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Un essai contrôlé randomisé

Marta Ebbing, MD; Øyvind Bleie, MD, PhD; Per Magne Ueland, MD, PhD; Jan Erik Nordrehaug, MD, PhD; Dennis W. Nilsen, MD, PhD; Stein Emil Vollset, MD, DrPH; Helga Refsum, MD, PhD; Eva Kristine Ringdal Pedersen, MD; Ottar Nygård, MD, PhD

JAMA. 2008;300(7):795-804

RÉSUMÉ
Contexte Certaines études d’observation ont fait état de corrélations entre l’homocystéinémie totale et le risque de maladie cardiovasculaire. L’administration orale d’acide folique et de vitamine B₁₂ peut réduire les taux d’homocystéinémie totale.

Objectif Étudier l’effet du traitement à l’acide folique et vitamine B₁₂ et l’effet du traitement à la vitamine B₆ en tant que prévention secondaire chez les patients atteints de maladie coronarienne u de sténose aortique.

Conception, Mise en œuvre et Participants Essai randomisé, en double aveugle, contrôlé, mené dans 2 hôpitaux universitaires en Norvège occidentale, en 1999-2006. Au total, 3096 participants adultes ayant subi une angiographie coronarienne (20,5% de femmes ; âge moyen : 61,7 ans) étaient randomisés. En ligne de base, 59,3% étaient atteints de MC sur deux ou trois vaisseaux, 83,7% étaient atteints d’angine de poitrine stable et 14,9% présentaient un syndrome coronaire aigu.

Interventions Au moyen d’un plan factoriel 2x2, les participants furent aléatoirement affectés à 1 des 4 groupes recevant un traitement quotidien par voie orale à l’acide folique, 0,8 mg, plus vitamine B₁₂, 0,4 mg, plus vitamine B₆, 40 mg (n=772), acide folique plus vitamine B12 (n=772), vitamine B₆ seule (n=772) ou placebo (n=780).

Principaux critères de jugement Le premier critère clinique était un composite incluant le décès pour toute cause, l'infarctus myocardique aigu (IMA) non fatal, l'hospitalisation d'urgence pour angor instable et l'accident vasculaire cérébral ischémique (infarctus cérébral).

Résultats Le taux moyen d’homocystéinémie était réduit de 30% après 1 an de traitement pour les groupes recevant de l'acide folique et de la vitamine B₁₂. L’essai fut prématurément interrompu suite aux préoccupations exprimées par les participants quant aux résultats préliminaires d’un essai norvégien se déroulant à la même époque et suggérant que l'intervention avait des effets indésirables.

Au cours d’une période de suivi dont le médian était de 38 mois, le critère primaire a été vécu par un total de 422 patients (13,7%) : 219 participants (14,2%) recevant de l’acide folique/vitamine B₁₂ contre 203 (13,1%) ne recevant pas ce traitement (risque relatif, 1.09; 95% intervalle de confiance, 0.90-1.32; P=.36) et 200 participants (13,0%) recevant de la vitamine B₆ contre 222 (14,3%) ne recevant pas de vitamine B₆ (risque relatif, 0,90 ; intervalle de confiance 95%, 0,74-1,09 ; P=.28).

Conclusions Cet essai n’a pas mis en évidence d’effet du traitement à l’acide folique/vitamine B₁₂ ou vitamine B₆ sur la mortalité totale ou les évènements cardiovasculaires. Nos résultats ne plaident pas en faveur de l’utilisation des vitamines B en tant que prévention secondaire chez des patients atteints de maladie coronarienne.

Enregistrement de l’essai clinicaltrials.gov Identifiant : NCT00354081

Les études d’observation ont montré que l’homocystéinémie totale est associée au risque de maladie coronarienne (MC) et d’accident vasculaire cérébral^1,2. Selon les études de cohorte prospectives menées en Norvège Occidentale, l’homocystéinémie totale est une puissante variable explicative de la mortalité, tant chez les patients atteints de MC³ que chez ceux atteint de sténose aortique⁴. Étant donné que les taux d’homocystéinémie totale peuvent être aisément réduits par administration orale d’acide folique, il était indiqué de mener des essais afin de constater s'il était possible de prévenir les maladies cardiovasculaires (MCD) par le biais d'un traitement de cette espèce réduisant l’homocystéine. En outre, des études d’observation ont suggéré l’existence de corrélations inverses entre la prise de vitamine B₆ et le risque de MC⁵ et entre la concentration de vitamine B6 circulant et le risque de MCD, indépendamment de la concentration d’homocystéinémie totale⁶.

Dès la fin des années 1990, une série d’essais de prévention secondaire impliquant l’acide folique, seul ou associé à la vitamine B12 et/ou à la vitamine B6 furent menées sur des patients atteints de maladie cardiovasculaire et de maladie rénale chronique⁷. Jusqu’à présent, aucun des essais les importants publiés n’a fait état de quelque effet de la diminution de l’homocystéine sur le risque de maladie cardiovasculaire ou sur la mortalité totale^8-10. Un essai plus restreint sur des patients ayant subi une intervention coronaire percutanée (ICP) trouva un taux réduit de la revascularisation de la lésion-cible chez les patients recevant une combinaison d’acide folique, de vitamine B12 et de vitamine B12 tandis qu’une autre étude similaire trouva un risque accru de resténose intra-stent et un besoin de revascularisation du vaisseau cible à la suite d'un traitement à la vitamine B ¹².

En 1998, l’enrichissement obligatoire des aliments à l’acide folique a été appliqué aux États-Unis et au Canada, avec pour objectif premier celui de prévenir les malformations du tube neural¹³. Les concentrations de folate circulant ont significativement augmenté et l’homocystéinémie a diminué dans la population nord-américaine à la suite de l’enrichissement en question¹³. Ce changement fut lié à une diminution accélérée de la mortalité liée aux accidents vasculaires cérébraux observée aux États-Unis et au Canada durant la période 1998 – 2002, par comparaison à la mortalité liée aux accidents vasculaires cérébraux en Angleterre et au Pays de Galles, où l’enrichissement à l’acide folique n’est pas obligatoire¹⁴.

L’Essai d’Intervention Vitamine B en Norvège occidentale (Western Norway B Vitamin Intervention Trial – WENBIT) est une étude prospective de prévention secondaire, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo ayant pour objet l’examen des effets cliniques du traitement à la vitamine B sur des patients ayant subi une angiographie coronarienne pour dépister une MCV ou une sténose aortique probable. Notre principal objectif était d’évaluer les effets du traitement de réduction de l’homocystéine à l’acide folique et à la vitamine B12 sur la mortalité et les évènements cardiovasculaires. Le plan d’étude factoriel 2x2 a également permis d’évaluer séparément les effets du traitement à la vitamine B6.

MÉTHODOLOGIE
Participants

Les patients éligibles à la randomisation étaient les hommes et les femmes âgées de 18 ans ou plus, subissant une angiographie coronaires pour MCV et/ou sténose aortique suspectée, aux 2 hôpitaux universitaires de la Norvège occidentale. La non disponibilité pour le suivi, la participation à d'autres essais, l'alcoolisme avéré, la maladie mentale grave ou le cancer étaient des critères d’exclusion.

Au cours de la principale période de recrutement à l’Hôpital Universitaire de Haukeland, à Bergen, Norvège (janvier 2000 – avril 2004), et de la période de recrutement à l’Hôpital Universitaire de Stavenger, à Stavenger, Norvège (septembre 2000 – avril 2004), un total de 5630 patients ont subi une angiographie coronaire pour angine de poitrine stable, 4216 pour syndrome coronaire aigu et 395 pour sténose aortique. Le dépistage n'a pas porté sur la totalité de tous ces patients potentiellement éligibles, pour des raisons de capacité.

Les patients reçurent des informations sur l’essai lors de l’entretien et l’examen clinique de routine avant l’angiographie coronaire servant de ligne de base. Les premiers 90 participants de l’essai, recrutés pour la sous-étude WENBIT-90^15,16 furent randomisés avant de subir l’angiographie, pour garantir l’absence d’effets de la technique invasive sur les indicateurs sanguins. Les participants suivants furent randomisées après l’angiographie servant de ligne de base. Le consentement éclairé établi par écrit était obtenu le jour de la randomisation. Le protocole d’étude était conforme aux principes de la Déclaration d’Helsinki et l’essai fut approuvé par la Commission régionale de déontologie médicale et de la recherche dans le domaine de la santé, par l’Agence norvégienne de contrôle des produits pharmaceutiques et l’Inspection de l’informatique.

Étude d’intervention

Les participants furent affectés aléatoirement, au moyen d’un plan factoriel 2x2, à 1 des 4 groupes auxquels étaient administrés 1 des traitements suivants : (1) acide folique, 0.8 mg, plus vitamine B₁₂ (cyanocobalamine), 0.4 mg, et vitamine B₆ (pyridoxine), 40 mg ; (2) acide folique, 0.8 mg, plus vitamine B₁₂, 0.4 mg; (3) vitamine B₆, 40 mg; ou (4) placebo. Selon l’hypothèse, l’acide folique devait réduire l’homocystéinémie totale de 23% à 28%². La vitamine B₁₂ fut ajoutée à l’acide folique principalement pour prévenir que la déficience en vitamine B₁₂ soit masquée par l’acide folique mais aussi pour réduire l’homocystéinémie total de 3% à 10%². Le médicament de l’étude (Alpharma Inc., Copenhague, Danemark) était administré sous forme d’une capsule unique. Au cours des 2 premières semaines après la randomisation, les groupes auxquels, selon le plan de l’étude, il serait administré de l'acide folique reçurent une capsule supplémentaire d'une dose d'emblée de 5mg d'acide folique par jour, tandis qu’une capsule supplémentaire de placebo était administrée aux autres groupes. La séquence de randomisation était générée en blocs de 20 par Alpharma Inc. et les infirmières de l’étude affectèrent aux participants des boîtes de capsules d’étude par ordre numérique. Les différentes capsules ne pouvaient être différenciées entre elles par la couleur, le poids ou la capacité à se dissoudre dans l’eau. Les participants, le personnel de l’étude et de laboratoire ainsi que les comités de pilotage et des critères ne connaissaient pas à quel traitement chaque sujet était affecté et le code de randomisation était conservé chez Alpharma Inc. jusqu’à ce que la collecte des données fut achevée.

Il a été demandé aux participants de ne pas prendre de suppléments contenant des vitamines B. Ils reçurent un traitement médical conventionnel et furent soumis à des procédures de revascularisation myocardique et/ou de chirurgie valvulaire, à la discrétion du médecin traitant.

Evaluations à l’état initial et suivi

Les données démographiques, cliniques de même que les données de routine de laboratoire furent obtenues par le personnel de l'étude. Les visites de suivi furent programmées pour les participants et incluaient un entretien, un examen clinique et un prélèvement de sang après 1 mois, 1 an et lors de dernière visite prévue dans le contexte de l’étude. La durée médiane du suivi était de 4 ans. Si les participants n’étaient pas en mesure de se rendre aux visites de l’étude ou s’ils ne le souhaitaient pas, ils étaient interviewés au téléphone ou par courrier.

L’adhérence au traitement était jugée sur la base du décompte des capsules et des entretiens. Des questions furent posées aux participants concernant les hospitalisations et les copies des dossiers concernés furent récupérées par courrier. En outre, des recherches ont été menées auprès des hôpitaux de la Norvège occidentale afin de collecter des informations sur toutes les admissions des participants et des copies de dossiers concernant les évènements possibles ont été réunies. Les données concernant les décès étaient obtenues auprès du Registre des causes des décès (Cause of Death Registry) norvégien, à l’aide numéro norvégien individuel unique à 11 chiffres pour chaque participant.

Résultats des essais

Le premier critère clinique était un composite incluant le décès pour toute cause, l’infarctus myocardique aigu (IMA) non fatal, l’hospitalisation d’urgence pour angor instable et l’accident vasculaire cérébral ischémique (infarctus cérébral). Les critères secondaires étaient l’IMA fatal et non fatal, l’hospitalisation d’urgence pour angine de poitrine, l’angine de poitrine stable avec progression vérifiée par angiographie, les procédures de revascularisation myocardique et l’accident vasculaire cérébral fatal et non fatal. Les cas incidents de cancer nouvellement diagnostiqué, à l’exception du carcinome basocellulaire, étaient enregistrés par mesure de précaution.

Si le décès survenait dans les 28 jours suivant la première attaque d’un évènement, celui-ci était classé « fatal. » Les IM aigus étaient classés conformément aux critères diagnostiques de la nouvelle définition de l’IM publiée en 2000¹⁷ et les accidents vasculaires cérébraux l’étaient conformément aux définitions publiées en 2001¹⁸. Les IMA non fatals liés à la procédure et survenant dans les 24 heures post-angiographie coronaire, après ICP ou après pontage aorto-coronarien (PAC) n’étaient pas inclus au critère primaire mais au critère secondaire. Les évènements d’angor instable étaient classés comme critère primaires si les patients étaient admis d’urgence à l’hôpital à cause d’une apparition aiguë de symptômes ischémiques caractéristiques accompagnés de résultats ST-T d’ischémie myocardique à l’électrocardiogramme au repos et/ou accompagnés d’une angiographie coronaire au cours du même séjour à l’hôpital vérifiant la progression significative de la MC¹⁸. Les évènements d’angine de poitrine aggravée mais non instable avec progression significative de la MC par angiographie étaient classés comme critères secondaires. Les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques non fatals n’étaient pas inclus au critère primaire mais bien au critère secondaire. Les procédures de revascularisation myocardique, telles que déterminées par l’angiographie de ligne de base, n’étaient pas incluses au critère secondaire. Tous les évènements étaient jugés par les membres du comité des critères

Analyses de laboratoire

Les échantillons sanguins obtenus lors de l’établissement de la ligne de base et au cours du suivi étaient prélevés et traités par le personnel de l’étude. Les analyses de sang de routine étaient effectuées par les laboratoires de l’hôpital. Les taux de filtration glomérulaire furent estimés par le biais des équations à 4variables de la Modification de la Diète dans la Maladie Rénale (MDMR – Modification of Diet in Renal Disease)¹⁹. Le cholestérol des lipoprotéines de faible densité fut calculé par le biais de la formule de Friedewald. Les échantillons sanguins destinés à l’évaluation des vitamines B et de l'homocystéinémie totale étaient conservés à -80°C jusqu'au moment d'être analysés au laboratoire de Bevital AS, Bergen, Norvège, au moyen de méthodes publiées^20-23. Les résultats des mesures des vitamines B et de l’homocystéinémie totale au cours du suivi ne furent pas révélés au personnel de l’étude ni au comité des critères jusqu'à ce que le code de randomisation soit révélé.

Analyse statistique

Le plan factoriel 2x2 a permis de séparer l’évaluation des effets dus aux interventions à l’acide folique plus la vitamine B₁₂ et à la vitamine B₆. Étant donné que nous ne prévoyions pas d’effet de modification par la vitamine B₆ sur l’effet de l’acide folique plus la vitamine B₁₂, nous avons ignoré le facteur secondaire (vitamine B₆) dans les calculs de la taille de l'échantillon. En utilisant les données d’une cohorte de patients atteints de MC en Norvège occidentale en 1991-1993³ et expliquant les effets de l’utilisation plus répandue d’un traitement de réduction des lipides depuis le milieu des années 1990, nous avons estimé un taux de mortalité de l'ordre de 7,5% sur 4 ans, et un taux d'évènements (fatals et non fatals) de l'ordre de 22% sur 4 ans, pour le groupe placebo. Selon notre hypothèse, une réduction de 30% de l'homocystéinémie totale chez les groupes affectés à l'acide folique plus vitamine B₁₂ donnerait une réduction du taux d'évènements de 20% dans ces groupes par comparaison aux groupes affectés au traitement sans acide folique/vitamine B₁₂. En outre, nous avons formulé l’hypothèse que le désistement et la non adhérence au traitement seraient de l’ordre de 20%. Ainsi, nos calculs indiquèrent qu’il était nécessaire de disposer d’un échantillon de 3088 participants pour détecte une réduction de 20% du critère primaire au cours de 4 ans de suivi avec une puissance statistique de 80% au niveau de signification de .05 avec test bilatéral.

Les différences entre les groupes expérimentaux furent testées au moyen du test ² pour les variables nominales et le test t ou de l'analyse de variance pour les variables continues. Les analyses précisées à l’avance étaient la comparaison de l’effet du traitement de l’acide folique plus vitamine B₁₂ (groupes 1 et 2) avec le contrôle (groupes 3 et 4) et la comparaison de l’effet du traitement de la vitamine B₆ (groupes 1 et 3) avec le contrôle (groupes 2 et 4), selon le plan factoriel 2x2 de l’étude. Nous avons également réalisé une comparaison post hoc d’ensemble entre l'effet du traitement des 3 interventions différentes aux vitamines avec celui du placebo. Pour chacun des participants, seul le premier des évènements des critères primaires ou secondaires composites était inclus à l’analyse de survie. Les courbes de survie furent construites selon la méthode Kaplan-Meier et les différences entre les groupes furent analysées à l’aide du test log-rank (ou test Mantel-Cox). Les risques relatifs (RR – hazard ratio) et les intervalles de confiance 95% (IC) furent estimés à l’aide de la régression des risques proportionnels de Cox avec des évaluations séparées pour les groupes acide folique plus vitamine B₁₂ contre contrôle et les groupes vitamine B₆ contre contrôle. Toutes les analyses furent réalisées selon le principe intention-to-treat (en intention de traiter). Nous avons également réalise une analyse par protocole pour le critère primaire. Les valeurs P sont bilatérales et non corrigées pour des comparaisons multiples, et P .05 fut considéré comme statistiquement significatif. Nous avons utilisé les logiciels statistiques SPSS pour Windows, version 15.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) et S-PLUS, version 7.0 (Insightful Corp, Seattle, Washington).

RÉSULTATS
Un total de 3096 patients ont été randomisés (Figure 1). d'avril 1999 à avril 2004. En 1999, le recrutement fut limité à 90 patients, pour la sous-étude WENBIT-90^{15, 16}. Six participants se sont désistés immédiatement après la randomisation sans avoir entamé la prise des médicaments de l’étude et ont été exclus des analyses ultérieures. Ainsi, la population de l’étude consista en 3090 patients dont 2121 (68,6%) furent randomisés à l’Hôpital Universitaire Haukeland et 969 (31,4%) à l’Hôpital Universitaire Stavanger. Les raisons de consultation en angiographie de ligne de base étaient l'angine de poitrine stable n=2585 [83,7%]), les syndromes coronaires aigus (n=461[14,9%]) et la sténose aortique (n=44 [1,4%]).

Voir une version plus large (117K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1. Organisation des participants au cours de l’essai

La publicité faite par les médias sur les résultats préliminaires de l’étude norvégienne sur les vitamines (NORVIT)²⁴, présentée en septembre 2005 et indiquant que le traitement à la vitamine B n’avait pas d’effets bénéfiques et qu’il semblait accroître le risque de cancer, fit que plusieurs participants à WENBIT étaient préoccupés. Bien que l’analyse intermédiaire sur la mortalité totale n’avait pas donné lieu à des conclusions préoccupantes, le comité de sécurité à recommandé au comité de pilotage d’interrompre l’intervention car l’adhérence serait sérieusement compromise. Ainsi, il a été demandé par courrier aux participants restants en octobre 2005 (n=692) d’interrompre le traitement de l’étude et ils furent invités pour leur visite finale, dont la dernière eut lieu en avril 2006.

Le suivi médian était de 38,4 (5^ème- 95^ème percentile, 19,3-55,0) mois. Un total de 131 participants (4,2%) sont décédés et 2557 participants (86,4% des participants vivants) se rendirent à la dernière visite de l’étude. Parmi les participants dont le traitement de l’étude avait été prématurément interrompu, 650 (94%) se présentèrent à la dernière visite de l’étude. Le suivi de trois patients fut incomplet parce qu'ils ont émigré et ils furent censurés au moment du dernier contact. La saisie des données fut achevée en juin 2007.

Caractéristiques de base

La procédure de randomisation a donné lieu à des groupes expérimentaux bien équilibrés ne présentant pas de différences des points de vue des caractéristiques démographiques ou cliniques de base. La population incluait 20,5% de femmes, 9,6% des participants étaient d’un âge supérieur à 75 ans et 59,3% étaient atteints de MC sur deux vaisseaux ou sur trois vaisseaux (TABLEAU 1). L’utilisation régulière de compléments vendus sans ordonnance contenant des vitamines B était rapportée par 329 participants (10,8%) avant la randomisation. Après l’angiographie de ligne de base, 92% des participants utilisaient des antiagrégants plaquettaires, 88,4% utilisaient des statines et 78,2% des bêtabloquants. Un total de 2072 patients (67,1%) subirent une ICP et/ou un PAC, parmi lesquels 55 (1,8% du total) subirent également une intervention valvulaire, tandis que 46 (1,5% du total) subirent uniquement une intervention valvulaire (TABLEAU 2). La durée médiane entre l’angiographie de base et les procédures programmées était de 21 jours (5^ème – 95^ème percentile, 0-84).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Les caractéristiques des participants en ligne de base

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Traitements conventionnels après angiographie de base

Adhérence et effets indésirables

Un total de 102 participants (3,3%) n’a jamais entamé le traitement de l’étude et 456 (14,8%) l’ont interrompu au cours du suivi. Parmi ceux-ci, 46 (1,5% du total) rapportèrent les effets indésirables comme étant la cause de cette interruption. Il n’y avait pas de différence de taux d’effets indésirables parmi les 4 groupes expérimentaux et aucun rapport d’évènements indésirables majeurs liés aux médicaments de l’étude. Un total de 2532 participants (81,9% du total) prit 50% à 100% de leur traitement de l’étude jusqu’à la fin du suivi. La proportion de patients ayant adhéré au traitement de l’étude était quelque peu supérieur pour les groupes acide folique plus vitamine B₁₂ que pour les groupes n’ayant pas reçu d’acide folique (83,9% contre 80,0%, P =.005).

Effet de l’intervention sur les taux de vitamines B et d’homocystéine circulants.

La FIGURE 2 présente le taux de vitamine B et d'homocystéinémie totale dans les 4 groupes expérimentaux à la ligne de base, aux visites de suivi et lors de la dernière visite de l’étude. Au départ (ligne de base), les taux d’homocystéinémie totale étaient similaires entre les 4 groupes (P=.72). Aucun des participants ne présentait d’hyperhomocystéinémie grave (homocystéine totale > 100 µmol/L), 25 participants (0.8%) présentaient une hyperhomocystéinémie intermédiaire (homocystéinémie totale 30-100 µmol/L) et 271 (8.8%) présentaient une hyperhomocystéinémie légère (homocystéinémie totale 15-30 µmol/L) telles que celles-ci sont couramment définies².

Voir une version plus large (47K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2. Taux moyens de vitamine B circulant et d’homocystéinémie totale, à la ligne de base et durant le suivi

Après 1 an d’intervention, la concentration de folate sérique fut multipliée par 7 et la concentration moyenne de la cobalamine sérique augmenta de 65% dans les groupes recevant de l’acide folique plus vitamine B₁₂. En même temps, la concentration moyenne de pyridoxal phosphate fut multipliée par 9 dans les groupes recevant de la vitamine B₆.

Le taux moyen d'homocystéinémie totale a diminué de 30%, passant de 10.8 (ET, 4.5) µmol/L à la ligne de base, à 7.6 (SD, 2.2) µmol/L après un an de traitement dans les groupes ayant reçu de l’acide folique et de la vitamine B₁₂ (P<.001). Le taux d'homocystéinémie totale des groupes ayant reçu de la vitamine B₆ seule ou du placebo demeura inchangé. Lors de la dernière visite de l’étude, le taux moyen d’homocystéinémie totale était de 2.8 µmol/L inférieure dans les groupes acide folique plus B₁₂ par comparaison aux groupes n'ayant pas reçu d'acide folique (une différence de 26%; P<.001).

Critères cliniques

La FIGURE 3 présente les courbes Kaplan-Meier pour les taux d’évènements du critère composite primaire prédéfini comparant les groupes ayant reçu de l’acide folique à ceux n’en ayant pas reçu et comparant les groupes ayant reçu de la vitamine B₆ ou n’en ayant pas reçu. Le TABLEAU 3 présente le nombre et les taux d’évènements dans les critères composite primaire ainsi que secondaire pour les 4 groupes expérimentaux et les RR pour les comparaisons prédéfinies.

Voir une version plus large (23K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3. Courbes Kaplan Meier pour le critère composite primaire dans les groupes acide folique contre non acide folique et les groupes vitamine B6 contre non vitamine B6.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3. Évènements des critères primaire et secondaire et risques proportionnels de Cox pour les critères

Au cours du suivi, 422 participants (13,7% du total) ont vécu un évènement relevant du critère composite primaire du décès, IMA, angor instable ou accident vasculaire cérébral ischémique. Un total de 219 participants (14,2%) des groupes recevant de l’acide folique contre 203 participants (13,1%) des groupes ne recevant pas d’acide folique on vécu un critère primaire (RR, 1,09; IC 95%, 0,90-1,32; P = .36). Dans les groupes recevant de la vitamine B₆, 200 participants (13,0%) ont vécu le critère primaire, contre 222 (14,3%) dans les groupes n’ayant pas reçu de vitamine B₆ (RR, 0,90; IC 95%, 0,74-1,09; P=.28).

Dans l’analyse par protocole prédéfinie réalisée parmi les patients ayant adhéré au traitement de l’étude tout au long du suivi, 157 participants (12,2%) des groupes ayant reçu de l’acide folique contre 146 (11,8%) de ceux n’ayant pas reçu d’acide folique ont vécu le critère primaire (RR, 1,04; IC 95%, 0,83-1,30; P=.75). Dans les groupes ayant reçu de la vitamine B₆, 139 participants (11,0%) ayant adhéré au traitement de l'étude ont vécu le critère primaire contre 164 (12,9%) de ceux n’ayant pas reçu de vitamine B₆ (RR, 0,85; IC 95%, 0.68-1,06; P=.15).

Il n’y avait pas de différence dans la réponse au traitement pour les critères séparés de décès, IMA (fatal et non fatal, y compris ceux liés aux procédures) ou angor instable (TABLEAU 3). L’incidence d’accident vasculaire cérébral total (fatal et non fatal, y compris l’accident hémorragique) était inférieur dans les groupes ayant reçu de l’acide folique, mais cette observation n’était pas statistiquement significative. L’incidence de l’hospitalisation d’urgence pour angine de poitrine était inférieure dans les groupes acide folique, atteignant la limite de la signification statistique (RR, 0,82; IC 95%, 0,67-1,00; P=.05). Il n’y avait pas de différence d’incidence de l’angine de poitrine stable à progression de MC vérifiée par angiographie, ni de différence d’incidence d’ICP ou de PAC. L’incidence de cancers était supérieure, mais pas statistiquement significative, dans les groupes ayant reçu de l’acide folique.

La FIGURE 4 présente les courbes Kaplan – Meier pour le critère primaire composite dans les 4 groupes expérimentaux différents. Dans l’analyse post hoc de la survie d’ensemble, il n’existait pas de différences entre les groupes (P=.07) mais il existait un risque accru de critère composite primaire dans le groupe ayant reçu de l’acide folique et de la vitamine B₁₂ (RR, 1,34; IC 95%, 1,03-1,75; P =.03) par comparaison au placebo.

Voir une version plus large (28K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 4. Courbes Kaplan Meier pour le critère composite primaire dans les groupes d’intervention.

Le taux de base d’homocystéinémie totale était une variable explicative significative du critère primaire (RR associé à une différence de 3-µmol/L d’homocystéinémie totale, 1,07; IC 95%, 1,02-1,13; P=.01) après ajustement pour l’âge, le sexe, le statut de fumeur (jamais, ancien fumeur ou fumeur actuel) et de la concentration sérique en créatinine.

DISCUSSION
Dans cet essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, il ne nous a pas été possible de déceler quelque effet préventif du traitement à l’acide folique plus vitamine B₁₂ ou à la vitamine B₆ sur la mortalité ou les évènements cardiovasculaires majeurs parmi les patients atteints principalement de MC stable et soumis au traitement intensif conventionnel. Nous avons trouvé une incidence numériquement inférieure d’accidents vasculaires cérébraux et une incidence supérieure du cancer dans les groupes ayant reçu de l’acide folique, mais ces observations n’étaient pas statistiquement significatives. Nos résultats corroborent ceux d'autres essais de prévention secondaire menés sur de grands échantillons de population au moyen de vitamines B réduisant l’homocystéine chez des patients survivant à un IMA²⁴ et chez des patients atteints ou à haut risque de MCV^10,25.

WENBIT est un des essais randomisés contrôlés contre placebo mené sur une grande population pour évaluer les effets cliniques du traitement de réduction de l’homocystéine aux vitamines B chez des patients atteints de MCV. Les critères d’inclusion étaient larges et l’étendue de la MC était établie avec précision par le biais de l’angiographie coronaire, en ligne de base. L’adhérence au traitement de l’étude était supérieure à 80% et était corroborée par l’évaluation des concentrations de vitamine B sériques et dans le plasma. En Norvège, l’enrichissement des aliments à l’acide folique n’est pas obligatoire, et la population de l’étude a rapporté une faible utilisation de compléments de vitamines B achetés sans ordonnance. Ainsi, l’effet de réduction de l’homocystéine de l’intervention était considérable. Le suivi pour les critères cliniques était complet chez tous les participants, à l’exception de 3.

Cet essai présente plusieurs limites. La capacité insuffisante à faire du dépistage sur tous les participants éligibles probables a rendu le processus d’inclusion non transparent. Toutefois, il n’y a, à notre avis, aucune raison menant à considérer que cela aurait introduit un biais dans la randomisation. En dernière analyse, 3006 (29,4%) de tous les participants éligibles probables (N = 10.241) étaient randomisés entre janvier 2000 et avril 2004, et la population de notre étude était assez similaire aux populations qui, durant la même période, avaient subi une évaluation invasive pour angine de poitrine ou syndromes coronaires aigus et qui étaient atteints de MC établie dans d’autres hôpitaux européens^26,27. Par conséquent, nos résultats devraient pouvoir être généralisés à d'autres populations MC et, en premier lieu, aux patients atteints de MC stable. La puissance de l’essai était inférieure à celle escomptée à cause du taux d'évènements inférieur à ce qui avait été anticipé et du suivi plus bref que ce qui avait été programmé, ce dernier fait étant dû à l’interruption prématurée de l’étude par 692 participants (22%). Ainsi, WENBIT avait une puissance de 80% pour détecter une réduction de l’ordre de 24% du critère primaire et une puissance de 62% pour détecter la réduction prédéfinie, supposée de 20%, du risque du critère primaire par le traitement réduisant l’homocystéine. La puissance statistique limitée a également posé problème dans d’autres essais cliniques de réduction de l’homoxystéine⁷.

Notre résultat d’un risque légèrement réduit d’être hospitalisé d’urgence pour angine de poitrine quand on est traité à l’acide folique plus vitamine B₁₂ n’est pas compatible avec la non apparition d’effets bénéfiques sur les autres évolutions cardiovasculaires dans notre essai. Nous n’avons, notamment, pas trouvé de différence de risque d’angor instable entre les groupes recevant et ceux ne recevant pas d’acide folique (RR, 1,00; IC 95%, 0,68-1,48; P = .99) (TABLEAU 3). Le fait que nous n’avons pas adapté les données pour effectuer des comparaisons multiples renforce d’autant plus l’idée que le risque réduit ‘hospitalisation pour angine pourrait être une observation aberrante. Le risque élevé apparent du critère composite primaire dans le groupe ayant reçu de l’acide folique plus vitamine B₁₂ par comparaison au groupe ayant reçu le placebo pourrait également être un résultat dû au hasard, à cause des comparaisons multiples.

L'absence de résultats significatifs dans cet essai tout comme dans d’autres essais d’intervention de réduction de l’homocystéine au moyen de la vitamine B suggère que l’homocystéine n’est pas une cause modifiable mais plutôt un marqueur biologique du risque de MCV. L’hypothèse de l’homocystéine dans la maladie vasculaire émergea des résultats d’études d’observation rétrospectives^1,2. Toutefois, des études prospectives d’observation plus récentes ont montré que l’homocystéinémie totale est, tout au plus, un modeste facteur de risque de MCV⁷. Les études par randomisation mendélienne, qui ne peuvent être soumise à la causalité confondante ou inverse, ont fourni quelques éléments de preuve quant au fait qu'un taux élevé d’homocystéinémie totale pourrait causer une MCV, particulièrement un accident vasculaire cérébral²⁸, mais, la méta-analyse n’a mis en évidence qu’une faible corrélation entre le polymorphisme 677CT de la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) et la MC dans des populations d’Europe, d’Amérique du Nord et d’Australie²⁹. Une récente grande étude sur des femmes blanches américaines n'a trouvé aucune corrélation entre le variant génotypique et le risque futur de MCV³⁰.

Notre essai était principalement centré sur une intervention visant à prévenir ou à retarder la manifestation d’une maladie vasculaire occlusive chez des patients principalement de MC stable. L’inflammation joue un rôle clef dans la MC et d’autres expressions de l’athérosclérose³¹. L’intervention aux vitamines B dans l'essai WENBIT¹⁶ ainsi que dans d'autres essais menés sur des populations atteintes de MCV établies³² ou taux élevés d'homocystéinémie totale³³ n'a pas abouti à une réduction significative des taux circulant de marqueurs inflammatoires impliqués dans l’athérogénèse. Ainsi, l’échec des tentatives visant à renverser les processus inflammatoires pourrait expliquer l’absence d’effet de l’intervention à la vitamine B sur les évènements cardiovasculaires, dans notre essai.

Nous n’avons pas pu démontrer l’existence d’un effet séparé de l’intervention à la vitamine B⁶ sur l’évolution clinique. Les études d’observation menées depuis la fin des années 1990 ont montré qu’il existait une corrélation entre l’état de la vitamine B₆ et le risque de MC et d’autre MCV^2,6, tandis que des études plus récentes ont montré que les taux de vitamine B₆ circulant sont fortement et inversement corrélés à la protéine C-réactive^34,35. Dans une grande étude prospective, la corrélation entre le taux plasmique de pyridoxal phosphate et le risque d’IMA futur était abolie après un ajustement pour inflammation faible et tabagisme³⁶. Par conséquent, les faibles taux de vitamine B₆ circulant pourraient être une conséquence de l'inflammation faible qui accompagne la MC et/ou le tabagisme plutôt qu'une cause en soi de MC.

Il est probable que les vitamines B à doses pharmacologiques puissent avoir un effet nuisible chez les patients atteints de MCC établie, effet qui pourrait neutraliser leurs bénéfices potentiels³⁷. Les effets nuisibles de la concentration élevée de folate sérique pourraient passer par des mécanismes impliquant des effets directs sur la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires et la formation de matrices dans les artères coronaires^12,37. Au cours des dernières années, l'hypothèse selon laquelle le folate prévient le cancer a été remise en cause. Un essai randomisé à l’acide folique visant à prévenir les adénomes colorectaux a trouvé un risque accru de cancer dans le groupe auquel l’acide folique était administré³⁸. Toutefois, un autre essai similaire n’a pas trouvé de risque accru de cette espèce³⁹. Tant dans l’étude WENBIT que dans NORVIT, l’incidence du cancer était supérieure dans les groupes auxquels il était administré de l’acide folique, mais dans aucun de ces essais cette observation n’atteignait la signification statistique. En outre, l’on a postulé que l’enrichissement des aliments en acide folique pouvait avoir été entièrement ou partiellement responsable de l’augmentation observée des taux de cancer colorectal aux États-Unis et au Canada, à la fin des années 1990⁴⁰. L’avis dominant est que le folate pourrait prévenir les premiers stades de la carcinogénèse mais amplifierait la croissance des cellules cancéreuses établies⁴¹.

En conclusion, il ne nous a pas été possible de démontrer qu'il existait un effet de traitement réduisant l'homocystéine à la vitamine B sur la mortalité ou sur les évènements cardiovasculaires majeurs chez des patients atteints de MC au cours d'un suivi de 38 mois. Ces résultats sont essentiellement en accord avec les résultats publiés d’essais d’intervention secondaire similaires et plus grands^10,24,25. Les interventions à la vitamine B pourraient avoir un effet différent sur les troubles cérébrovasculaires, ainsi que le suggèrent les méta-analyses et les réanalyses d’essais publiés^42,43 ainsi que la baisse accélérée de la mortalité associée à l’accident vasculaire cérébral chez des populations dont l’alimentation est enrichie à l’acide folique¹⁴. Les résultats d’essais et de méta-analyses de données groupées en cours, permettront d’obtenir des réponses plus satisfaisantes sur le rôle des vitamines B dans la prévention secondaire des MCV. Les études futures devraient également évaluer les effets indésirables possibles des compléments d’acide folique et de l’enrichissement des aliments en acide folique, particulièrement pour ce qui est du risque de cancer. En l’état actuel de nos connaissances, l’utilisation de compléments de vitamine B pour améliorer le pronostic des patients atteints de MC n’est pas justifiée.

Informations sur les auteurs
Auteur correspondant : Marta Ebbing, MD, Department of Heart Disease, Haukeland University Hospital, Jonas Liesvei 65, 5021 Bergen, Norvège (marta.ebbing{at}helse-bergen.no).

Contributions des Auteurs : Le Dr Ebbing avait pleinement accès à toutes les données de l’étude et prend la responsabilité concernant l'intégrité et la précision de l'analyse des données.

Conception de l’étude : Ueland, Nordrehaug, Nilsen, Vollset, Refsum, Nygård.

Acquisition des données : Ebbing, Bleie, Ueland, Ringdal Pedersen, Nygård.

Analyse et interprétation des données : Ebbing, Bleie, Ueland, Nordrehaug, Vollset, Refsum, Nygård.

Avant-projet du manuscrit : Ebbing.

Révision critique du manuscrit pour le contenu intellectuel important : Ebbing, Bleie, Ueland, Nordrehaug, Nilsen, Vollset, Refsum, Ringdal Pedersen, Nygård.

Analyse statistique : Ebbing, Vollset, Nygård.

Obtention du financement : Ueland, Nordrehaug, Nilsen, Vollset, Refsum, Nygård.

Soutien administratif, technique ou matériel : Bleie, Ueland, Nordrehaug, Nilsen, Vollset, Ringdal Pedersen, Nygård.

Supervision de l’étude : Ueland, Nordrehaug, Nilsen, Vollset, Refsum, Nygård.

Déclaration de liens avec des entreprises commercialisant des produits de santé : Le Dr Ueland déclare qu’il est membre du comité directeur de la Fondation sans but lucrative pour la Promotion de la Recherche sur la déficience fonctionnelle en vitamine B12. Les Drs Ueland et Nygård déclarent avoir reçu des indemnisations de consultation par Nycomed. Aucun autre lien n’a été rapporté.

Chercheurs WENBIT : Service des Maladies du Cœur, Hôpital Universitaire de Haukeland : Øyvind Bleie, Elfrid Blomdal, Carmen Dybdal, Janne Dyngeland, Tove Sell Dyngeland, Britt Gjellefall, Marie Husa, Vivi Lill Johannessen, Liv Johanne Karstensen, Sarita Kvamme, Svein Erik Laukli, Ove Netland, Janne Nilsen, Ottar Nygård, Elisabeth Norheim, Elin Strand, Linda Træet, Britt Jeanette Ulvatn, Marie Vik, Ove Årseth; Service de Cardiologie, Hôpital Universitaire de Stavanger : Reidun Meling, Dennis W. Nilsen, Selma Ramstrøm, Hellen Svalestad; Comité directeur : Ottar Nygård (président), Per Magne Ueland, Jan Erik Nordrehaug, Dennis W. Nilsen, Stein Emil Vollset, Helga Refsum; Comité critères : Per Lund-Johansen, MD, PhD (chair), Section de Cardiologie, Institut de Médecine, Université de Bergen et Hôpital Universitaire de Haukeland ; Leik Woie, MD (consultant en cardiologie), Service de Cardiologie, Hôpital Universitaire de Stavanger ; Marta Ebbing, MD, Service des Maladies du Cœur, Hôpital Universitaire de Haukeland ; Comité sécurité : Rolv T. Lie, PhD (président), Section d’Épidémiologie et des statistiques médicales, Département de la santé publique et des soins de santé primaires, Université de Bergen ; Terje R. Pedersen, MD, PhD, Centre de Médecine Préventive, Hôpital Universitaire d’Ullevål, Oslo, Norvège.

Financement/Soutien : Cet essai a été financé par le Programme de Recherche Avancée et le Conseil de la Recherche de la Norvège, la Fondation norvégienne pour la santé et la rééducation, L’Organisation norvégienne des patients atteints de maladies du cœur et des poumons, le Ministère norvégien de la santé et des services de soin, l’Autorité régionale de la santé de la Norvège occidentale, le Service des maladies du cœur de l’Hôpital Universitaire de Haukeland, le Locus pour l’Homocystéine et les Vitamines liées, à l’Université de Bergen, le Locus pour la recherche en cardiologie de l’Université de Bergen, la Fondation pour la promotion de la recherche sur la déficience fonctionnelle en vitamine B12, Bergen, Norvège, et, Alpharma Inc, Copenhague, Danemark.

Rôle des parraineurs : Les principaux parraineurs étaient des organisations sans but lucratif sans rôle de participation à l’essai. Alpharma Inc a fourni les capsules de l’étude, généré la séquence de randomisation et conservé secret le code de la randomisation gratuitement et a octroyé une subvention limitée pour financer la phase initiale de l’essai. Cependant, Alpharma Inc n’a aucunement participé à la conception ou à la mise en œuvre de l’essai, n’avait pas accès aux données de l’étude et n’a pas participé à l’analyse ni à l’interprétation des données ni à la préparation, la révision ou l’approbation du manuscrit.

Contributions supplémentaires : Nous souhaitons remercier les médecins qui ont recruté les patients, le personnel soignant de l’étude, le personnel de laboratoire et les autres collègues à l’Hôpital Universitaire de Haukeland et à l’Hôpital Universitaire de Stavanger. Nous souhaitons remercier tout particulièrement l’élève infirmière Janne Dyngeland, Service des maladies du Coeur, Hôpital Universitaire de Haukeland, et l’ingénieur en chef Gry Kvalheim, Section de Pharmacologie, Institut de Médecine, Université de Bergen et Hôpital Universitaire de Haukeland, pour leur excellent travail de coordination ; tous les deux ont reçu une rémunération. Enfin, nous voudrions remercier tous les participants pour le temps qu'ils nous ont accordé et pour leur motivation.

Affiliations des auteurs : Service des Maladies du Coeur, Hôpital Universitaire de Haukeland (Drs Ebbing, Bleie, Nordrehaug et Nygård), Sections Pharmacologie (Dr Ueland) et Cardiologie (Drs Nordrehaug, Nilsen, Ringdal Pedersen et Nygård), Institut de Médecine, Université de Bergen et Hôpital Universitaire de Haukeland, et Département de la Santé publique et des Soins de santé primaires, Université de Bergen (Dr Vollset), Bergen, Novège ; Département de Cardiologie, Hôpital Universitaire de Stavanger, Stavanger, Norvège (Dr Nilsen) ; Département de la Nutrition, Institut des Sciences médicales fondamentales, Université d’Oslo, Oslo, Norvège (Dr Refsum) et Département de Physiologie, Anatomie et Génétique, Université d’Oxford, Oxford, Angleterre (Dr Refsum).

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