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Une étude randomisée

Anthony V. D'Amico, MD, PhD; Ming-Hui Chen, PhD; Andrew A. Renshaw, MD; Marian Loffredo, RN, OCN; Philip W. Kantoff, MD

RÉSUMÉ
Contexte Les comorbidités peuvent majorer les effets négatifs de certains traitements anticancéreux spécifiques comme la suppression androgénique (SA).

Objectifs Comparer 6 mois de suppression androgénique et de radiothérapie (RT) à la RT seule, et évaluer l'interaction entre le niveau de comorbidité et la mortalité toutes causes confondues.

Schéma, cadre et participants Dans des centres médicaux universitaires et communautaires du Massachussetts, entre le 1er décembre 1995 et le 15 avril 2001, 206 hommes avec un cancer de la prostate localisé mais à pronostic défavorable ont été randomisés pour recevoir une RT seule ou un traitement combinant RT et SA. Les estimations de la mortalité toutes causes confondues stratifiée en fonction du groupe de traitement, puis stratifiée dans une analyse post-randomisation en fonction du score de comorbidité Adult Comorbidity Evaluation 27, ont été comparées à l'aide d'un test du log-rank.

Principal critère de jugement Délai à la mortalité toutes causes confondues.

Résultats À la date du 15 janvier 2007, avec un suivi médian de 7,6 (étendue, 0,5-11,0) ans, 74 décès étaient recensés. Une augmentation significative du risque de mortalité toutes causes (44 vs 30 décès ; rapport des risques instantanés [RRI], 1,8 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 1,1-2,9; p = 0,01) a été observée chez les hommes randomisés à la RT comparé à l'association RT et SA. Cependant, le risque majoré de mortalité toutes causes confondues ne semblait s'appliquer qu'aux hommes recevant la RT seule et présentant une comorbidité nulle ou minimale (31 vs 11 décès ; RRI, 4,2 ; IC 95 %, 2,1-8,5 ; p < 0,001). Parmi les hommes ayant une comorbidité modérée ou sévère, ceux randomisés à la RT seule vs RT plus SA ne présentaient pas de risque majoré de mortalité toutes causes confondues (13 vs 19 décès ; RRI, 0,54 ; IC 95 %, 0,27-1,10 ; p = 0,08).

Conclusions L'adjonction de 6 mois de SA à la RT a entraîné une prolongation de la survie globale chez les hommes avec un cancer de la prostate localisé mais à pronostic défavorable. Ce résultat pourrait ne concerner que les hommes sans comorbidité modérée ou sévère, mais ce point nécessiterait d'être approfondi dans une étude clinique spécifiquement conçue pour évaluer cette interaction.

Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT00116220

JAMA. 2008;299(3):289-295

Plusieurs études randomisées^1-5 ont documenté une prolongation de la survie globale, de la survie spécifique au cancer de la prostate, ou des deux, lors de l'association d'un traitement par suppression androgénique (SA) à la radiothérapie (RT) externe comparé à la RT seule, dans la prise en charge des cancers de la prostate localisé défavorable et localement avancé. En conséquence, la RT et la SA sont devenues des traitements de référence chez les hommes présentant ces stades de la maladie.

Cependant, les données des analyses groupées d'études randomisées,⁶ ainsi que celles de grandes études de cohortes^7,8 suggèrent que l'administration d'une SA est associée à un risque majoré d'événements cardiovasculaires fatals⁶ et non fatals^7,8 chez les hommes d'âge avancé. Cette association pourrait s'expliquer par le fait que le vieillissement chez l'homme s'accompagne souvent d'un développement de comorbidités susceptibles de majorer les effets négatifs de certains traitement anticancéreux spécifiques comme la SA. Il est ainsi possible que le bénéfice en termes de survie, observé lors de l'association d'une SA à la RT, varie dans des sous-groupes spécifiques de patients, définis par leur profil de comorbidités.

Dans cette étude, nous rapportons tout d'abord les résultats du suivi à long terme d'une étude randomisée de 6 mois sur l'association SA et RT vs RT seule. Les résultats du suivi à moyen terme, soit à 4,5 ans, ont été rapportés précédemment.⁵ En outre, nous avons effectué une analyse de la survie globale dans des sous-groupes définis par leur niveau de comorbidité au moment de la randomisation, et évalué s'il existait une interaction entre le niveau de comorbidité et le groupe de traitement au regard du délai à la mortalité toutes causes confondues.

MÉTHODES
Population de patients et traitement

Dans des centres médicaux universitaires (Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women's Hospital, et Beth Israel Deaconess Medical Center) et en communauté (St Anne's Hospital, Metrowest Medical Center, et Suburban Oncology Center) du Massachussetts, entre le 1er décembre 1995 et le 15 avril 2001, 206 hommes (âge médian, 72,5 ans ; étendue, 49-82 ans) ayant un adénome prostatique de stade clinique T1b à T2b N0 M0, selon la classification de l'American Joint Commission on Cancer (AJCC) publiée en 1992,⁹ et au moins 1 facteur pronostique défavorable, ont été randomisés pour recevoir une RT seule ou associée à 6 mois de SA. La radiothérapie seule consistait en une RT conformationnelle tridimensionnelle. Le traitement par suppression androgénique consistait en l'administration d'un agoniste de l'hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH) et de l'anti-androgène flutamide.

Les facteurs pronostiques défavorables incluaient un taux d'antigène prostatique spécifique (PSA) de plus de 10 ng/mL (maximum, 40 ng/mL) ; un score de Gleason sur biopsie de 7 à 10 ; un cancer ou des signes radiographiques d'extension extra-capsulaire ; et/ou une invasion des vésicules séminales observée à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) endorectale. Le recueil complet des troubles médicaux et des comorbidités préexistants était effectué par le médecin traitant et consigné à l'inclusion avant la randomisation, pour vérifier la présence du critère d'inclusion selon lequel le patient devait avoir une espérance de vie d'au moins 10 ans excluant le décès du cancer de la prostate, et un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, 0 correspondant à une activité complète, avec un patient capable d'effectuer toute activité prémorbide sans restriction, et 1 correspondant à une restriction dans les activités physiquement intenses, mais avec un patient ambulatoire et capable d'effectuer des tâches légères ou sédentaires (travaux ménagers légers, travail de bureau, par exemple).¹⁰ Les patients avec un antécédent d'affection maligne, à l'exception du cancer cutané non mélanome, et une histoire de RT pelvienne ou de SA, étaient exclus. Les biopsies prostatiques ont été examinées centralement par un pathologiste (A.A.R.) expérimenté en pathologie génito-urinaire. Avant inclusion dans l'étude, tous les hommes ont signé un formulaire de consentement éclairé spécifique au protocole, approuvé par le comité d'éthique, conformément aux directives fédérales et institutionnelles.

Randomisation et stratification

La randomisation était centralisée au service d'assurance qualité du Dana Farber/Harvard Cancer Center de Boston (Massachussetts). Un algorithme de randomisation par blocs de permutation a été utilisé, avec une taille de bloc de 4. Les facteurs de stratification étaient basés sur le taux de PSA initial, le score de Gleason évalué centralement, ou les résultats de l'IRM endorectale, et étaient définis comme suit : pour le groupe 1, un taux de PSA de plus de 20 à 40 ng/mL ; pour le groupe 2, un score de Gleason de 7 à 10 ; pour le groupe 3, un taux de PSA de plus de 10 à 20 ng/mL et un score de Gleason de 6 ou moins ; et pour le groupe 4, une extension extra-capsulaire ou une invasion des vésicules séminales observées à l'IRM endorectale, ainsi qu'un risque faible (défini par un PSA < 10 ng/mL, un score de Gleason 6, et une classification TNM AJCC T1c ou T2a).

ACE-27 (Adult Comorbidity Evaluation 27)

En utilisant les données détaillées sur les troubles médicaux et les comorbidités préexistants recueillies à l'inclusion pré-randomisation, un score de comorbidité a été attribué par l'investigateur principal (A.V.D.), à l'aide de l'Adult Comorbidity Evaluation 27 (ACE-27), une échelle de comorbidité validée de 27 items, destinée aux patients atteints de cancer.^11-13 L'ACE-27 a été retenu parce que les troubles comorbides cliniquement pertinents utilisés pour obtenir le score de comorbidité y étaient basés sur de précédentes recherches d'experts.^14-16 De plus, ces troubles étaient validés spécifiquement pour les cas de patients nouvellement diagnostiqués avec un cancer. L'échelle a été utilisée pour classifier les atteintes spécifiques dans 1 des 4 niveaux de comorbidité (grade 0 [aucune], grade 1 [minimale], grade 2 [modérée], ou grade 3 [sévère]) en fonction de la sévérité de la décompensation du système organique et de l'impact pronostique.

Une fois les troubles comorbides individuels classifiés pour chaque patient, un score de comorbidité global était attribué sur la base du trouble individuel ayant la note la plus élevée. Dans le cas où 2 atteintes modérées ou plus étaient constatées dans différents systèmes organiques, la comorbidité globale était notée comme sévère. Ainsi, dans le cas du système cardiovasculaire, une histoire d'infarctus du myocarde (IDM) survenu dans les 6 mois, plus de 6 mois auparavant, ou un ancien IDM uniquement diagnostiqué par électro. cardiogramme (date indéterminée), étaient notés respectivement en comorbidités sévère, modérée, et minimale. Des informations détaillées sur cet instrument peuvent être trouvées sur http://oto.wustl.edu/clinepi/calc.html

Suivi et détermination de la cause du décès

Le suivi a débuté le jour de la randomisation et s'est achevé à la date de la dernière évaluation du patient ou de décès jusqu'à la date d'analyse prédéfinie du 15 janvier 2007, selon l'ordre chronologique ; aucun patient n'a été perdu de vue. La date médiane de la dernière observation chez les hommes vivants était le 8 septembre 2006 (étendue, 2 novembre 1998-15 janvier 2007).

L'oncologue traitant qui suivait le patient jusqu'au décès en déterminait la cause. Pour enregistrer un décès comme étant dû au cancer de la prostate, un cancer de la prostate métastatique réfractaire à l'hormonothérapie devait être documenté, ainsi qu'une élévation du taux de PSA à la dernière visite de suivi malgré un traitement de deuxième intention par hormonothérapie et chimiothérapie cytotoxique avant le décès. Pour enregistrer un décès comme lié à une maladie cardiovasculaire, l'IDM aigu devait être déterminé comme étant la cause immédiate du décès.

Les patients étaient évalués tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 autres années, et annuellement par la suite. A chaque visite de suivi, un interrogatoire et un examen physique incluant un toucher rectal étaient effectués, ainsi qu'un dosage des PSA sériques avant le TR. En cas d'échec biologique (élévation du PSA), outre l'évaluation de routine, une tomodensitométrie ou une IRM pelvienne, ainsi qu'une scintigraphie osseuse, étaient également effectuées. L'administration du traitement suppresseur androgénique en réponse à l'échec biologique était recommandée lorsque le taux de PSA atteignait 10 ng/mL. Trente cas d'utilisation de la SA pour échec biologique ont été enregistrés chez les 104 hommes randomisés dans le groupe RT.

Méthodes statistiques

Calcul de la taille d'échantillon et critères de jugement. L'étude avait une puissance de 80 % avec une erreur de type 1 de 5 % pour détecter une différence dans le délai à l'élévation des PSA, en supposant un délai médian réel jusqu'à l'échec biologique de respectivement 2,7 ans et 4,8 ans chez les patients traités par RT ou RT et SA. L'effet complet était attendu après 2,7 ans de suivi à 100 patients par an et 2 années supplémentaires de suivi.

Le critère de jugement primaire de l'étude originale était le délai à la reprise de l'élévation du PSA, qui était définie par un taux de plus de 1,0 ng/mL et une augmentation de plus de 0,2 ng/mL à 2 visites consécutives après traitement. Cependant, avant la première analyse intermédiaire prévue, qui devait être effectuée au bout de 3 ans, le suivi a été prolongé pour évaluer les critères secondaires prédéfinis de survie globale et de mortalité spécifique au cancer de la prostate(MSCP), à la suite de la publication de résultats¹⁷ révélant une réduction supérieure (de 2 fois) à celle attendue dans les décès lors d'un traitement associant la SA à la RT chez des hommes avec un cancer de la prostate localement avancé. La survie globale stratifiée en fonction du groupe de traitement randomisé, puis stratifiée en fonction du score de comorbidité ACE-2711-13 dans une analyse post-randomisation, a également été analysée.

Survie globale et MSCP. Des statistiques descriptives ont été utilisées pour caractériser les patients à l'inclusion. Un test X^{2 18} a été utilisé pour comparer la distribution des scores de comorbidité entre les hommes des 2 groupes de traitement. La méthode de Kaplan et Meier¹⁹ et l'incidence cumulée²⁰ ont été utilisées pour estimer et caractériser respectivement la survie globale et la MSCP. Les comparaisons de ces estimations ont été effectuées respectivement à l'aide d'un test du log-rank et d'un test pour k échantillons.²¹ La survie globale était évaluée de la date de randomisation à la date de décès ou la date de la dernière observation. À des fins d'illustration, les estimations de la survie globale stratifiée en fonction du groupe de traitement dans une analyse prédéfinie, puis stratifiée en fonction du score de comorbidité défini par l'ACE-27^11-13 dans une analyse post-randomisation, ont été représentées graphiquement. Une valeur bilatérale de p < 0,05 était considérée comme statistiquement significative; des ajustements sur les comparaisons multiples ont été effectués à l'aide de la correction de Bonferroni.²² Tous les résultats rapportés sont issus d'une analyse en intention de traiter.

Voir une version plus large (210K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Estimations de Kaplan-Meier de la survie globale et estimations de l'incidence cumulée de la mortalité spécifique au cancer de la prostate pour les 206 hommes, stratifiées par groupe de traitement RT indique la radiothérapie ; SA, suppression androgénique. Les estimations de survie globale sont basées sur la méthode de Kaplan et Meier,19 et les estimations l'incidence cumulée sont basées sur la méthode de Gaynor et coll.20 Les barres d'erreur à x = 8 ans représentent les intervalles de confiance à 95 %.

Évaluation de l'interaction entre le score de comorbidité et le groupe de traitement. Une analyse multivariée post-randomisation par régression de Cox²³ a été effectuée pour déterminer s'il existait une interaction significative entre le score de comorbidité ACE-2711-13 et le groupe de traitement, avec ajustement sur les facteurs pronostiques connus. Les facteurs pronostiques examinés incluaient le taux de PSA, le score de Gleason biopsique le plus élevé et la classification TNM de l'AJCC, ainsi que l'âge à la randomisation en plus du score de comorbidité déterminé par l'ACE-27. Pour évaluer l'existence d'une interaction entre le score de comorbidité et le traitement, un terme d'interaction (traitement X score de comorbidité) a été inclus dans le modèle multivarié en plus des covariables catégoriques traitement et score de comorbidité. Pour effectuer un ajustement sur l'utilisation de la SA en réponse à l'échec biologique, une covariable temps-dépendante²⁴ appelée AST2 (t) a été incluse dans le modèle multivarié. Pour les variables catégoriques, les seuils ont été déterminés avant l'analyse sur la base de strates cliniquement pertinentes établies.²⁵ L'âge et le taux de PSA étaient traités en variables continues, et le taux de PSA a été transformé en log pour s'assurer que les valeurs étaient distribuées normalement ; le traitement, le score de Gleason, le score de comorbidité, et la classification TNM de l'AJCC étaient pris comme variables catégoriques. Les groupes initiaux des variables catégoriques étaient définis par un score de comorbidité de 0 (aucune) ou 1 (minimale), le traitement par RT et SA, un score de Gleason de 6 ou moins, et une classification clinique T1.

Voir une version plus large (204K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Estimations de Kaplan-Meier de la survie globale pour les 157 hommes avec une comorbidité nulle ou minimale et pour les 49 hommes avec une comorbidité modérée ou sévère à la randomisation, stratifiées par traitement RT indique la radiothérapie ; SA, suppression androgénique. Les estimations de survie sont basées sur la méthode de Kaplan et Meier.19 Les barres d'erreur à x = 8 ans représentent les intervalles de confiance à 95 %. La valeur de p < 0,025 (0,05/2) était considérée comme significative22.

Pour toutes les analyses de régression, les hypothèses du modèle de Cox ont été testées, et aucune violation n'a été constatée. Les rapports des risques instantanés (RRI) non ajustés et ajustés sur la mortalité toutes causes confondues²³ et sur la MSCP,²⁶ avec les intervalles de confiance (IC) à 95 % associés et les valeurs de p, ont été calculés pour chaque covariable des modèles de régression de Cox²³ et de Fine et Gray²⁶ respectivement. La régression de Fine et Gray a été utilisée pour calculer le RRI de la MSCP, avec un modèle de risques proportionnels prenant en compte les causes concurrentes de mortalité. Le logiciel R version 2.1.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche) a été utilisé pour tous les calculs relatifs au test des k-moyennes de Gray et à la régression de Fine et Gray. Le logiciel SAS version 9.1.3 (SAS Institute, Cary, Caroline du Nord) a été utilisé pour toutes les autres analyses statistiques.

RÉSULTATS
Survie globale et MSCP

Au 15 janvier 2007, avec un suivi médian de 7,6 (étendue, 0,5-11,0) ans, 74 décès ont été recensés parmi les 206 hommes (44 décès parmi les hommes randomisés à la RT et 30 chez ceux recevant l'association RT et SA) (TABLEAU 1). Sur les 74 décès toutes causes confondues, 18 étaient attribués au cancer de la prostate, et sur ces derniers, 14 et 4 ont été respectivement observés chez les hommes randomisés à la RT vs RT et SA. Les estimations de survie globale étaient significativement supérieures (test du log-rank, p = 0,01) chez les hommes randomisés dans le groupe RT et SA comparé à ceux recevant la RT seule, avec des estimations de survie à 8 ans selon Kaplan-Meier de respectivement 74 % (IC 95 %, 64 %-82 %) et 61 % (IC 95 %, 49 %-71 %) (FIGURE 1). La Figure 1 montre également que les estimations de l'incidence cumulée de MSCP favorisaient significativement (k échantillon, p = 0,007) le groupe RT plus SA. Plus spécifiquement, il était observé un risque majoré de MSCP (14 vs 4 décès ; RRI, 4,1 ; IC 95 %, 1,4-12,1 ; p = 0,01), qui se traduisait par une augmentation du risque de mortalité toutes causes confondues (44 vs 30 décès ; RRI, 1,8 ; IC 95 %, 1,1-2,9; p = 0,01) chez les hommes du groupe RT comparé à ceux recevant l'association RT et SA (TABLEAU 2).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Causes de décès pour tous les hommes et pour ceux avec score de comorbidité ACE-27 nul ou minimal vs modéré ou sévère à la randomisation, stratifiées par groupe de traitement a Abréviations : RT, radiothérapie ; SA, suppression androgénique. a L'ACE-27 (Adult Comorbidity Evaluation 27) est une échelle de comorbidité validée de 27 items destinée aux patients atteints de cancer.11-13 b Inclut la maladie d'Alzheimer, les insuffisances hépatique ou rénale terminales, l'hémorragie gastro-intestinale, et l'accident vasculaire cérébral.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Rapports des risques instantanés de décès en fonction des caractéristiques des patients et des tumeurs à la randomisation dans les analyses multivariée et univariée par régression de Cox pour les 206 hommes de la cohorte étudiéea Abréviations : ACE-27, Adult Comorbidity Evaluation 27 ; AJCC, American Joint Commission on Cancer ; IC, intervalle de confiance ; PSA, antigène prostatique spécifique ; RRI, rapport des risques instantanés ; RT, radiothérapie ; SA, suppression androgénique. a Les analyses univariée et multivariée par régression de Cox sont basées sur la méthode de Klein et Moeschberger.23 Analyse multivariée ajustée sur l'utilisation de la SA en cas d'échec biologique, l'âge, la comorbidité, le score de Gleason, le taux de PSA, et la classification TNM de l'AJCC. Le rapport des risques instantanés est défini par expbêta où bêta est le coefficient de régression pour une covariable donnée. b Échelle de comorbidité validée à 27 items destinée aux patients atteints de cancer.11-13 c Terme d'interaction entre traitement et score de comorbidité. d Un score de Gleason biopsique de 6 ou moins, 7, ou 8 à 10, correspond respectivement à un niveau minimal, modéré, ou sévère d'agressivité du cancer de la prostate. e Basé sur la classification TNM de l'AJCC de 1992.9

Distribution des scores de comorbidité à la randomisation

Aucune différence significative (p = 0,99) n'a été observée dans la distribution des scores de comorbidité pour les 104 et 102 hommes randomisés respectivement à la RT vs RT et SA (TABLEAU 3). Plus spécifiquement, 68 (65 %), 11 (11 %), 22 (21 %), et 3 hommes (3 %), et 67 (66 %), 11 (11 %), 21 (21 %), et 3 hommes (3 %) randomisés dans les groupes RT et RT plus SA présentaient des scores de comorbidité de respectivement 0, 1, 2 et 3. La totalité des 6 hommes avec une comorbidité initiale sévère (score = 3) atteignaient ces scores en raison d'une comorbidité modérée (score = 2) dans 2 systèmes organiques différents. L'antécédent d'IDM plus de 6 mois avant la randomisation était la raison la plus fréquente pour attribuer un score de comorbidité modérée, noté chez 5 des 6 hommes (83 %) avec un score de comorbidité sévère, et chez 11 des 22 hommes (50 %) et 13 des 21 hommes (62 %) avec une comorbidité modérée, randomisés respectivement dans les groupes RT et RT plus SA.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. Distribution des caractéristiques cliniques et de la stratification du traitement à la randomisation des 206 hommes formant la cohorte de l'étudea Abréviations : ACE-27, Adult Comorbidity Evaluation 27 ; AJCC, American Joint Commission on Cancer ; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group ; IRM, imagerie par résonance magnétique ; LH-RH, hormone de libération de la lutéostimuline ; NA, non applicable ; PSA, antigène prostatique spécifique ; RT, radiothérapie ; SA, suppression androgénique. a Les données sont présentées en nombres (%), sauf indication contraire. Les nombres entre parenthèses correspondent au pourcentage du total. Les pourcentages peuvent ne pas totaliser 100 en raison des arrondis. b Les scores de Gleason de 5 ou 6, 7, ou 8 à 10 correspondent respectivement à un niveau minimal, modéré, ou sévère, d'agressivité du cancer de la prostate. c Basé sur la classification TNM de l'AJCC publiée en 1992.9 Les cancers T1b sont détectés sur résection endoscopique transurétrale, les cancers T1c sont révélés par un taux élevé de PSA, et les cancers T2 par la détection d'une anomalie au toucher rectal. d Échelle de comorbidité validée de 27 items destinée aux patients atteints de cancer.11-13 e Voir chapitre « Méthodes » pour l'explication du statut de performance ECOG.10 f Le risque faible se réfère à un PSA de moins de 10 ng/mL, un score de Gleason inférieur ou égal à 6, et une classification TNM AJCC T1c ou T2a. g Pendant l'extension du suivi après l'étude de 6 mois. Il n'y a pas eu de recours à la SA pour échec biologique pendant la période d'étude initiale de 6 mois. Un patient devait effectuer la totalité des 6 mois de traitement avant de pouvoir être considéré en échec biologique.

Évaluation de l'interaction entre le score de comorbidité et le groupe de traitement

Sur les 157 et 49 hommes avec une comorbidité nulle à minimale ou modérée à sévère, respectivement 42 (27 %) et 32 (64 %) décès ont été recensés. Sur ces décès, 17 (40 %) et 1 (3 %) étaient dus au cancer de la prostate, suggérant que le cancer de la prostate n'était pas un facteur contributif majeur à la mortalité toutes causes confondues chez les hommes avec une comorbidité modérée à sévère. Après ajustement sur l'utilisation de la SA après échec biologique, l'âge, la comorbidité et le score de Gleason, le taux de PSA et le classement TNM/AJCC, les hommes recevant la RT comparés à ceux avec RT et SA restaient à risque majoré de mortalité toutes causes confondues (44 vs 30 décès ; RRI ajusté, 3,0 ; IC 95 %, 1,5-6,4 ; p = 0,003) (Tableau 2).

Une interaction significative était constatée entre le score de comorbidité et le traitement (RRI ajusté, 0,14 ; IC 95 %, 0,05-0,39 ; p < 0,001) (Tableau 2 et FIGURE 2). Plus spécifiquement, pour les 157 hommes avec des scores de comorbidité nul ou minimal, le traitement par RT et SA comparé à la RT seule était associé à une survie significativement supérieure (31 vs 11 décès ; RRI, 4,2 ; IC 95 %, 2,1-8,5 ; p < 0,001), avec des estimations de survie à 8 ans de Kaplan-Meier de respectivement 90 % (IC 95 %, 79 %-95 %) et 64 % (IC 95 %, 49 %-75 %) (Figure 2). Parmi les 49 hommes avec une comorbidité modérée ou sévère, ceux randomisés dans le groupe RT seule vs RT et SA ne présentaient pas de risque majoré de mortalité toutes causes confondues (13 vs 19 décès ; RRI, 0,54 ; IC 95 %, 0,27-1,10 ; p = 0,08). Pour les hommes randomisés pour recevoir la RT et la SA comparé à la RT seule, les estimations de survie à 8 ans selon Kaplan-Meier étaient respectivement de 25 % (IC 95 %, 9 %-44 %) et 54 % (IC 95 %, 32 %-72 %) (Figure 2).

COMMENTAIRE
Nos résultats soutiennent la continuité du bénéfice en termes de survie globale rapporté précédemment,⁵ lors de l'administration d'une radiothérapie et de 6 mois de SA comparé à la RT seule chez des hommes avec un cancer de la prostate localisé mais à pronostic défavorable, d'âge médian de 72,5 ans. De précédents investigateurs^12,27 ont indiqué que la comorbidité est un facteur pronostique indépendant chez les hommes ayant reçu un diagnostic et un traitement du cancer de la prostate localisé ou localement avancé. D'autres ont néanmoins suggéré que les tables d'espérance de vie²⁸ pouvaient surestimer la survie chez les hommes traités par radiothérapie pour le cancer de la prostate en raison des causes coexistantes de mortalité. En conséquence, dans la présente étude, une analyse en sous-groupes post-randomisation générant une hypothèse a été effectuée pour évaluer la survie globale chez les hommes randomisés pour recevoir une RT et 6 mois de SA ou une RT seule, stratifiée à l'aide d'une échelle de comorbidité^11-13 validée chez des individus atteints de cancer.

Pour l'étude globale, un risque de décès multiplié par 1,8 fois a été observé ; cependant, ce risque était multiplié par 4 chez les hommes avec une comorbidité nulle ou minimale, randomisés pour recevoir la RT comparé à la RT et la SA. Ce risque se traduisait par une amélioration absolue de 13 % et 26 % dans la survie globale à 8 ans pour respectivement tous les hommes et ceux ayant une comorbidité nulle ou minimale, qui recevaient l'association RT et SA comparé à la RT seule. Cependant, les hommes avec une comorbidité modérée à sévère à la randomisation, assignés au groupe de traitement combiné, ne présentaient pas de survie prolongée comparé aux hommes recevant la RT seule. Cette absence de bénéfice en termes de survie pouvait s'expliquer par la présence d'une interaction significative entre le score de comorbidité et le traitement. De précédentes études^6-8 ont suggéré que l'administration d'une SA pouvait réduire le délai à l'IDM chez les hommes de plus de 65 ans, et les résultats de notre étude s'accordent avec ces données.

D'un point de vue clinique, ces résultats signifient que les comorbidités préexistantes peuvent majorer les effets négatifs de certains traitements anticancéreux spécifiques comme la SA. En conséquence, les futures études randomisées évaluant l'impact sur la survie de l'adjonction de nouvelles thérapies aux traitements de référence actuels, chez des hommes avec un cancer de la prostate non métastatique cliniquement localisé ou localement avancé, devront envisager une stratification pré-randomisation en fonction du score de comorbidité. La réalisation de cette stratification dans une étude ayant une puissance d'au moins 80 % pour observer une différence permettrait d'évaluer si un bénéfice en survie a été obtenu chez tous les hommes ou seulement chez ceux présentant une comorbidité minimale ou nulle.

Deux points nécessitent de nouvelles évaluations. Tout d'abord, d'autres études seront nécessaires pour distinguer les types spécifiques de comorbidités susceptibles de réduire l'espérance de vie chez les hommes recevant un traitement par SA. Notre étude suggérait que la comorbidité sous-jacente pertinente pouvait avoir été un antécédent d'IDM plus de 6 mois avant la randomisation, mais l'échantillon était trop restreint pour exclure d'autres comorbidités comme le diabète. Par ailleurs, outre l'espérance de vie, les critères de qualité de vie liée à la santé nécessitent une étude plus approfondie. Il est notamment possible, si l'espérance de vie peut ne pas être compromise, que la qualité de vie liée à la santé soit davantage affectée chez les hommes avec certaines comorbidités sous-jacentes lors de l'administration d'une SA. En conséquence, l'impact de comorbidités spécifiques comme les maladies cardiovasculaires préexistantes, tant sur l'espérance de vie que sur la qualité de vie liée à la santé, devra être étudié prospectivement dans de futures études randomisées, chez des hommes atteints de cancer de la prostate.

En conclusion, l'adjonction de 6 mois de SA à la radiothérapie a induit une augmentation de la survie globale chez les hommes avec un cancer de la prostate localisé mais à risque défavorable. Ce résultat pourrait ne concerner que les hommes sans comorbidité modérée ou sévère, mais cette question devra être approfondie dans une étude clinique spécifiquement conçue pour évaluer cette interaction.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Anthony V. D'Amico, MD, PhD, Brigham and Women's Hospital, Department of Radiation Oncology, 75 Francis St, L-2 Level, Boston, MA 02115 (adamico{at}partners.org).

Contributions des auteurs : Le Dr D'Amico a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: D'Amico.

Recueil des données: Renshaw, Loffredo.

Analyse et interprétation des données: D'Amico, Chen, Kantoff.

Recueil du manuscrit: D'Amico, Chen, Loffredo, Kantoff.

Revue critique du manuscrit: D'Amico, Chen, Renshaw, Loffredo, Kantoff.

Analyse statistique: Chen.

Aide administrative, technique et matérielle: D'Amico, Loffredo, Kantoff.

Supervision de l'étude: D'Amico.

Liens financiers: Aucun déclaré.

Affiliations des auteurs: Departments of Radiation Oncology, Pathology, and Medical Oncology, Brigham and Women's Hospital and Dana Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts; and Department of Statistics, University of Connecticut, Storrs.

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