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Un essai contrôlé randomisé

Roy M. Gulick, MD, MPH; Heather J. Ribaudo, PhD; Cecilia M. Shikuma, MD; Christina Lalama, MS; Bruce R. Schackman, PhD; William A. Meyer, III, PhD; Edward P. Acosta, PharmD; Jeffrey Schouten, MD, JD; Kathleen E. Squires, MD; Christopher D. Pilcher, MD; Robert L. Murphy, MD; Susan L. Koletar, MD; Margrit Carlson, MD; Richard C. Reichman, MD; Barbara Bastow, RN, BSN; Karin L. Klingman, MD; Daniel R. Kuritzkes, MD; pour le groupe d'étude AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5095

RÉSUMÉ
Contexte Pour le traitement initial de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH 1), il est habituel d'utiliser un schéma thérapeutique comportant 3 antirétroviraux. Un traitement comportant 4 agents pourrait peut-être cependant améliorer l'activité antirétrovirale et être plus efficace qu'un traitement comportant 3 agents.

Objectif Comparer l'efficacité et la sécurité d'emploi d'un schéma thérapeutique comportant 3 agents et d'un schéma comportant 4 agents pour le traitement initial de l'infection par le VIH 1.

Plan expérimental L'étude A5095 de l'ACTG (AIDS Clinical Trials Group) est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo dont le recrutement et le suivi ont été réalisés entre le 22 mars 2001 et le 1^er mars 2005. Les patients, recrutés dans les unités américaines d'essais cliniques de l'ACTG, devaient être infectés par le VIH 1, avoir une charge virale d'au moins 400 copies d'ARN-VIH/ml et ne pas avoir déjà été traités.

Traitements Zidovudine/lamivudine et efavirenz (schéma à 3 agents) vs zidovudine/0lamivudine/abacavir et efavirenz (schéma à 4 agents).

Principaux critères de jugement Temps écoulé jusqu'à l'échec virologique (défini comme le temps écoulé jusqu'au premier de 2 taux successifs d'ARN du VIH 1 200 copies/ml à la semaine 16 ou après), modification du nombre de lymphocytes CD4 et événements indésirables de grade 3 ou 4. Les données concernant la charge virale ont été analysées en intention de traiter, quelles que soit les modifications du traitement.

Résultats Au total, 765 patients ayant une charge virale moyenne initiale de 4,86 log (72 444) copies d'ARN-VIH/ml et un nombre initial moyen de lymphocytes CD4 de 240/mm_ ont été randomisés. Après un suivi médian de 3 ans, un échec virologique tel que défini dans le protocole a été constaté chez 99 patients (26 %) sur 382 dans le groupe 3 agents et chez 94 patients (25 %) sur 383 dans le groupe 4 agents; le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique n'était pas significativement différent dans les 2 groupes (rapport des risques instantanés: 0,95; intervalle de confiance à 97,5 %: 0,69 — 1,33; p = 0,73). Les analyses planifiées de sous-groupes ont montré une augmentation du risque d'échec virologique chez les patients noirs non hispaniques (rapport des risques instantanés ajusté: 1,66; intervalle de confiance à 95 %: 1,18 — 2,34; p = 0,003). À 3 ans, dans le groupe 3 agents vs le groupe 4 agents, la charge virale était de moins de 200 copies/ml respectivement chez 152 patients (90 %) sur 169 et chez 143 patients (92 %) sur 156 (p = 0,59) et de moins de 50 copies/ml chez respectivement 144 patients (85 %) sur 169 et chez 137 patients (88 %) sur 156 (p = 0,39). Aucune différence significative entre groupes n'a été constatée pour l'augmentation du nombre de lymphocytes CD4 et pour les événements indésirables de grade 3 ou 4.

Conclusions Chez des patients n'ayant encore jamais reçu de traitement, nous n'avons constaté aucune différence significative entre un schéma thérapeutique antirétroviral comportant 3 agents et un schéma comportant 4 agents; globalement, la charge virale était inférieure à 50 copies/ml à 3 ans chez au moins 80 % environ des patients. Ces résultats confirment les recommandations actuelles des guides de bonne pratique, à savoir d'utiliser 2 nucléosides en association avec l'efavirenz pour le traitement initial de l'infection à VIH 1; l'adjonction d'abacavir à ces 3 médicaments n'a procuré aucun avantage supplémentaire.

Enregistrement des essais cliniques Numéro d'identification clinicaltrials. gov NCT00013520

JAMA. 2006 ; 296: 769-781.

Le traitement initial habituel de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH 1) consiste à utiliser 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) en association avec soit un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) soit un inhibiteur de protéase (IP).^1,2 Les schémas thérapeutiques antirétroviraux comportant 3 agents permettent d'inhiber la virémie, d'augmenter le nombre de lymphocytes CD4, de retarder l'évolution clinique et d'améliorer la survie.^3-6 On a cependant constaté la persistance d'une réplication virale chez des patients traités dont la virémie était inhibée.^7,8 Certains investigateurs ont suggéré que l'adjonction d'autres médicaments au schéma thérapeutique standard pourrait améliorer l'activité antirétrovirale.^9-13 Cependant, ces agents supplémentaires augmentent la complexité, la toxicité potentielle et les coûts du traitement et, par ailleurs, les études qui ont comparé des schémas antirétroviraux à 3 ou 4 agents ont donné des résultats discordants.^14-16

L'étude A5095 de l'ACTG (AIDS Clinical Trials Group) avait été conçue au départ pour comparer, pour le traitement initial de l'infection à VIH 1, 3 schémas thérapeutiques antirétroviraux simples et bien tolérés: 3 INTI en traitement combiné (schéma à 3 nucléosides); 2 INTI en traitement combiné et efavirenz (schéma thérapeutique standard à 3 agents); et 3 INTI en traitement combiné et efavirenz (schéma à 4 agents). Le schéma à 3 nucléosides a été arrêté rapidement, après 32 semaines de suivi médian, en raison de son infériorité sur le plan virologique; les résultats des comparaisons entre les données du groupe 3 nucléosides et les données combinées des 2 autres groupes ont été analysés et publiés.¹⁷ Il était néanmoins toujours intéressant de savoir si le schéma comportant 4 agents aurait une activité antirétrovirale supérieure à celle du schéma standard comportant 3 agents. Afin d'étudier cette question, nous avons poursuivi, durant la période médiane de 3 ans planifiée au départ, une surveillance en aveugle des participants de l'étude ACTG A5095 qui recevaient un schéma thérapeutique, à 3 ou à 4 agents, comportant de l'efavirenz; ce sont ces résultats que nous rapportons ici.

MÉTHODES
Participants

Les participants potentiels à l'étude ont été recrutés et ont subi une évaluation dans 33 unités de l'ACTG. Les patients ont indiqué eux-mêmes leur race/ethnie (Amérindiens/Autochtones de l'Alaska; Asiatiques/Natifs des îles du Pacifique; Noirs, non Hispaniques; Hispaniques [quelle que soit la race]; Blancs, non Hispaniques; Autres/race inconnue). Pour participer à l'étude, les patients devaient être des adultes infectés par le VIH 1, n'ayant pris aucun traitement antirétroviral au préalable et ayant une charge virale plasmatique 400 copies d'ARN-VIH/ml (Test Amplicor ou UltraSensitive HIV-1 Monitor version 1.0; Roche Molecular Systems, Branchburg, New Jersey). Les patients étaient exclus s'ils avaient reçu un immunomodulateur, un agent expérimental ou un vaccin dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude, s'ils pesaient moins de 40 kg ou s'il s'agissait d'une femme enceinte ou allaitant.

Plan expérimental

L'étude ACTG A5095 avait été conçue au départ comme un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, évaluant 3 schémas antirétroviraux de traitement de l'infection à VIH 1. Elle devait recruter 1125 patients infectés par le VIH 1, ceux-ci ayant une probabilité identique de recevoir par randomisation un des 3 schémas thérapeutiques par voie orale suivants: schéma à 3 nucléosides (zidovudine/lamivudine/abacavir, en traitement combiné comportant respectivement 300/150/300 mg de chaque agent [Trizivir, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, Caroline du Nord] pris oralement 2 fois par jour); schéma thérapeutique standard à 3 agents (zidovudine/lamivudine, en traitement combiné constitué de 300/150 mg [Combivir, GlaxoSmithKline] pris oralement 2 fois par jour, et efavirenz, 3 comprimés à 200 mg [Sustiva, Bristol-Myers Squibb, New York] pris 1 fois par jour); schéma à 4 agents (zidovudine/lamivudine/abacavir [traitement combiné constitué de 300/150/300 mg, pris 2 fois par jour] et efavirenz [3 comprimés à 200 mg pris 1 fois par jour]). Au départ, tous les schémas thérapeutiques comportaient 7 comprimés (y compris les différents placebos) répartis sur 2 prises quotidiennes, puis, après l'apparition des comprimés à 600 mg d'efavirenz, ils ne comportèrent plus que 5 comprimés répartis sur 2 prises quotidiennes. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale constatée lors du dépistage (< 100 000 copies/ml ou 100000 copies/ml).

Des consultations ont été programmées pour l'étude aux semaines 2, 4, 8, 12, 16, 20 et 24 puis toutes les 8 semaines et ont été maintenues même en cas de modification ou d'arrêt du traitement. Une évaluation clinique était effectuée à chaque consultation, ainsi que des examens biologiques, en particulier l'évaluation de la charge virale plasmatique (Test HIV-1 Monitor, version 1.0 jusqu'en avril 2003 puis version 1.5) réalisée de manière centralisée dans le laboratoire de référence du Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland. Une numération des lymphocytes CD4 a été réalisée lors des consultations des semaines 4 et 8 puis toutes les 8 semaines dans un laboratoire répondant aux normes CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou un équivalent ayant adhéré au programme d'assurance qualité en immunologie de l'ACTG. Une recherche d'antigène de surface du virus de l'hépatite B (Ag HBs) et d'anticorps anti-virus de l'hépatite C (AC anti-VHC) a également été demandée au départ de l'étude. L'observance thérapeutique a été évaluée aux semaines 4, 12 et 24 puis toutes les 24 semaines au moyen d'un questionnaire¹⁸ rempli par les participants, seuls ou aidés d'un coordinateur de l'étude.

Si la toxicité d'un des médicaments étudié représentait un obstacle à la poursuite du traitement, l'investigateur sur site pouvait substituer la stavudine (Zerit, Bristol-Myers Squibb) à la zidovudine, la didanosine (Videx EC, Bristol-Myers Squibb) à l'abacavir et/ou la névirapine (Viramune; Boehringer-Ingelheim, Ingelheim, Allemagne) à l'efavirenz; dans ce cas, le patient était tout de même considéré comme recevant le schéma thérapeutique initial. En cas d'échec virologique, le patient pouvait recevoir un autre médicament antirétroviral fourni par l'équipe de l'étude et choisi en fonction des résultats d'un test génotypique de résistance médicamenteuse (HIV-1 TRUGENE; Bayer Healthcare Diagnostics, Berkeley, Californie). Ce test n'était réalisé que si la charge virale était supérieure à 500 copies/ml, la probabilité d'obtenir un résultat étant trop faible dans le cas contraire. Les événements indésirables étaient évalués par les équipes sur site, un grade leur étant attribué en utilisant l'échelle de toxicité du département SIDA du National Institute of Allergy and Infectious Diseases.¹⁹

Le protocole d'étude et toutes ses modifications ultérieures ont été soumis aux comités d'éthique des différents sites qui les ont examinés et approuvés. Les équipes sur site ont revu les objectifs de l'étude, son plan expérimental, ses procédures, ses risques, ses bénéfices potentiels et les solutions offertes aux patients ne souhaitant pas participer. Les participants ont signé un formulaire de consentement éclairé avant toute procédure liée à l'étude et pour chaque modification du protocole. Les participants étaient en outre informés que la confidentialité des renseignements les concernant serait assurée et qu'ils ne pourraient être identifiés personnellement dans les publications concernant l'étude.

Historique de l'étude

Le recrutement a eu lieu entre le 22 mars 2001 et le 4 novembre 2002. A la suite de sa deuxième évaluation annuelle, le 6 février 2003, le comité de surveillance des données du National Institute of Allergy and Infectious Diseases a conclu que le schéma comportant 3 nucléosides était inférieur sur le plan virologique à chacun des 2 schémas contenant de l'efavirenz et que, par conséquent, les critères d'arrêt de l'étude spécifiés dans le protocole étaient remplis. Le comité a recommandé de révéler le traitement pris par les participants du groupe 3 nucléosides et d'arrêter ce traitement. Il a également demandé que soient communiqués les résultats des comparaisons entre les données de ce groupe et les données combinées des 2 autres groupes; ces résultats, obtenus après un suivi médian de 32 semaines, ont été analysés et publiés.¹⁷

Le suivi en aveugle a été poursuivi pour les 2 groupes ayant un schéma thérapeutique comportant de l'efavirenz. Il était prévu au départ que le suivi se termine 96 semaines après la randomisation du dernier patient. Lors de sa troisième évaluation, le 3 février 2004, le comité a constaté que les taux d'événements étaient plus faibles que prévu et il a, par conséquent, autorisé 24 semaines de suivi supplémentaire, la fin de l'étude étant programmée pour le 1^er mars 2005, avec un suivi médian de 144 semaines, et l'analyse des données commençant juste après.

Méthodes statistiques

Le principal critère de jugement de la sécurité d'emploi était le temps écoulé jusqu'à la survenue du premier événement indésirable de grade 3 ou 4. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique, défini comme le temps écoulé jusqu'au premier de 2 taux successifs d'ARN du VIH 1 supérieurs ou égaux à 200 copies/ml à la semaine 16 ou après; les distributions des temps écoulés jusqu'à l'échec virologique des 2 groupes ont été comparées. L'étude a été conçue pour avoir une puissance de 80 % de détecter un rapport des risques instantanés (RRI) de 0,70 pour l'échec virologique entre les différents schémas.

Toutes les valeurs de p et tous les intervalles de confiance (IC) indiqués sont théoriques, non corrigés pour comparaisons et analyses intérimaires multiples. Dans la mesure où toutes les comparaisons 2 à 2 entre les 3 groupes d'étude d'origine avaient été planifiées, les comparaisons entre les groupes 3 agents et 4 agents et les comparaisons secondaires ont été évaluées avec un seuil de signification de 2,5 % et des intervalles de confiance à 97,5 % afin de préserver le risque de première espèce global. Pour les RRI, le numérateur est le groupe 4 agents. En l'absence d'indication contraire, les analyses de l'efficacité sont en intention de traiter sans tenir compte d'un éventuel arrêt du traitement et les données manquantes sont ignorées; cette hypothèse a été évaluée en utilisant un modèle de régression logistique pour données à mesures répétées.²⁰ Des analyses des patients sous traitement et des analyses de sensibilité assimilant l'arrêt du traitement, les données manquantes ou les 2 à des échecs ont été utilisées pour examiner la solidité des conclusions de l'étude faites avec ces hypothèses principales. Les analyses de la sécurité d'emploi ont été faites sur la population sous traitement étudié, en incluant uniquement (en conformité avec la convention de l'ACTG) les patients ayant commencé un des traitements étudiés et ayant un suivi de 8 semaines après arrêt du traitement. La charge virale initiale et le nombre initial de CD4 ont été déterminés comme, respectivement, la moyenne géométrique et la moyenne arithmétique des évaluations faites avant l'entrée et à l'entrée dans l'étude.

Des méthodes prenant en compte le temps écoulé jusqu'à l'échec ont été utilisées pour évaluer les objectifs de sécurité d'emploi et d'efficacité. Les distributions des temps écoulés jusqu'à l'échec ont été estimées en utilisant la méthode de Kaplan Meier et comparées par test des rangs logarithmiques stratifié. Des modèles des risques proportionnels de Cox, avec stratification sur la charge virale constatée lors du dépistage, ont été utilisés pour l'estimation des RRI et des IC. Les interactions entre les covariables ont été étudiées dans ces modèles et la validité de l'hypothèse des risques proportionnels dans ces modèles a été confirmée en utilisant la méthode de Grambsch et Therneau.²¹ Les proportions, au cours du temps, de patients de chaque groupe ayant une charge virale inférieure à 200 copies/ml ou inférieure à 50 copies/ml sont indiquées. Des tests de² ont été utilisés pour comparer les groupes à certains moments spécifiques du suivi.

Pour les nombres de lymphocytes CD4, nous indiquons les changements moyens estimés par rapport aux valeurs initiales. Des tests t de Student ont été utilisés pour comparer les groupes à certains moments spécifiques du suivi. Pour l'apparition de mutations entraînant une résistance médicamenteuse, des tests exacts de Fisher ont été utilisés pour les comparaisons entre groupes. L'observance a été étudiée comme une covariable dichotomique, en utilisant le questionnaire habituel de l'ACTG¹⁸ dans lequel les participants sont considérés avoir une bonne observance thérapeutique s'ils indiquent n'avoir oublié aucune prise médicamenteuse durant les 4 jours précédant l'évaluation.

Toutes les comparaisons entre groupes ont été évaluées avec le seuil de signification théorique de 2,5 % (p < 0,025) ainsi que nous l'avons indiqué ci-dessus. Ceci a été fait pour avoir un risque de première espèce de 5 % sur l'ensemble de l'étude pour toutes les comparaisons entre groupes. Toutes les autres valeurs de p (par exemple, celles évaluant les différences raciales dans les réponses) ont été évaluées avec un seuil de 0,05. Les logiciels SAS version 8 (SAS Institute Inc., Cary, Caroline du Nord) et S-plus version 6 (MathSoft Inc., Cambridge, Massachusetts) ont été utilisés pour l'ensemble des analyses.

RÉSULTATS
Caractéristiques initiales

Les caractéristiques initiales des participants sont résumées dans le Tableau. Au total, 765 patients se sont vus attribuer par randomisation 1 des 2 schémas thérapeutiques comportant de l'efavirenz. On comptait parmi les patients 145 femmes (19 %), 164 sujets hispaniques (21 %), 271 sujets noirs non hispaniques (35 %) et 314 sujets blancs non hispaniques (41 %). La charge virale plasmatique moyenne initiale était de 4,86 log (écart type: 0,73 log) copies d'ARN-VIH/ml (72 444 copies/ml) et le nombre moyen de lymphocytes CD4 était de 240/mm³ (écart type: 192/mm³). Pour les caractéristiques de départ, les 2 groupes étaient équilibrés.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau.. Caractéristiques initiales*.

Répartition des patients

La Figure 1 montre la répartition des patients dans l'étude. La médiane du temps de suivi était de 144 semaines (intervalle interquartile: 120-168 semaines). Parmi les 765 patients randomisés, 594 (78 %) ont achevé l'étude, 157 (20 %) l'ont arrêtée prématurément et 16 (2 %) sont morts (2 après arrêt prématuré de l'étude). Les temps écoulés jusqu'à l'arrêt prématuré de l'étude n'étaient pas significativement différents dans les 2 groupes (p = 0,56). Parmi les 765 patients randomisés, 7 (1 %) n'ont pas démarré le traitement étudié. A la fin de l'étude, sur les 758 patients qui avaient démarré le traitement, 463 (61 %) prenaient toujours le traitement initial, 70 (9 %) avaient arrêté le traitement initial et prenaient un autre schéma fourni par l'équipe de l'étude, 61 (8 %) avaient arrêté le traitement étudié mais étaient toujours suivis, en prenant ou non un traitement antirétroviral, et 103 (14 %) avaient arrêté le traitement étudié (arrêts prématurés de l'étude, perdus de vue et décès). Globalement, sur les 295 arrêts de traitement, 79 (27 %) avaient pour motif un échec virologique et 66 (23 %) un effet indésirable. Les taux d'arrêt du traitement initial dans les 2 groupes n'étaient pas significativement différents (p = 0,45).

Voir une version plus large (90K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Répartition des patients dans l'étude A5095 de l'AIDS Clinical Trials Group. 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; EFV = efavirenz; ZDV = zidovudine. * Détails rapportés par Gulick et coll.17

Réponses virologiques et immunologiques

Plus de 90 % des données étaient disponibles jusqu'à la semaine 192 dans le groupe 3 agents et jusqu'à la semaine 144 dans le groupe 4 agents. Le groupe 4 agents étant pris comme numérateur, il n'y avait aucune différence apparente dans le risque de données manquantes entre les 2 groupes (odds ratio: 1,05; IC à 97,5 %: 0,73 – 1,53; p = 0,51 et, en prenant en compte les données manquantes et les données d'étude arrêtée, odds ratio: 1,14; IC à 97,5 %: 0,88 – 1,50; p = 0,31).

Globalement, 99 patients (26 %) sur les 382 du groupe 3 agents et 94 patients (25 %) sur les 383 du groupe 4 agents ont eu un échec virologique tel que défini dans le protocole; les temps écoulés jusqu'au premier échec virologique n'étaient pas significativement différents dans les 2 groupes (p = 0,73) (voir Figure 2), avec un RRI estimé de 0,95 (IC à 97,5 %: 0,69 – 1,33). Des résultats similaires ont été constatés dans des sous-groupes: chez les 437 patients dont la charge virale était inférieure à 100000 copies/ml au dépistage, 55 (25 %) sur les 218 participants du groupe 3 agents et 50 (23 %) sur les 219 participants du groupe 4 agents ont eu un échec virologique; et chez les 328 patients dont la charge virale était supérieure ou égale à 100000 copies/ml au dépistage, 44 (27 %) sur les 164 du groupe 3 agents et 44 (27 %) sur les 164 du groupe 4 agents ont eu un échec virologique. De plus, 14 autres patients (7 dans chaque groupe) ont eu un unique taux, non confirmé, d'ARN du VIH 1 200 copies/ml à la semaine 16 ou après, avant d'être perdus de vue ou d'abandonner l'étude. En incluant ces patients dans l'analyse des échecs virologiques, on obtenait des résultats similaires. Les analyses de sensibilité prenant d'autres définitions de l'échec virologique (indiquées ci-dessus) et les analyses des patients sous traitement initial donnaient également des résultats similaires.

Voir une version plus large (11K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Temps écoulé jusqu'au premier échec virologique (analyse en intention de traiter) – Groupe 3 agents vs groupe 4 agents. Le groupe 4 agents a reçu zidovudine/lamivudine/abacavir et efavirenz; le groupe 3 agents a reçu zidovudine/lamivudine et efavirenz. Les nombres de patients à risque au cours du temps représentent les nombres de patients toujours dans l'étude et n'ayant pas encore eu d'échec virologique (quelle que soit la situation par rapport au traitement initial); les patients ayant abandonné l'étude avant un échec virologique sont censurés au moment de leur dernière évaluation de la charge virale. Les valeurs de p et les intervalles de confiance indiqués sont théoriques. IC = intervalle de confiance; Logrank = test des rangs logarithmiques; RRI = rapport des risques instantanés.

Les résultats restaient également cohérents après ajustement sur le sexe, l'âge, la race/ethnie, les résultats des recherches d'Ag HBs et AC anti-VHC, la charge virale initiale et le nombre initial de CD4 (RRI ajusté: 0,91; IC à 97,5 %: 0,65 – 1,28). Sur les 193 patients ayant un échec virologique, 136 (70 %) prenaient le traitement initial, 11 (6 %) avaient cessé temporairement le traitement initial, 10 (5 %) avaient arrêté le traitement étudié mais prenaient d'autres médicaments antirétroviraux (choisis pour chaque individu par son médecin de premier recours) et 36 (19 %) avaient arrêté tout traitement. Au moment de la censure des données, 515 patients (90 %) sur les 572 pour lesquels on n'avait pas observé d'échec virologique prenaient toujours ou avaient arrêté temporairement le traitement initial et 57 (10 %) avaient arrêté totalement le traitement de l'étude (34 avaient arrêté tout médicament antirétroviral et 23 prenaient d'autres médicaments antirétroviraux choisis individuellement par le médecin de premier recours).

Avec le modèle multivariable des risques proportionnels de Cox ajusté sur le sexe, l'âge, la race/ethnie, les résultats des recherches d'Ag HBs et AC anti-VHC, la charge virale initiale et le nombre initial de CD4 et stratifié par groupe de traitement, on pouvait constater une association entre le risque d'échec virologique et la race/ethnie (p = 0,03). Il existait plus exactement une augmentation du risque d'échec virologique chez les patients noirs non hispaniques par comparaison avec les patients blancs non hispaniques (RRI ajusté: 1,66; IC à 95 %: 1,18 – 2,34; p = 0,003). Concernant le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique, les comparaisons entre patients hispaniques ou d'autre race/ethnie et les patients blancs non hispaniques ne montraient pas de différences significatives (p > 0,20 pour toutes les comparaisons). Il y avait également une très petite augmentation du risque d'échec virologique chez les patients ayant une recherche d'AC anti-VHC positive (RRI estimé: 1,57; IC à 95 %: 1,02 – 2,41; p = 0,04). Il n'y avait aucune autre association significative avec le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique pour d'autres covariables initiales (p > 0,20 dans tous les cas).

La médiane du temps écoulé jusqu'à la réponse virologique (taux confirmé d'ARN du VHS 1 < 200 copies/ml), quelles que soient les modifications du traitement, était de 8 semaines dans les 2 groupes (p = 0,64). Les proportions de patients ayant moins de 200 copies d'ARN-VIH/ml atteignaient un plateau à la semaine 16, restant alors constantes autour de 85 % à 90 % (voir Figure 3A). Les proportions de patients ayant moins de 50 copies d'ARN-VIH/ml atteignaient un plateau à la semaine 24, restant alors constantes autour de 80 % à 85 % (voir Figure 3B). Les comparaisons entre groupes réalisées à différents moments spécifiés au départ ne montraient aucune différence significative (p < 0,05). Des analyses complémentaires utilisant différentes approches (intention de traiter avec données manquantes traitées comme des échecs, intention de traiter avec données manquantes ou arrêts de traitement traités comme des échecs, patients sous traitement initial) ont donné des résultats comparables (voir Figure 4).

Voir une version plus large (13K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3.. Proportions de patients ayant moins de 200 copies et moins de 50 copies d'ARN du VIH 1 (analyse en intention de traiter) – Groupe 3 agents vs groupe 4 agents. Le groupe 4 agents a reçu zidovudine/lamivudine/abacavir et efavirenz; le groupe 3 agents a reçu zidovudine/lamivudine et efavirenz. Les nombres de patients indiqués pour chacune des semaines d'étude (les dénominateurs pour les proportions) représentent les nombres de patients ayant eu une évaluation de la charge virale cette semaine là; les numérateurs des proportions sont les nombres de patients ayant moins de 200 ou moins de 50 copies d'ARN du VIH 1/ml (quelle que soit leur situation par rapport au traitement). Les données manquantes (évaluations omises, sujets déjà perdus de vue, censures) ont été ignorées. Les proportions ont été comparées aux semaines 24, 48, 72, 96 et 144 en utilisant des tests de 2. Les barres d'erreur indiquent les intervalles de confiance à 97,5 %. Les valeurs de p et les intervalles de confiance indiqués sont théoriques, non ajustés pour comparaisons multiples. Les comparaisons effectuées aux différents moments d'évaluation spécifiés au départ n'ont pas montré de différences significatives (p > 0,05 pour toutes les comparaisons).

Voir une version plus large (27K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 4.. Proportions de patients ayant moins de 50 copies d'ARN du VIH 1 (4 analyses différentes) – Groupe 3 agents vs groupe 4 agents. Le groupe 4 agents a reçu zidovudine/lamivudine/abacavir et efavirenz; le groupe 3 agents a reçu zidovudine/lamivudine et efavirenz. Pour chaque type d'analyse, les nombres de patients indiqués pour chacune des semaines d'étude (les dénominateurs pour les proportions) représentent les nombres de patients: A, prenant le traitement initial et ayant eu une évaluation de la charge virale la semaine considérée; B, ayant eu une évaluation de la charge virale quelle que soit sa situation concernant le traitement; et C et D, pour lesquels une évaluation de la charge virale était attendue en se basant sur la date de randomisation. Les numérateurs des proportions sont les nombres de patients ayant: A, moins de 50 copies d'ARN-VIH/ml (données manquantes traitées comme des échecs); B, moins de 50 copies d'ARN-VIH/ml (quelle que soit la situation par rapport au traitement, données manquantes ignorées); C, moins de 50 copies d'ARN-VIH/ml (quelle que soit la situation par rapport au traitement, données manquantes traitées comme des échecs); et D, moins de 50 copies d'ARN-VIH/ml (données manquantes traitées comme des échecs, arrêts du traitement initial traités comme des échecs). Les barres d'erreur indiquent les intervalles de confiance à 97,5 %. Les valeurs de p et les intervalles de confiance indiqués sont théoriques, non ajustés pour comparaisons multiples. Les comparaisons effectuées aux différents moments d'évaluation spécifiés au départ n'ont pas montré de différences significatives (p > 0,05 pour toutes les comparaisons).

Dans les 2 groupes, les nombres de lymphocytes CD4 ont augmenté à partir de leurs valeurs initiales (augmentation moyenne globale à 144 semaines: 291 lymphocytes/mm²; IC à 95 %: 272 – 310) sans différence significative entre groupes (p > 0,05 quel que soit le moment d'évaluation) (voir Figure 5).

Voir une version plus large (19K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 5.. Nombre de lymphocytes CD4 (modifications à partir des valeurs initiales) (analyse en intention de traiter) – Groupe 3 agents vs groupe 4 agents. Le groupe 4 agents a reçu zidovudine/lamivudine/abacavir et efavirenz; le groupe 3 agents a reçu zidovudine/lamivudine et efavirenz. Les nombres de patients indiqués pour chacune des semaines d'étude représentent les nombres de patients ayant eu une évaluation du nombre de lymphocytes CD4 la semaine concernée (quelle que soit la situation concernant le traitement). Les données manquantes (évaluations omises, sujets déjà perdus de vue, censures) ont été ignorées. Les changements sont comparés en utilisant des tests t de Student bilatéraux. Les barres d'erreur indiquent les intervalles de confiance à 97,5 %. Les valeurs de p et les intervalles de confiance indiqués sont théoriques, non ajustés pour comparaisons multiples. Les comparaisons effectuées aux différents moments d'évaluation spécifiés au départ n'ont pas montré de différences significatives (p > 0,05 pour toutes les comparaisons).

Tests génotypiques de résistance

Chez les 193 patients pour lesquels un échec virologique tel que défini par le protocole d'étude avait été constaté, des tests génotypiques ont été effectués rétrospectivement sur les échantillons initiaux et en temps réel sur les échantillons correspondants à l'échec virologique. Parmi ces patients, 175 (91 %) avaient au départ un virus de type sauvage et 18 (9 %) avaient une mutation associée à une résistance médicamenteuse. Sur ces 18 mutations initiales, il s'agissait dans 7 cas de substitutions associées à une résistance à 1 seule classe médicamenteuse (1 à la lamivudine, 1 à un autre INTI, 5 à des INNTI), dans 9 cas de substitutions associées à une résistance à 2 classes médicamenteuses (4 à des INTI et des INNTI, 1 à des INTI et des IP et 4 à des INNTI et des IP) et dans 2 cas de substitutions associées à une résistance aux 3 classes médicamenteuses. Sur les 193 patients ayant eu un échec virologique, 15 (8 %) avaient un virus résistant aux INNTI au départ.

Au moment de l'échec virologique, les résultats du génotype ont pu être obtenus chez 143 (82 %) des 175 patients n'ayant pas de résistance initiale, le test génotypique n'a pas été effectué chez 27 patients (15 %) ayant une charge virale inférieure à 500 copies/ml et 5 patients (3 %) n'ont pu avoir de séquençage, le test ne donnant aucun résultat malgré au moins 2 tentatives. Sur les 143 patients ayant des résultats de génotype disponibles au moment de l'échec virologique, 72 (50 %) (37 ayant 3 médicaments et 35 ayant 4 médicaments) avaient un virus de type sauvage; chez les 71 autres patients (50 %) (34 ayant 3 médicaments et 37 ayant 4 médicaments) une mutation de résistance était apparue: résistance aux INNTI seule (15 patients ayant 3 médicaments et 22 ayant 4 médicaments); M184I/V seule (4 ayant 3 médicaments et 2 ayant 4 médicaments); résistance aux INNTI et M184I/V (13 ayant 3 médicaments et 7 ayant 4 médicaments); M184I/V, autres mutations associées aux INTI et résistance aux INNTI (1 ayant 3 médicaments et 3 ayant 4 médicaments); M184I/V et autres mutations associées aux INTI (1 ayant 3 médicaments); et M184I/V, autres mutations associées aux INTI ou résistance aux INNTI avec conjointement mutations associées aux IP (3 ayant 4 médicaments).

Parmi les mutations apparues, les mutations significatives associées à la zidovudine²² ont été rares (< 2 %); les substitutions K65R et L74V conférant une résistance à l'abacavir sont survenues respectivement 1 fois et pas du tout. Si des résistances à la lamivudine, aux INNTI ou les 2 ont donc été couramment sélectionnés au moment de l'échec virologique, à la fois avec le schéma à 3 médicaments et le schéma à 4 médicaments, les résistances à la zidovudine (ou à la stavudine) et à l'abacavir (ou à la didanosine) ont été rares.

Évaluation de l'observance thérapeutique

Nous avons obtenu plus de 88 % des évaluations de l'observance attendues. En ignorant les évaluations manquantes, 82 % à 85 % des patients indiquaient n'avoir omis aucune prise médicamenteuse durant les 4 jours précédant l'évaluation, sans différence significative entre groupes pour chacun des moments d'évaluation spécifiés au départ (p > 0,20 dans tous les cas) (voir Figure 6). Les résultats étaient similaires quand les données manquantes étaient considérées comme des prises oubliées: 76 % à 80 % des patients indiquaient n'avoir oublié aucune prise au cours des 4 jours précédant l'évaluation, sans différence significative entre groupes pour chaque moment d'évaluation spécifié au départ (p > 0,10 dans tous les cas).

Voir une version plus large (13K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 6.. Proportions, sur l'ensemble de la période d'étude, de patients ayant indiqué n'avoir oublié aucune prise du traitement étudié au cours des 4 jours précédents — Groupe 3 agents vs groupe 4 agents. Le groupe 4 agents a reçu zidovudine/lamivudine/abacavir et efavirenz; le groupe 3 agents a reçu zidovudine/lamivudine et efavirenz. Les nombres de patients indiqués pour chacune des semaines d'étude (les dénominateurs pour les proportions) représentent les nombres de patients prenant le traitement initial et ayant eu une évaluation de l'observance thérapeutique la semaine concernée. Les numérateurs des proportions sont les nombres de patients ayant indiqué un respect total de la prescription médicamenteuse durant les 4 jours précédant l'évaluation. Les données manquantes (évaluations omises, sujets déjà perdus de vue, censures) ont été ignorées. Les barres d'erreur indiquent les intervalles de confiance à 97,5 %. Les valeurs de p et les intervalles de confiance indiqués sont théoriques, non ajustés pour comparaisons multiples. Les comparaisons effectuées aux différents moments d'évaluation spécifiés au départ n'ont pas montré de différences significatives (p > 0,05 pour toutes les comparaisons).

Evénements indésirables

Au total, 166 patients (22 %) sur 758 ont indiqué l'apparition d'un événement de grade 4; sur l'ensemble des autres patients, 257 (34 %) sur 758 ont indiqué l'apparition d'un événement de grade 3. Concernant le temps écoulé jusqu'au premier événement indésirable de grade 3 ou 4, aucune différence significative n'a été constatée entre les 2 groupes (p = 0,39). La survenue d'un effet indésirable a entraîné une modification du traitement attribué chez un certain nombre de patients: la zidovudine a été remplacée par la stavudine chez 69 patients (9 %) sur 758, l'abacavir a été remplacé par la didanosine chez 25 patients (7 %) sur 382 et l'efavirenz a été remplacé par la névirapine chez 75 patients (10 %) sur 758.

Des réactions d'hypersensibilité présumées d'origine médicamenteuse ont été décrites chez 28 patients (7 %) sur les 376 du groupe 3 agents (prenant un placebo à la place de l'abacavir) et chez 37 patients (10 %) sur les 382 du groupe 4 agents. La plupart (58/65 [89 %]) des réactions d'hypersensibilité présumées ont été attribuées par les investigateurs sur site à l'abacavir. Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été signalé dans le groupe 4 agents.

Parmi les 765 patients randomisés, 29 (4 %) ont eu au moins un événement de la catégorie C définissant le SIDA des Centers for Disease Control and Prevention et 100 (13 %) (53 [14 %] sur 382 dans le groupe 3 agents et 47 [12 %] sur 383 dans le groupe 4 agents) ont indiqué au moins un événement indésirable associé au VIH 1 (le plus souvent, un zona localisé [28], une candidose oropharyngée [25], un herpès cutanéo-muqueux [24] ou une pneumonie bactérienne à épisode unique [15]). Il y a eu 2 décès parmi les patients recevant un traitement dans le groupe 3 agents (accident par véhicule à moteur [1] et carcinome laryngé [1]) et 3 décès dans le groupe 4 agents (encéphalopathie du VIH [1] et suicide [2]).

Différences raciales

Nous avons entrepris une série d'analyses complémentaires pour étudier l'échec virologique en fonction des différentes races/ethnies. Les taux d'inhibition virale étaient élevés dans tous les groupes raciaux; par exemple, les proportions de patients ayant moins de 50 copies/ml d'ARN-VIH à 144 semaines étaient de 91 % (60 sur 66) chez les sujets hispaniques, de 80 % (85 sur 106) chez les sujets noirs non hispaniques et de 89 % (130 sur 146) chez les sujets blancs non hispaniques. Chez les patients noirs non hispaniques comparés aux patients blancs non hispaniques, le nombre de CD4 était significativement plus bas au départ (184 vs 246/mm²; p = 0,007), ainsi que le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (1890 vs 2312/mm?; p < 0,001). Parmi les patients ayant eu un échec virologique au cours de l'étude, les sujets noirs non hispaniques avaient significativement moins de mutations de résistance aux INTI au départ (0/83 [0 %] vs 5/67 [7 %]) et moins de mutations de résistance aux INNTI au départ (5/83 [6 %] vs 9/67 [13 %]) que les sujets blancs non hispaniques.

Les temps écoulés jusqu'à l'arrêt du schéma thérapeutique initial comportant de l'efavirenz étaient significativement plus courts chez les sujets noirs non hispaniques que chez les sujets blancs non hispaniques (RRI: 1,37; IC à 95 %: 1,03 – 1,84; p = 0,03). Le motif le plus fréquent d'arrêt du traitement (chez 43 [36 %] sur 118 sujets noirs non hispaniques et chez 24 [23 %] sur 105 sujets blancs non hispaniques) était l'échec virologique. Il n'y avait pas de différence significative dans les temps écoulés jusqu'à l'arrêt de l'étude (p = 0,22). Chez les sujets noirs non hispaniques, le temps écoulé jusqu'à l'apparition d'un effet indésirable de grade 3 ou 4 – une neutropénie principalement – était plus court que chez les sujets blancs non hispaniques (RRI: 1,38; IC à 95 %: 1,09 – 1,73; p = 0,007). Il n'y avait pas de différence significative entre sujets hispaniques et blancs non hispaniques concernant les temps écoulés jusqu'à l'arrêt du schéma thérapeutique (p = 0,55), l'arrêt de l'étude (p = 0,61) ou l'apparition d'un effet indésirable de grade 3 ou 4 (p = 0,92).

Les patients noirs non hispaniques ont indiqué significativement plus souvent que les patients blancs non hispaniques avoir omis au moins 1 prise médicamenteuse au cours des 4 jours précédents, lors des évaluations de la semaine 4 (46 [20 %] sur 231 vs 28 [11 %] sur 255; p = 0,01) et de la semaine 12 (50 [22 %] sur 226 vs 32 [12 %] sur 267; p = 0,01). Les évaluations des semaines 24 et 48 ne faisaient cependant apparaître aucune différence d'observance indiquée par les patients eux-mêmes entre les différents groupes raciaux (p > 0,20 pour toutes les comparaisons). Par ailleurs, en utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox, nous avons constaté une interaction entre la race et l'observance à la semaine 12 (p = 0,05): le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique était significativement plus court chez les sujets noirs non hispaniques qui avaient indiqué avoir oublié au moins 1 dose du schéma thérapeutique comportant de l'efavirenz dans les 4 jours précédents que chez les sujets de race blanche non hispanique ayant eu une observance thérapeutique similaire (p < 0,001 au test des rangs logarithmiques); cette interaction n'était pas constatée à la semaine 4 (p = 0,34). Il n'y avait aucune différence dans les taux d'échec virologique selon la race/ethnie dans le groupe plus important de patients indiquant n'avoir oublié aucune prise lors de l'évaluation de la semaine 12 (p = 0,18) (voir Figure 7). La répétition de cette analyse en utilisant les données des 3 groupes initiaux de traitement, incluant le groupe à 3 nucléosides¹⁷ mais restreint aux sujets noirs non hispaniques et blancs non hispaniques, suggérait une interaction à 3 facteurs entre le traitement, l'observance thérapeutique et la race/ethnie (p = 0,04); bien qu'il y ait eu des arguments en faveur d'une interaction entre la race et l'observance à la semaine 12 dans les groupes recevant un traitement contenant de l'efavirenz (p = 0,06), aucune interaction significative n'était observée avec le traitement comportant 3 nucléosides (p = 0,41).

Voir une version plus large (27K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 7.. Temps écoulé jusqu'au premier échec virologique par race/ethnie et observance indiquée par les participants la semaine 12. Les nombres de patients à risque au cours du temps représentent les nombres de patients ayant eu une évaluation de l'observance thérapeutique à 12 semaines et présents dans l'étude sans avoir eu d'échec virologique (quelle que soit la situation par rapport au traitement initial); les patients sortis précédemment de l'étude avant un échec virologique ont été censurés au moment de leur dernière évaluation de la charge virale. Les patients n'ayant pas eu d'évaluation de l'observance la semaine 12 ont été exclus de l'analyse. La mention "mauvaise observance" signifie que les patients ont indiqué avoir oublié au moins 1 dose du traitement étudié au cours des 4 jours précédant la consultation. La mention "bonne observance" signifie que les patients ont indiqué n'avoir oublié aucune dose durant les 4 jours précédant la consultation.

COMMENTAIRES
Nous n'avons constaté, sur une période d'étude de 3 ans, aucune différence significative entre un schéma thérapeutique standard à 3 agents comportant zidovudine/lamivudine et efavirenz et un schéma thérapeutique à 4 agents comportant zidovudine/lamivudine/abacavir et efavirenz en traitement initial de l'infection à VIH 1, que ce soit pour la réponse virologique initiale, le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique, le nombre de lymphocytes CD4, les événements indésirables, l'observance thérapeutique, les mutations de résistance médicamenteuse constatées au moment de l'échec virologique, l'arrêt du traitement ou l'arrêt de l'étude. Nous avons indiqué dans une publication antérieure que les résultats obtenus avec un schéma thérapeutique comportant 3 nucléosides étaient inférieurs sur le plan virologique aux résultats combinés de ces 2 schémas thérapeutiques comportant de l'efavirenz après une période médiane de suivi de 32 semaines.¹⁷ Globalement, les résultats obtenus chez les patients prenant un schéma thérapeutique contenant de l'efavirenz sont bons, avec au moins 80 % environ des patients ayant une diminution de la charge virale à moins de 50 copies d'ARN-VIH/ml après 3 ans (144 semaines) de suivi. Au cours des 3 ans d'étude, 155 patients (20 %) ont été perdus de vue (dont 104 patients [14 %] perdus de vue avant constatation du principal critère de jugement de l'étude); ce taux de suivi est similaire à ceux constatés dans d'autres essais cliniques comparables effectués chez des patients infectés par le VIH 1 et non traités auparavant.^14,23,24

Bien que l'on ait suggéré que l'adjonction d'un quatrième médicament au schéma thérapeutique habituel à 3 agents prescrit en traitement initial de l'infection à VIH 1 puisse améliorer le devenir du patient, ^9-13 les essais effectués jusqu'à présent ont donné des résultats inégaux, les mauvais résultats provenant généralement de l'utilisation de schémas thérapeutiques peu pratiques et nocifs comportant INNTI et IP associés.^14-16 Dans l'étude ACTG 388, par exemple, dans laquelle des patients avaient reçu par randomisation soit un schéma à 3 agents (zidovudine/lamivudine et indinavir) soit l'un de 2 schémas thérapeutiques à 4 agents (zidovudine/lamivudine plus indinavir et efavirenz; zidovudine/lamivudine plus indinavir et nelfinavir), la réponse virologique a été meilleure avec le schéma à 4 agents contenant de l'efavirenz qu'avec le schéma à 3 agents mais elle a été moins bonne avec le schéma à 4 agents comportant du nelfinavir qui présentait par ailleurs une toxicité plus élevée.¹⁴ Dans l'étude ACTG 384 dans laquelle étaient comparés des schémas thérapeutiques séquentiels à 3 agents et des schémas à 4 agents, aucune différence significative de réponse virologique ou de toxicité n'a été constatée entre les groupes zidovudine/lamivudine plus soit nelfinavir soit efavirenz et le groupe zidovudine/lamivudine plus efavirenz et nelfinavir.¹⁵ Dans l'étude INITIO, ¹⁶ les patients ont reçu par randomisation soit l'un des 2 schémas à 3 agents (stavudine et didanosine plus soit efavirenz soit nelfinavir) soit un schéma à 4 agents (stavudine et didanosine plus nelfinavir et efavirenz); la réponse virologique a été meilleure avec le schéma à 3 agents comportant de l'efavirenz sans différence de toxicité. Notre étude, qui a comparé des schémas thérapeutiques pratiques et bien tolérés, n'a montré aucun avantage supplémentaire du traitement comportant 4 agents sur le traitement standard à 3 agents.

Nous avons également constaté dans notre étude que, bien que les taux de réponse virologique aient été élevés dans tous les groupes ethniques/raciaux, le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique était significativement plus court chez les sujets noirs non hispaniques (mais pas chez les sujets hispaniques) que chez les sujets blancs non hispaniques. Aucune différence de réponse virologique selon le groupe racial n'avait été initialement décrite dans les essais cliniques de phase III portant sur des schémas thérapeutiques comportant de l'efavirenz; il faut toutefois noter que peu de sujets noirs et hispaniques étaient représentés dans ces essais.^23,25 Une analyse complémentaire d'1 de ces essais, effectuée chez 411 patients (22 % de sujets noirs et 17 % d'Hispaniques) prenant un traitement de zidovudine/lamivudine plus efavirenz, avait montré que le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique était plus court chez les Hispaniques que chez les sujets blancs.²⁶ Dans l'étude ACTG 384, les sujets noirs et hispaniques étaient mieux représentés mais aucune différence raciale dans la réponse au schéma comportant de l'efavirenz n'avait été constatée.^15,27

Il y a eu cependant au moins 2 publications à avoir noté une différence raciale de réponse virologique. Dans une étude rétrospective portant sur 450 patients (dont la majorité était de race noire), on a constaté que le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique était significativement plus court chez les sujets noirs prenant un traitement contenant de l'efavirenz que chez les sujets blancs; il n'y avait par contre aucune différence avec les schémas thérapeutiques à base d'indinavir ou de nelfinavir.²⁸ En outre, des investigateurs du Johns Hopkins Hospital ont constaté, chez 283 patients du centre hospitalier recevant un traitement comportant de l'efavirenz (77 % d'Afro-américains et 23 % de sujets blancs non hispaniques), que la probabilité d'arrêt du traitement avant 1 an était significativement plus élevée chez les Afro-américains (32 %) que chez les sujets blancs (16 %) (p = 0,002) et que les taux d'abaissement de la charge virale à moins de 400 copies d'ARN-VIH/ml étaient plus faibles chez les Afro-américains (66 % vs 82 %; p = 0,01).²⁹ Par contre, aucune différence significative n'était constatée pour les taux d'arrêt du traitement et d'inhibition virologique chez les patients de cette étude qui avaient reçu un traitement à base d'IP, mais il n'y avait que 85 patients concernés (81 % d'Afro-américains et 19 % de sujets blancs non hispaniques).

Nous avons recruté dans notre importante étude 35 % de sujets noirs non hispaniques et 21 % d'Hispaniques. Le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles était significativement plus bas au départ chez les sujets noirs non hispaniques que chez les sujets blancs non hispaniques, le temps écoulé avant la survenue d'un premier événement indésirable de grade 3 ou 4 – une neutropénie principalement – étant par conséquent plus court. On a décrit l'existence de neutropénies bénignes chez les individus de race noire.³⁰ Il est important de noter que les taux d'arrêt de l'étude n'étaient pas significativement différents dans les différents groupes ethniques/raciaux et qu'il n'y avait pas de différence dans l'observance thérapeutique indiquée par les participants aux semaines 24 et 48 heures, le taux d'observance indiquée aux semaines 4 et 12 étant cependant plus faible d'environ 10 % chez les sujets noirs non hispaniques que chez les sujets blancs non hispaniques. Nous avons aussi constaté une interaction significative entre la race et l'observance thérapeutique: le temps écoulé jusqu'à l'échec virologique était plus court chez les sujets noirs non hispaniques ayant indiqué avoir oublié au moins 1 dose de leur traitement contenant de l'efavirenz au cours des 4 jours précédant l'évaluation de la semaine 12 que chez les sujets blancs non hispaniques ayant également eu une mauvaise observance thérapeutique. Aucune différence ethnique/raciale n'a été observée pour les patients ayant indiqué une bonne observance thérapeutique lors de l'évaluation de la semaine 12. Il faut cependant noter que le nombre de sujets dans certains groupes était faible, ce qui limitait nos possibilités de déductions. Nous n'avons constaté aucune interaction entre la mauvaise observance thérapeutique et la race chez les patients prenant le schéma à 3 nucléosides mais le temps de suivi était court. Il faut noter que les patients porteurs d'AC anti-VHC avaient également des taux d'échec virologique légèrement mais significativement plus élevés que les patients n'ayant pas d'AC anti-VHC mais cette constatation n'expliquait pas les différences ethniques/raciales.

Nous avons rapporté précédemment que la présence d'un polymorphisme génétique T/T en position 516 – qui survient plus fréquemment chez les Noirs et qui code pour CYP2B6, l'enzyme hépatique responsable du métabolisme de l'efavirenz – est associée à des taux plasmatiques d'efavirenz significativement plus élevés et à des symptômes neurologiques centraux plus précoces, mais nous n'avons pas trouvé de différences de taux d'arrêt du traitement, de tolérance ou de réponse virale dans cette analyse secondaire.³¹ On peut raisonnablement envisager la présence de ce polymorphisme génétique comme une explication possible à nos constatations actuelles, celui-ci ayant pour conséquence des niveaux d'efavirenz plus élevés et des effets indésirables plus marqués conduisant à une moins bonne observance, au développement d'une résistance au médicament et finalement à un échec virologique. Il y a d'autres explications possibles, par exemple des différences ethniques/raciales qui proviendraient de différences dans des facteurs influençant l'observance (prise de drogue, effets secondaires légers ou modérés, soutien social). Ces données sont limitées par le fait que l'observance est indiquée par les patients eux-mêmes et que les interactions race/ethnie, observance et traitement ont été observées lors de l'évaluation de la semaine 12 mais pas lors de l'évaluation de la semaine 4. La connaissance des différences génétiques et ethniques/raciales de réponse aux médicaments antirétroviraux et de toxicité de ces médicaments est essentielle dans la mesure où ces traitements sont recommandés et utilisés dans le monde entier, dans des populations très diverses.³²

Les traitements à base d'efavirenz de cette étude étaient associés à une augmentation de presque 300 lymphocytes CD4 par mm² sur les 3 ans d'études. Bien que certains aient suggéré que l'augmentation du nombre de CD4 soit plus importante avec les traitements à base d'INNTI qu'avec ceux à base d'IP, ^33-35 nos résultats semblent comparables à ceux des études évaluant les IP à long terme.³⁶

Une résistance aux INNTI a été détectée rétrospectivement par un test génotypique réalisé sur un échantillon de départ conservé chez 8 % des patients qui après avoir débuté un traitement comportant de l'efavirenz ont eu un échec virologique. Par contre, pour les 81 participants ayant eu un échec virologique alors qu'ils prenaient un traitement à 3 nucléosides, une résistance aux INNTI n'a été détectée que dans un seul échantillon initial.¹⁷ Bien que ces données suggèrent qu'une résistance médicamenteuse primaire puisse avoir joué un rôle dans une petite proportion de cas d'échec thérapeutique, une analyse des échantillons de départ des participants n'ayant pas eu d'échec thérapeutique est nécessaire avant de pouvoir tirer des conclusions. Dans la mesure où les tests de résistance médicamenteuse n'ont pas été effectués systématiquement au départ et où, par conséquent, nous ne disposons pas actuellement de résultats pour les participants n'ayant pas eu d'échec thérapeutique, nous ne pouvons tirer de conclusions définitives de ces données; néanmoins elles suggèrent l'existence d'un risque d'échec chez les patients ayant une résistance génotypique initiale et recevant un traitement comportant de l'efavirenz, ce qui pourrait être un argument en faveur de l'adoption de nouvelles recommandations indiquant d'évaluer la résistance médicamenteuse au départ.^1,37

Les effets indésirables constatés dans cette étude ont été identiques à ceux déjà associés aux différents médicaments; l'adjonction d'abacavir au schéma thérapeutique à 3 agents n'a pas entraîné d'augmentation du nombre d'événements indésirables. On a montré des réactions d'hypersensibilité avec l'efavirenz³⁸ comme avec l'abacavir.³⁹ La détermination du médicament en cause quand les 2 agents sont débutés en même temps est un problème difficile pour le clinicien. Dans cette étude contrôlée contre placebo, 24 cas de réactions d'hypersensibilité habituellement associées à l'abacavir ont été constatés chez des patients prenant le schéma à 3 agents comportant un placebo d'abacavir. La survenue d'une réaction hypersensibilité à l'abacavir chez les sujets de race blanche est associée à la présence de l'allèle HLA-B^*5701.⁴⁰ Un dépistage prospectif permettant d'identifier les patients porteurs de cet allèle a été proposé.⁴¹

CONCLUSIONS
Les résultats de l'étude ACTG A5095 n'ont montré aucune différence significative, ni pour l'efficacité ni pour la tolérance, entre un traitement par zidovudine/lamivudine et efavirenz et un traitement par zidovudine/lamivudine/abacavir et efavirenz durant une période de suivi de 3 ans. Les taux élevés d'inhibition virologique constatés dans cette étude confirment les recommandations actuelles pour le traitement initial de l'affection à VIH 1, à savoir utiliser comme schéma thérapeutique préférentiel l'association de 2 nucléosides et de l'efavirenz.^1,2 L'adjonction d'un quatrième agent, l'abacavir, au schéma thérapeutique standard à 3 agents n'a modifié ni la toxicité du traitement ni l'observance thérapeutique mais n'a apporté aucun avantage supplémentaire.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Roy M. Gulick, MD, MPH, Cornell HIV Clinical Trials Unit, Division of International Medicine and Infectious Diseases, Weill Medical College of Cornell University, Box 566, 525 E 68th St, New York, NY 10021 (rgulick{at}med.cornell.edu).

Les affiliations des auteurs et des membres du groupe d'étude ACTG A5095.

Contributions des auteurs: Dr Gulick a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Gulick, Ribaudo, Shikuma, Acosta, Schouten, Bastow, Klingman, Kuritzkes.

Recueil des données: Gulick, Ribaudo, Squires, Pilcher, Koletar, Carlson, Reichman, Bastow, Kuritzkes.

Analyse et interprétation des données: Gulick, Ribaudo, Lalama, Schackman, Meyer, Schouten, Murphy, Klingman, Kuritzkes.

Rédaction du manuscrit: Gulick, Ribaudo, Lalama, Kuritzkes.

Revue critique du manuscrit: Gulick, Ribaudo, Shikuma, Lalama, Schackman, Meyer, Acosta, Schouten, Squires, Pilcher, Murphy, Koletar, Carlson, Reichman, Bastow, Klingman, Kuritzkes.

Analyse statistique: Ribaudo, Lalama.

Aide administrative, technique, et matérielle: Schackman, Meyer, Acosta, Squires, Murphy, Reichman, Bastow, Klingman.

Supervision de l'étude: Gulick, Shikuma, Schouten, Pilcher, Murphy, Koletar, Carlson.

Liens financiers: le Dr Gulick déclare avoir reçu des bourses de recherche (décernées à Cornell University) de Boehringer-Ingelheim Gilead, et de Merck; il a travaillé comme ad hoc consultant pour Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, et Merck et a reçu des honoraires en tant qu'orateur de Bristol-Myers Squibb, Gilead, et Merck. Le Dr Shikuma déclare avoir eu une affiliation ou une implication financière avec Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, et GlaxoSmithKline. Le Dr Acosta rapporte avoir travaillé comme consultant pour Bristol-Myers Squibb, Merck, Monogram, Roche, et Tibotec. Le Dr Squires déclare avoir reçu un soutien sous la forme de bourse de recherche de Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Merck, Numoda, et Tibotec; il a siégé au bureau scientifique consultatif de Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Incyte, Merck, Pfizer, et Tibotec; et a été orateur pour Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, et GlaxoSmithKline. Le Dr Pilcher déclare avoir reçu une bourse de recherche de Bristol-Myers Squibb et de Gilead. Le Dr Murphy déclare avoir été consultant et avoir reçu une bourse de recherche de Bristol-Myers Squibb. Le Dr Carlson déclare avoir reçu des bourses de recherche de Bristol-Myers Squibb et a servi de consultant à Gilead. Le Dr Reichman déclare être affilié à GlaxoSmithKline pour des royalties sur le vaccin human papillomavirus. Le Dr Kuritzkes déclare être consultant et avoir reçu des honoraires d'orateur pour Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, et GlaxoSmithKline; il a été consultant et a reçu des bourses de recherche pour Bayer.

Aucun des auteurs ou du personnel clinique ou des laboratoires n'a reçu de compensation directe des compagnies pharmaceutiques pour leur participation à cette étude. Tous les auteurs et le personnel clinique et des laboratoires ont reçu un soutien partiel du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) par accord avec le AIDS Clinical Trials Group. Les représentants pharmaceutiques du groupe du protocole ont été compensés en tant que salariés par leur compagnie pharmaceutique respective.

Financement/soutien: cette étude a bénéficié du soutien sous la forme de bourses du NIAID, National Institutes of Health (AI 38858 [AIDS Clinical Trials Group {ACTG} Central Grant], AI 01781, AI 25859, AI 25868, AI 25879, AI 25897, AI 25903, AI 25915, AI 25924, AI 27658, AI 27659, AI, 27660, AI 27661, AI 27664, AI 27668, AI 27670, AI 27673, AI 27675, AI 27767, AI 28697, AI 32775, AI 32782, AI 34832, AI 38855, AI 39156, AI 42848, AI 42851, AI 46339, AI 46370, AI 46376, AI 46381, AI 46386, AI 50410, AI 51966, RR00044, RR00046, RR00047, RR00052, RR00096, RR00865, RR02635, et de sous-contrats AI 38858 du Virology Support Laboratories at Brigham and Women's Hospital, the University of Alabama, the University of Colorado Health Sciences Center, the University of North Carolina, et de la Vanderbilt University). Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, et GlaxoSmithKline ont tous fourni généreusement les traitements à l'étude et Bristol-Myers Squibb ainsi que GlaxoSmithKline ont également fourni un financement pour les tests HIV RNA et métaboliques.

Rôle des sponsors: cette étude était conçue et menée par les investigateurs ACTG. Les représentants des compagnies pharmaceutiques dans le groupe du protocole ont eu l'opportunité de commenter le schéma de l'étude mais toutes les décisions finales sur le schéma ont été faites par les investigateurs. Le NIAID a donné son approbation finale à l'étude avant son application. La conduite de l'étude a été entièrement sous la responsabilité des investigateurs, avec un contrôle réglementaire du NIAID. Le recueil des données, leur contrôle et leur interprétation ont été entièrement sous la responsabilité des investigateurs ACTG. Tous les membres du groupe du protocole, y compris les représentants des compagnies pharmaceutiques et du NIAID, ont eu l'opportunité de commenter l'interprétation des données, mais les décisions finales concernant l'interprétation des données ont été la prérogative des investigateurs ACTG. Le manuscrit a été préparé par une équipe rédactionnelle comprenant les Drs Gulick, Ribaudo, Lalama, et Kuritzkes et a circulé parmi les co-auteurs pour revue, commentaires, et approbation. Tous les auteurs ayant donné leur approbation au manuscrit, celui-ci a circulé auprès des membres de l'équipe du protocole, y compris auprès des représentants des compagnies pharmaceutiques et du NIAID, pour revue et commentaires.

Le manuscrit a aussi été revu en interne par le ACTG scientific leadership et par le ACTG Statistics and Data Analysis Center avant sa soumission. La responsabilité finale pour approbation du manuscrit a été dévolue aux auteurs.

Groupe d'étude ACTG A5095: Carol Bick, PhD (Indiana University School of Medicine) and Alison Boyle, MT (University of California, Los Angeles), study laboratory technologists; Valery Hughes, FNP (Weill Medical College of Cornell University), study field representative; Anne Kmack, BS, and Sandra Oyola, MT (Frontier Science and Technology Foundation), study data managers; AnaMartinez, RPh (Division of AIDS, NIAID), study pharmacist; Monica Murphy, MT, and Nancy Webb, MS (Frontier Science and Technology Foundation), laboratory data coordinators; Vinny Parillo (ACTG Community Constituency Group), community representative; Sally Snyder, BS (Social & Scientific Systems Inc), study specialist; Doug Ferriman, PharmD, Michael Imperiale, MD, Marita McDonough, MPA, RN, Jerry Stern, MD, Stephen Storfer, MD (Boehringer-Ingelheim-Roxane Laboratories); Awny Farajallah, MD, Michael Giordano, MD, Kelly Morrissey, RN, MSN, Jeffery Olson, PharmD, Lynn Rugh, Kirk Ryan, PharmD, Michael Soccodato, Mary Swingle, RN, Shulin Wang, MD (Bristol-Myers Squibb); Richard Fallis, BA, James Rooney, MD, Stephen Smith (Gilead Sciences); Cindy Brothers, MSPH, Christina Hill-Zabala, MD, Joe Mrus, MD, Keith Pappa, PharmD, Trevor Scott, PhD, Jerry Tolson, PhD, and Amy Van Kempen, MEd (GlaxoSmithKline). Personnel des laboratoires: Michelle Marcial, BS, Daniel Eggers, BS (Brigham and Women's Hospital); Richard D'Aquila, MD, Lorraine Sutton, BA (Vanderbilt University); Russell Young, MS (University of Colorado Health Sciences Center); Victoria Johnson, MD, Darren Hazelwood, BS, Julia Parker, BA (University of Alabama at Birmingham); Susan Fiscus, PhD, Leslie Petch, PhD, Tiffany Tribull, MS (University of North Carolina, Chapel Hill). Membres des centres participants: David Currin, RN, Lisa Danoit, RN, Kim Epperson, RN (University of North Carolina); Donna McGregor, NP (Northwestern University); Oluwatoyin Adeyemi, MD (Cook County Hospital); Harold Kessler, MD (Rush-Presbyterian-St Luke's Medical Center); William Maher, MD, Diane Gochnour, RN, Mark Hite, RN (Ohio State University); Ron Mitsuyasu, MD (UCLA School of Medicine); Mallory Witt, MD, Mario Guerrero, MD (Harbor-UCLA Medical Center); Carol Greisberger, RN, Roberto Corales, DO, Christine Hurley, RN (University of Rochester Medical Center); SantiagoMarrero, MD, Olga Mendez, MD, Irma Torres, RN, MSN (University of Puerto Rico); Julie Richardson, PharmD, Janet Hernandez, RN, Scott Hamilton, RN (Indiana University Hospital); Jose Castro, MD, Hector Bolivar, MD, Margaret Fischl, MD (University of Miami); Deborah McMahon, MD, Sharon Riddler, MD (University of Pittsburgh); Princy Kumar, MD (Georgetown University Medical Center); Sue Swindells, MD (University of Nebraska); Jeffery Meier, MD (University of Iowa); Henry Balfour, Jr, MD (University of Minnesota); Paula Potter, RN, BSN, Julie Hoffman, RN, Francesca Torriani, MD (University of California, San Diego); Martha Silberman, RN, Nathan Thielman, MD, Kenneth Shipp, RPh (Duke University Medical Center); David Haas, MD, Janet Nicotera, RN, BSN, Jie Wang, RN (Vanderbilt University); Mussolini Africano, PA-C, Luis Mendez, BS, Connie Funk, RN, BSN (University of Southern California); Judith Feinberg, MD, Diane Daria, BSN, Carol Colegate, RPh (University of Cincinnati); Tianna Petersen, MS, Philip Keiser, MD (University of Texas, Southwestern Medical Center); David Clifford, MD, Mark Rodriguez, RN, BSN, Kimberly Gray, RN, MSN Washington University); James Scott, RN, BSN, Cathi Basler, RN, MSN, Steven Johnson, MD (University of Colorado Health Sciences Center); Amy Sbrolla, RN, BSN, Neah Kim, MSN, FNP, Jon Gothing, RN (Harvard University); Jeffery Lennox, MD (Emory University); Kerry Upton, RN, BSN, J. Michael Kilby, MD (University of Alabama at Birmingham); Todd Stroberg, RN (Cornell University); Jolene Noel-Connor, RN, Madeline Torres, BSN (Columbia University); Janet Forcht, RN, Mary Volger, MD (New York University); Timothy Flanigan, MD, Karen Tashima, MD, Helen Sousa, LPN (The Miriam Hospital); Ann Conrad, RN, Jane Baum, BSN, RN (Case Western Reserve University); Deb Him, RPh, Wayne Wagner, MSW, RN (University of Pennsylvania); Ann Collier, MD, Becky Royer, PA-C, Laura Olin, ARNP (University of Washington); Sandra Valle, PA-C, Sylvia Stoudt, RN, Deborah Slamowitz, RN, BSN (Stanford University); Joanne Frederick, RN, Scott Souza, PharmD, Debra Ogata-Arakaki, RN (University of Hawaii); Gwen Costantini, FNP, Ronald D'Amico, MD, Donna Mildvan, MD (Beth Israel Medical Center); Dorcas Baker, RN, Aruna Subramanian, MD (Johns Hopkins University); WilliamO'Brien, MD, William Silkowski, RN, BSN University of Texas, Galveston); Diane Havlir, MD, Jody Lawrence, MD, Joann Volinski, RN (San Francisco General Hospital); Richard Pollard, MD, Melissa Schreiber, PA (University of California, Davis). Analyse statistique: For this National Institutes of Health – sponsored study of the ACTG, the statistical analysis was conducted by Heather Ribaudo, PhD, and Christina Lalama, MS, of the Statistical and Data Analysis Center at Harvard School of Public Health, Boston, Mass. Présentation antérieure: Présenté partiellement au 45^th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; December 16-19, 2005; Washington, DC. Abstract H-416a.

Affiliations des auteurs: Weill Medical College of Cornell University, New York, NY (Drs Gulick and Schackman); Statistical and Data Analysis Center, Harvard School of Public Health, Boston, Mass (Dr Ribaudo and Ms Lalama); University of Hawaii, Honolulu (Dr Shikuma); Quest Diagnostics Inc, Baltimore, Md (Dr Meyer); University of Alabama, Birmingham (Dr Acosta); University of Washington, Seattle (Dr Schouten); University of Southern California Medical Center, Los Angeles (Dr Squires); University of North Carolina, Chapel Hill (Dr Pilcher); Northwestern University, Chicago, Ill (Dr Murphy); Ohio State University, Columbus (Dr Koletar); University of California, Los Angeles (Dr Carlson); University of Rochester, Rochester, NY (Dr Reichman); Social & Scientific Systems Inc, Silver Spring, Md (Ms Bastow); Division of AIDS, National Institute of Allergy and Infectious Disease, Bethesda, Md (Dr Klingman); and Brigham and Womens'Hospital and Harvard Medical School, Boston (Dr Kuritzkes). Dr Squires est actuellement affilié au Jefferson Medical College, Philadelphia, Pa.

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Comparaison de schémas thérapeutiques comportant 3 ou 4 antirétroviraux pour le traitement initial de l'infection par le VIH 1: Un essai contrôlé randomisé
Roy M. Gulick, Heather J. Ribaudo, Cecilia M. Shikuma, Christina Lalama, Bruce R. Schackman, William A. Meyer, III, Edward P. Acosta, Jeffrey Schouten, Kathleen E. Squires, Christopher D. Pilcher, Robert L. Murphy, Susan L. Koletar, Margrit Carlson, Richard C. Reichman, Barbara Bastow, Karin L. Klingman, Daniel R. Kuritzkes, et pour le groupe d'étude AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5095
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