Cet Article  • PDF  • Sauvegarder dans Citation Manager  • Permissions  Contenu en rapport  • Article en rapport  • Articles similaires dans ce journal

L. Kristin Newby, MD, MHS; Eric D. Peterson, MD, MPH

Malgré un arsenal de médicaments et d'options de revascularisation, des millions de personnes souffrent tous les jours de symptômes angineux chroniques et aigus. Or, les médecins savent qu'ils ont la responsabilité seulement de prolonger la vie et d'éviter des complications pouvant s'avérer fatales, mais aussi d'améliorer la qualité de vie. À cette fin, les essais cliniques portant sur de nouvelles modalités de traitement des maladies ischémiques cardiaques et la mise en pratique de nouvelles thérapies devraient prendre en compte ces objectifs jumeaux.

La ranolazine se présente comme une thérapie anti-angineuse d'un type nouveau capable, estime-t-on, de réduire les symptômes en bloquant l'acidose intracellulaire et la surcharge de calcium qui accompagnent l'ischémie du myocarde.^1,2 Des essais randomisés ont montré que la ranolazine réduit les symptômes angineux et allonge le temps d'effort avant angor ou la diminution du segment ST plus efficacement que les agents thérapeutiques classiques tels que l'aténolol, le diltiazem et l'amlodipine, et ce, sans effets hémodynamiques indésirables. ^1,3,4 Cependant, ces essais d'une envergure et d'une durée limitées n'ont pas pu évaluer l'efficacité de la ranolazine par rapport à des critères cardiovasculaires cliniques aussi importants que la mortalité ou l'infarctus du myocarde (IDM). En outre, des préoccupations sécuritaires sont apparues associant l'administration de la ranolazine à l'allongement de l'intervalle QT et à de rares cas de syncope inexpliquée.¹ Bien qu'ayant en 2006 finalement autorisé la commercialisation de la ranolazine sur le marché américain, l'administration américaine pour les aliments et les médicaments (FDA) a recommandé que de nouvelles études évaluent ces préoccupations sécuritaires persistantes.⁵

Dans ce numéro de JAMA, le Dr Morrow et collaborateurs 6 présentent les résultats de l'essai MERLIN TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes), les résultats d'une importante étude clinique randomisée conçue dans le but d'évaluer l'efficacité et la tolérance de la ranolazine administrée pendant la phase aiguë et chronique après un syndrome coronaire aigu (SCA). L'essai MERLIN-TIMI 36 explore plusieurs questions clés. La ranolazine pourrait-elle être un agent << modificateur de la maladie >> capable de réduire les épisodes aigus, ou secondaires mortels ou récurrents? Cet agent réduit-il de manière significative les symptômes post SCA quand on l'associe à d'autres agents anti-angineux? Et, tout d'abord et avant tout, cet agent a-t-il fait preuve la preuve de sa tolérance quand on l'a administré à une cohorte de patients présentant des risques de SCA modérés à sévères? Pour cette étude bien conçue et rigoureusement menée, une importante cohorte de patients représentatifs a été recrutée, les résultats à presque un an ont été intégrés à la période d'évaluation du traitement et le suivi a été complet. Concernant le critère principal d'efficacité et comparé au placebo, le traitement par ranolazine n'a pas réduit de manière significative le risque de mort cardiovasculaire, d'IDM ou d'ischémie récurrente (Risque relatif [RR] de 0,92 avec intervalle de confiance [IC] à 95 % de 0,83 à 1,02). De même, le traitement par ranolazine n'a pas réduit de manière significative le principal critère secondaire composite de mort cardiovasculaire, d'IDM ou d'ischémie récurrente aiguë (RR de 0,96 avec IC à 95 % de 0,86 à 1,08). Cependant, dans une analyse préliminaire prévue au protocole, l'administration de la ranolazine a été associée à une réduction modeste, mais significative, de toute incidence d'ischémie récurrente (RR de 0,87 avec IC à 95 % de 0,76 à 0,99). Il y eut, par ailleurs, des réductions non significatives des admissions pour ischémie ou pour ischémie-revascularisation. Mais, parmi les patients sous ranolazine, ce sont principalement les moindres taux d'angine aggravée (RR de 0,77 avec IC à 95 % de 0,62 à 0,96) et le besoin de doser la thérapie anti-angineuse (RR de 0,81 avec IC à 95 % de 0,69 à 0,94) qui ont réduit les épisodes d'ischémie récurrente. Ceci est apparu évident, en particulier parmi les patients souffrant d'antécédents d'angor et parmi les femmes. Ces résultats des sous-groupes de l'essai MERLIN-TIMI 36 justifient que l'on élabore de manière appropriée des études exploratoires formelles plus avancées.

Concernant la troisième question posée, l'essai MERLIN-TIMI 36 a démontré l'innocuité générale de la ranolazine. Plus spécifiquement, on n'a pas relevé de différence entre les principaux critères d'innocuité: mortalité toute cause et incidence d'arythmies symptomatiques observées. Comme lors des études précédentes, les patients traités par ranolazine ont manifesté des taux de prolongement QT légèrement supérieurs au placebo (0,9 % contre 0,3 %, respectivement); cependant, le monitoring Holter de 7 jours a relevé moins de dysrythmies dans le groupe ranolazine. Bien que ces données d'innocuité soient rassurantes, on a relevé, chez les patients traités par ranolazine, des taux de syncope inexpliquée supérieurs à ceux du placebo (3,3 % contre 2,3 %, respectivement; P=0.01). Bien que ces résultats semblent indiquer des épisodes d'arythmie occulte plus fréquents dans le groupe ranolazine, l'incidence documentée des torsades de pointes a été extrêmement faible tant dans le groupe de contrôle que chez les patients traités par ranolazine.

Il convient d'inscrire ces résultats de l'essai MERLIN-TIMI 36 dans le contexte des profils d'efficacité et d'innocuité des traitements anti-ischémiques alternatifs. Des études cliniques randomisées ont clairement démontré que les bétabloquants sont capables non seulement de réduire les événements cardiaques secondaires, mais aussi d'alléger les symptômes. Une méta-analyse des essais randomisés de bétabloquants après un infarctus révèle un avantage modeste, mais significatif, de 13 % en termes de mortalité (7). Cependant, certains patients ne supportent pas les bétabloquants à cause de leurs effets secondaires, notamment le bronchospasme, la bradycardie, la fatigue, la dépression et le dysfonctionnement érectile. En outre, l'essai COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial)⁸ n'a détecté aucun avantage en termes de survie après un traitement par bétabloquants de patients après un IDM. Utilisés intensivement pour traiter des patients souffrant d'un dysfonctionnement du ventricule gauche, les bétabloquants ont réduit les épisodes arythmiques, mais ont été associés à un risque plus élevé d'issue fatale par défaillance de la pompe.

Les dérivés nitrés sont des médicaments anti-angineux de seconde intention offrant une longue série de résultats et un profil d'innocuité acceptable. Ces médicaments soulagent rapidement l'angor, mais leur effet sur les résultats cliniques (mortalité) est faible ou non existant.^9,10 Les inhibiteurs des canaux calciques sont aussi des agents anti-angineux efficaces, mais il faut les prescrire prudemment pour des patients atteints d'un infarctus sévère et sujets à une défaillance cardiaque (à cause d'un taux plus élevé d'événements cardiaques). Les agents à effet rapide peuvent en fait augmenter le risque de mortalité parmi des patients atteints d'infarctus ou d'une angine instable.¹¹ Pour traiter un angor sévère, on utilise aussi fréquemment la morphine, un analgésique/anxiolytique ancien. Cependant, aucune donnée d'essais randomisés ne soutient cette utilisation et une analyse basée descriptive de cet agent soulève des questions sécuritaires ¹². Pour le long terme, la morphine n'est pas une solution anti-angineuse viable.

De nombreux cliniciens estiment que le traitement le plus efficace est la revascularisation percutanée ou chirurgicale quand l'anatomie coronaire s'y prête. Cependant, 2 essais récents remettent en question cette stratégie et soulignent que, pour la gestion des symptômes, le suivi à long terme est tout aussi efficace que le traitement médical. Plus spécifiquement, l'essai ICTUS ¹³ (Invasive vs Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndromes), qui a évalué pendant trois ans des patients CSA, a conclu qu'une stratégie d'angiographie et de revascularisation sélectives basée sur les symptômes pouvait être aussi ou plus efficace qu'une intervention de routine. Cet essai a comparé la stratégie invasive précoce et la stratégie d'utilisation sélective au regard d'un critère principal composite de mortalité, infarctus ou ré-hospitalisation pour symptômes angineux. (RR de 1,21 avec IC à 95% de 0,97 à 1,50). Conclusion importante: à un an, le taux de réhospitalisation pour symptômes angineux était moindre dans le groupe d'intervention invasive précoce (RR de 0.68 avec IC à 95% de 0,47 à 0,98) ¹⁴, mais, lors du suivi à trois ans, cette différence n'était statistiquement plus significative (RR de 0,79 avec IC à 95% de 0.56 à 1,12). Dans l'essai COURAGE¹⁵ (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), des patients présentant des lésions coronaires obstructives et une ischémie documentée ont subi une intervention coronaire percutanée (ICP) en plus de suivre un traitement médical optimal. Le suivi à 5 ans n'a pas relevé de diminution du risque de mortalité ou d'infarctus dans ce groupe comparé au groupe ayant seulement suivi un traitement médical optimal. De plus, le taux d'absence d'angor du groupe ICP était un peu meilleur que celui du groupe de thérapie médicale optimale à 1 an (66 % contre 58 %, respectivement) et à 3 ans (72 % contre 67 %, respectivement), cette modeste différence s'est progressivement résorbée de manière telle qu'à 5 ans de suivi, la différence n'était plus significative (74 % contre 72 %, respectivement; P=0,35). Cependant, jusqu'à 25 % des patients ayant subi soit le traitement médical optimal (bétabloquants, nitrates et inhibiteurs de canaux calciques) ou ces agents plus l'ICP présentaient après 5 ans des symptômes angineux significatifs. En plus de remettre en question le besoin d'une revascularisation de routine, ces résultats soulignent le besoin d'options thérapeutiques supplémentaires afin d'améliorer les alternatives médicales existantes.

En conclusion, plusieurs messages importants se dégagent de l'essai MERLIN-TIMI 36. D'abord, la ranolazine n'améliore pas de manière significative le pronostic de sévérité ou d'évolution. Dès lors, elle ne devrait pas constituer un adjuvant de routine lors du traitement d'un événement coronaire aigu. Ensuite, en termes d'agents anti-angineux, les bétabloquants et les dérivés nitrés devraient toujours être prescrits comme traitements initiaux. Quant à la ranolazine, son meilleur profil d'innocuité et ses effets anti-angineux positifs suggèrent qu'elle peut représenter une option de secours susceptible d'intensifier le traitement anti-angineux en cas d'échec de ces agents de première intention. Et finalement, avec la redéfinition moderne du rôle central du traitement médical dans la gestion des maladies cardiaques ischémiques chroniques, l'essai MERLIN-TIMI 36 présage le développement d'agents thérapeutiques novateurs supplémentaires dans une tentative d'optimiser tant la gestion des symptômes que les résultats cliniques.

Informations sur les auteurs
Correspondance: L. Kristin Newby, MD, MHS, Duke Clinical Research Institute, PO Box 17969, Durham, NC 27715-7969 (newby001{at}mc.duke.edu).

Liens financiers: Le Dr Newby déclare avoir reçu une subvention de recherche de Schering Plough, BMS-Sanofi, Inverness Medical et Roche Diagnostics. Des honoraires de consultant ont été versés par Atherogenics, Biosite, CV Therapeutics, Johnson & Johnson/Scios, Procter & Gamble et Adolor. Le Dr Peterson déclare avoir reçu une subvention de recherche de Schering Plough, BMS-Sanofi et CV Therapeutics et des honoraires en tant que consultant au sein de Schering Plough.

Affiliations des auteurs: Division of Cardiovascular Medicine and Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC.

BIBLIOGRAPHIE
1. Chaitman BR. Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential use in other cardiovascular conditions. Circulation.2006; 113:2462 -2472. FREE FULL TEXT 2. Belardinelli L, Shryock JC, Fraser H. Inhibition of the late sodium current as a potential cardioprotective principle. Heart.2006; 92(suppl 4):iv6 -iv14. FREE FULL TEXT 3. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, et al; Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina (CARISA) Investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. JAMA.2004; 291:309 -316. FREE FULL TEXT 4. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokin A, Huang IZ, Meng L. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine. J Am Coll Cardiol. 2006; 48:566 -575. FREE FULL TEXT 5. US Food and Drug Administration http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/4012B2_01_Action%20Letter.pdf. Accessibility verified April 4, 2007.6. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, et al; MERLIN-TIMI 36 Trial Investigators. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA.2007; 297:1775 -1783. FREE FULL TEXT 7. Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction. Prog Cardiovasc Dis. 1985;27:335 -371. PUBMED 8. Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Collaborative Group. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet.2005; 366:1622 -1632. PUBMED 9. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet.1994; 343:1115 -1122. PUBMED 10. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995;345:669 -685. PUBMED 11. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina. http://www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf. Accessed March 28, 2007.12. Meine TJ, Roe MT, Chen AY, et al; CRUSADE Investigators. Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. Am Heart J.2005; 149:1043 -1049. PUBMED 13. Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JG, et al; Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndromes (ICTUS) Investigators. Long-term outcome after an early invasive versus selective invasive treatment strategy in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome and elevated cardiac troponin T (the ICTUS trial): a follow-up study. Lancet. 2007;369:827 -835. PUBMED 14. de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, et al; Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndromes (ICTUS) Investigators. Early invasive versus selectively invasive management for acute coronary syndromes. N Engl J Med.2005; 353:1095 -1104. PUBMED 15. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, et al; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease [published online ahead of print March 26, 2007]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa070829. PUBMED

ARTICLE EN RAPPORT

Effets de la ranolazine sur la récurrence des événements cardiovasculaires chez des patients avec syndromes coronariens aigus sans surélévation du segment ST: Étude randomisée MERLIN-TIMI 36
David A. Morrow, Benjamin M. Scirica, Ewa Karwatowska-Prokopczuk, Sabina A. Murphy, Andrzej Budaj, Sergei Varshavsky, Andrew A. Wolff, Allan Skene, Carolyn H. McCabe, Eugene Braunwald, et Pour les investigateurs de l'étude MERLIN-TIMI 36
JAMA. 2007;297:1775-1783.
Résumé | Texte Complet