, les Ashkénazes, et les autres patientes blanches non latino-américaines atteintes d'un cancer du sein.

Bien que l'étude de John et al¹ fournissent des informations nécessaires sur la prévalence de la mutation BRCA1 au sein des populations minoritaires des Etats-Unis, les données doivent être interprétées avec prudence. Bien que les patientes atteintes de cancer du sein aient été choisies de façon aléatoire pour bénéficier du dépistage BRCA1, la procédure pour sélectionner les femmes pour passer ce test n'était pas randomisée. Seules 57% des patientes éligibles de la catégorie A et 50% des patientes éligibles de la catégorie B ont eu le dépistage BRCA1. Par ailleurs, ces pourcentages variaient selon les groupes raciaux/ethniques, les américaines d'origine asiatique ayant le pourcentage le plus faible pour le dépistage (43% dans la catégorie A). Bien que les patientes éligibles dépistées et celles non dépistées aient eu un âge similaire au moment du diagnostic, on ne sait pas si le profil familial était similaire. Ceci soulève la question de savoir si la variation selon les ethnies de la prévalence des porteuses de la mutation est aussi importante que décrite. Par exemple, une étude de population²⁶ a documenté une prévalence de 1.1% chez les patientes chinoises ayant un cancer du sein, ce qui est supérieur aux 0.5% rapportés dans l'étude actuelle. Deux études menées en Chine et à Singapour ont trouvé que les prévalences des porteuses de la mutation BRCA1 étaient entre 5% et 9% chez les patientes ayant un cancer à début précoce,^27,28 ce qui est aussi supérieur aux 2.4% rapportés dans l'étude actuelle pour le groupe de moins de 35 ans.

John et al¹ ont posé les bonnes bases de départ pour rétrécir le fossé des connaissances caractérisant le gène BRCA1. Des études ultérieures sont nécessaires pour estimer la prévalence de BRCA2 au sein des populations minoritaires de même que pour étudier la pénétrance à la fois de BRCA1 et BRCA2 au sein de diverses populations. Le risque relatif et la pénétrance (risque absolu de développer un cancer chez les porteuses de la mutation) au sein des minorités sont supposés être les mêmes que ceux provenant de façon prédominante chez les Ashkénazes et les blanches non latino-américaines. Toutefois, les facteurs génétiques et environnementaux modifient le risque des porteuses de la mutation, et la prévalence de ces facteurs modificateurs peut varier selon les populations. Des études de recherche sont nécessaires pour évaluer les facteurs liés à l'acceptation du dépistage génétique au sein des populations minoritaires et pour identifier les obstacles au conseil génétique et au soin préventif en général. Il est aussi important de concevoir et d'évaluer des interventions pour améliorer l'acceptation du dépistage génétique dans les populations mal desservies, de façon à ce que le dépistage génétique puisse atteindre son plein potentiel en tant qu'outil de contrôle et de prévention efficaces du cancer.

Comme l'ont documenté John et al,¹ plus de la moitié des porteuses de la mutation BRCA1 serait détectée chez les patientes ayant un cancer du sein dont les cancers seraient probablement héréditaires sur la base de l'âge au moment du diagnostic et des antécédents familiaux. Les différences de prévalence de la mutation BRCA1 au sein des populations doivent être utilisées pour calculer de façon plus précise la probabilité avant le dépistage d'avoir une mutation, plutôt que comme preuve contre le dépistage au sein des populations minoritaires. Alors qu'il y a eu un grand débat sur le rôle de la race/ethnie dans la recherche médicale, les praticiens intéressés dans l'administration d'une évaluation personnalisée du risque de cancer doivent comprendre les contributions des mutations BRCA1 et BRCA2 au sein de populations diverses, car les facteurs potentiels modificateurs particuliers à la race/ethnie, aux antécédents familiaux, et au pays d'origine ancestrale des patientes ainsi que les facteurs environnementaux peuvent agir de concert pour influencer les paramètres.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Olufunmilayo I. Olopade, MD, Center for Clinical Cancer Genetics, Department of Medicine, University of Chicago, 5841 S Maryland Ave, MC 2115, Chicago, IL 60637 (folopade{at}medicine.bsd.uchicago.edu).

Liens financiers: Aucun déclaré.

Voir aussi p 28692869.

Affiliation des auteurs: Department of Medicine, University of Chicago, Chicago, Illinois.

BIBLIOGRAPHIE
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